A IMPORTANCIA DO CORTISOL

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O cortisol é um hormônio essencial para o funcionamento do nosso organismo. Você provavelmente já ouviu falar sobre ele. Muitas vezes chamado de “hormônio do estresse”, mas saiba que, além do estresse, existem inúmeras situações nas quais ele está envolvido, como veremos hoje. Segundo, Goodman, na ausência do cortisol, a sobrevida seria possível somente com a manutenção de um ambiente ideal. Um ambiente com perfeitas condições de alimentação e temperatura.
O que é o cortisol?
O cortisol é um hormônio da família dos esteróides, produzido em nosso organismo.
Figura 1: Fórmula química do Cortisol
Quem produz o cortisol?
O cortisol é produzido no córtex da glândula suprarrenal (ou adrenal) especificamente na zona fasciculada. As glândulas suprarrenais, direita e esquerda, ficam localizada nos polos dos respectivos rins, e fazem parte do sistema endócrino.
Figura 2: Adrenais localizados nos polos renais.
O substrato utilizado na síntese do cortisol é o colesterol, que nesse caso, provém principalmente do LDL (lipoproteína de baixa densidade).A produção do cortisol se dá mediante o estímulo do ACTH (Hormônio Corticotrófico), produzido na porção anterior da hipófise, e que ao ser liberado na corrente sanguínea, dirige-se ao córtex da glândula adrenal, e no caso do cortisol, estimula a zona fasciculada, influenciando desde a captação de LDL (pelo aumento do número de receptores de LDL na superfície da adrenal) até a produção do hormônio. Mas, para que seja produzido o cortisol, alguns estímulos atuam estimulando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Alguns fatores como a luz solar, o estresse, e a hipoglicemia, ativam o hipotálamo, que por sua vez ativa a hipófise, e assim ocorre a produção do ACTH que vai estimular a glândula adrenal. A luz solar é o nosso principal estímulo fisiológico, dessa forma, durante o dia ocorre a maior produção de cortisol, seguindo o ciclo circadiano. Nas primeiras horas da vigília, se dá a maior liberação de cortisol, e os níveis vão reduzindo gradativamente ao longo do dia. Em situações normais, onde não há estresse e nem uma hipoglicemia, é a luz solar que estimula todos os dias o hipotálamo, e assim ativa o eixo, garantindo a produção do cortisol. Mas existem também as situações não fisiológicas onde ocorre um importante estímulo da produção de cortisol. É o que ocorre em quadros de estresse, tanto emocional quanto físico, visto que o cortisol desempenha um papel importante nessa situação (por isso é conhecido como hormônio do estresse). O estímulo da produção de cortisol também pode vir de situações de hipoglicemia, pois, como veremos a frente, o cortisol é uma substância hiperglicemiante, sendo então importante no controle da glicemia.
Regulação da Síntese de Cortisol
A regulação da produção de cortisol pela glândula adrenal se dá pela concentração do próprio hormônio. Ou seja, o cortisol por meio de alças de feedback negativo atua no hipotálamo inibindo a produção de CRH (Hormônio liberador de corticotrofina) e consequentemente leva a inibição da produção de ACTH, e também atua diretamente na hipófise anterior reduzindo a produção de ACTH. Dessa forma, independente da alça de feedback, têm-se a redução de ACTH, e como a zona fasciculada é dependente do estímulo do ACTH, na ausência do mesmo, não ocorre a produção de cortisol.
2. Funções do Cortisol
O cortisol atua principalmente em nosso metabolismo, na resposta ao estresse e no sistema imunológico. Vamos ver detalhadamente cada uma de suas funções.
A) Cortisol e o Metabolismo dos Carboidratos
Um dos principais efeitos do cortisol é estimular a gliconeogênese, que ocorre no fígado, onde substâncias como aminoácidos são convertidas em glicose. Porém, ele promove uma redução da utilização da glicose por tecidos periféricos como tecido muscular e adiposo. O cortisol promove ainda o aumento da resistência à insulina. Ou seja. Há uma hiperglicemia, porém, essa glicose não é utilizada nos tecidos periféricos.Mas não se assuste, em condições fisiológicas todas essas ações são realizadas para a manutenção da homeostase, ou seja, não provocam quadros de diabetes. E tais efeitos, são de suma importância também em quadros como a hipoglicemia (lembra que a hipoglicemia é um dos fatores que estimulam a produção de cortisol!??, então, agora você entendeu o motivo!!), promovendo assim o controle dos níveis de glicemia.
Cortisol e o Metabolismo das Proteínas
O metabolismo proteico também é influenciado pelo hormônio.
O cortisol estimula algumas enzimas proteases, que degradam as proteínas presentes nos músculos, ossos e tecido celular subcutâneo. A partir dessa quebra, têm-se aumento de aminoácidos e estes são direcionados ao fígado onde podem ser convertidos em glicose, como falamos anteriormente. Esse catabolismo proteico ocorre em praticamente todas as células do nosso organismo, com exceção do fígado onde acontece o contrário, pois há aumento das proteínas hepáticas. Muito importante lembrar que: esses efeitos, em concentrações e situações fisiológicas, ocorrem para manter a homeostase do nosso organismo.
3. Cortisol e o Metabolismo das Gorduras
O metabolismo lipídico também é influenciado pelo cortisol. O cortisol estimula a mobilização de ácidos graxos, elevação de suas concentrações plasmáticas, aumentando assim a sua utilização. Ocorre então, um desvio periférico da energia utilizada, armazenando mais glicose e utilizando os ácidos graxos para obtenção de energia. Essa mobilização se dá principalmente em membros superiores e inferiores.
4. Cortisol e a Resposta ao Estresse
Como o “hormônio do estresse”, em situações de estresse físico ou emocional, há um importante estímulo para a produção do cortisol. E que situações estressantes são essas? Pensando em estresse físico, o trauma e as cirurgias são exemplos de importantes estímulos, sendo que o cortisol tem um papel essencial na resposta orgânica ao trauma. Quadros infecciosos, calor ou frio excessivo também são estímulos à síntese do cortisol. Já o estresse emocional, especialmente o estresse crônico, promove um aumento não tão benéfico da produção de cortisol.
5. Cortisol e o Sistema Imunológico
Quando se fala no sistema imunológico, sabe-se que o cortisol também desempenha um importantíssimo papel, sendo esse um dos principais alvos no tratamento de inúmeras doenças. Isso porque o cortisol possui um efeito anti-inflamatório e imunossupressor. Como? Em relação à inflamação, há a degradação de lipídeos presentes na membrana plasmática e essa degradação ocorre pela ação da enzima fosfolipase A, que converte os lipídeos em ácido araquidônico, e a partir desse, forma-se leucotrienos, pela via da lipoxigenase (LOX) e prostaglandinas, pela via da cicloxigenase (COX). As prostaglandinas são fundamentais no processo inflamatório.
Figura 3: Cascata do Ácido Araquidônico
Os leucotrienos possuem funções como quimiotaxia, vasoconstricção, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. Quando produzidos em maiores concentrações podem relacionar-se às doenças inflamatórias como, por exemplo, a asma. Já as prostaglandinas produzidas possuem diversos subtipos e diversas funções. Quais prostaglandinas são produzidas? PGI2 (prostaciclina), a PGD2 , PGE2 , PGF2α , entre outras. Também é produzido o tromboxano A2 (TXA2). A PGI2 é uma prostaciclina que possui dentre suas funções, a vasodilatação e a redução da agregação plaquetária (ou seja, evita a formação de trombos).
As prostaglandinas PGD2, PGE2, PGF2α, promovem vasodilatação e edema. E, especificamente as possuem uma característica importante pois elas agem principalmente nas células uterinas promovendo contração uterina, atuando no processo de cólicas menstruais.
E o tromboxano A2 é um vasoconstritor e aumenta a agregação plaquetária, tendo, portanto, um caráter trombogênico.
E agora, você pode estar se perguntando: Onde entra o cortisol? O cortisol atua bloqueando toda essa cascata, ou seja, bloqueia a formação de todas essas substâncias (tanto as prostaglandinas quanto os leucotrienos). Como? Bloqueando a enzima Fosfolipase A.
Uma vezque essa enzima é bloqueada, a cascata do ácido araquidônico não acontece. E assim, todas as prostaglandinas envolvidas no processo inflamatório, que causam edema, vasodilatação, não são produzidas. Dessa forma, o cortisol desempenha o seu potente efeito anti-inflamatório.
Figura 4: Ação do Cortisol bloqueando a enzima fosfolipase
Além de todo esse efeito anti-inflamatório, o cortisol interfere também com outros componentes do sistema imunológico. Em condições normais, esses efeitos são importantes para manter o equilíbrio, evitando assim respostas exacerbadas.
Um dos efeitos é a redução do número e da função dos leucócitos, especialmente de linfócitos, comprometendo assim a imunidade adquirida celular. Outra atuação é no aumento dos neutrófilos, porém com função comprometida, elevação das hemácias e aumento de plaquetas (o que leva ao aumento da agregação plaquetária).
Vemos, portanto, o importante efeito anti-inflamatório e imunossupressor do cortisol. E isso tem uma grande importância, como disse anteriormente, para controlar a resposta imune, pois se for exacerbada pode provocar mais danos do que o próprio agente agressor.
Por esse motivo, os corticoides são muito utilizados em diversas doenças como rinite alérgica, asma, anafilaxia, e possuem um papel essencial em doenças imunológicas crônicas como gota, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, entre outras.
Cortisol e o Sistema Cardiovascular
No sistema cardiovascular, o cortisol atua aumentando a atividade adrenérgica, estimulando a vasoconstricção, o que leva ao aumento da pressão arterial. Além disso, em altas doses o cortisol pode atuar como a aldosterona, tendo assim um efeito mineralocorticoide, aumentando o volume hídrico. Dessa forma, fisiologicamente temos o cortisol mantendo o equilíbrio hemodinâmico.
6. Cortisol e o Sistema Nervoso Central
Sabe-se que, indiretamente o cortisol exerce alguns efeitos sobre o Sistema Nervoso Central (SNC), uma vez que, mantem as concentrações de glicose e mantem também a pressão arterial. Mas, além disso, tem sido visto que, o cortisol exerce efeito direto sobre o SNC, atuando sobre o humor, o comportamento e sobre a excitabilidade cerebral.
7. Cortisol alto
Quando ocorre aumento das concentrações de cortisol, caracteriza-se a Síndrome de Cushing. Esse aumento pode ser por causa endógena ou exógena, e ACTH-dependente ou ACTH-independente.
8. Etiologias
Existem algumas causas do aumento de cortisol. Quando ocorre por secreção endógena significa que, em algum lugar do corpo está ocorrendo secreção elevada ou inapropriada de ACTH, e assim, o ACTH estimula intensamente a adrenal promovendo o aumento do cortisol.
As principais causas endógenas e ACTH- dependentes para a hiperprodução de cortisol são: tumor hipofisário hipersecretante de ACTH (que corresponde à Doença de Cushing) e o tumor pulmonar secretante de ACTH. Existem também as causas endógenas, mas que são ACTH-independentes, ou seja, não é necessário que o ACTH esteja alto para que ocorra o aumento do cortisol. Essas causas podem ser adenoma ou carcinoma da suprarrenal. Além das causas endógenas, existem também as causas exógenas, sendo que a principal delas é a corticoterapia, provocando assim uma síndrome de Cushing iatrogênica, sendo a causa mais comum de síndrome de Cushing.
10. Síndrome de Cushing X Doença de Cushing: Qual a diferença?
Quando se discute sobre o cortisol, e alguns de seus distúrbios, você pode ouvir essas duas expressões: Síndrome de Cushing e Doença de Cushing. Mas você sabe qual a diferença entre elas? A doença de Cushing refere-se ao tumor hipofisário hipersecretante de ACTH, que consequentemente leva ao aumento de cortisol. Já a Síndrome de Cushing engloba outras doenças que possuem aumento do cortisol, mas que não são causadas pelas doença de cushing (por exemplo um paciente que tome muito corticosteroides terá síndrome de cushing, mas não doença de cushing).
Quadro Clínico da Síndrome de Cushing
O estado de hipercortisolismo traz consigo uma série de sinais e sintomas devido à diversas alterações metabólicas, imunológicas e hemodinâmicas. Anteriormente, falamos sobre os efeitos do cortisol em condições fisiológicas… Agora, imagine todos aqueles efeitos de forma exagerada. Um dos principais sintomas da síndrome é o ganho de peso, caracterizando uma obesidade central ou centrípeta. Ocorre um efeito lipogênico central, e lipólise nos membros inferiores e superiores. É comum nos pacientes com hipercortisolismo, a face de lua cheia e a corcova de búfalo (ou giba). É fácil também identificar algumas manifestações como o hirsutismo, a acne, alopecia, pletora facial, fragilidade capilar e as estrias violáceas. E a pele se torna fina, há uma intensa fragilidade cutânea. Pode ocorrer também hipertensão arterial devido à exacerbação da estimulação simpática. Quando avaliamos o metabolismo, uma das manifestações é o diabetes mellitus que pode surgir devido à hiperglicemia somada àresistência periférica à insulina. Devido ao aumento do metabolismo proteico, do catabolismo proteico nos ossos, pode ocorrer osteopenia ou até osteoporose. Pode haver também pelo aumento do metabolismo proteico, uma deficiência muscular e miopatia proximal, levando a fraqueza muscular proximal
Pela interferência com o sistema imunológico, o excesso de cortisol pode levar à imunossupressão possibilitando infecções de repetição.
Também são comuns hipogonadismo hipogonadotrófico, síndrome dos ovários policísticos (SOP). Podem ser encontrados sintomas como amenorreia e perda de libido.
E como falamos da influência do cortisol com o sistema nervoso central, pacientes com hipercortisolismo podem apresentar depressão e psicose.
Cortisol baixo
Diversas condições podem provocar um desequilíbrio das concentrações do glicocorticoide cortisol. A redução das concentrações de cortisol pode ser por causa primária ou secundária.
Etiologia
A principal causa primária para redução dos níveis de cortisol é a lesão da glândula adrenal. A maioria das vezes é por causa autoimune, como a Doença de Addison. Outras causas incluem doenças infecciosas, como tuberculose e HIV, linfomas e hemorragias.
Existem também as causas secundárias, que ocorrem devido às alterações no eixo hipotálamo-hipofisário, prejudicando a liberação de CRH ou ACTH, respectivamente, e assim, não ocorre o estímulo da glândula adrenal.
Essa desregulação do eixo pode se dar por inúmeras causas, como tumores, traumas e cirurgias do SNC, mas ocorre principalmente devido à interrupção do uso de corticoides exógenos.
Assim, independente se é por causa primária ou secundária, ocorre a insuficiência adrenal com redução do cortisol.
Sintomas
A insuficiência adrenal primária cursa com deficiência de glicocorticoides, dos andrógenos adrenais e de mineralocorticoide.
Já a insuficiência adrenal central cursa com deficiência apenas dos glicocorticoides e dos andrógenos adrenais.
A deficiência de cortisol, decorrente da insuficiência adrenal cursa com alguns sintomas como a astenia, mal estar, anorexia e perda de peso, hipotensão arterial, e redução da resposta metabólica ao estresse.
Na insuficiência adrenal em geral, devido a deficiência do cortisol, observa-se a astenia, hipoglicemia e perda de peso.
E ainda, pode ocorrer a queda da libido e redução dos pelos axilares e pubianos nas mulheres, pois os androgênios adrenais são essenciais. Já no homem não há grandes repercussões, pois, a sua maior produção androgênica se dá nos testículos.
Especificamente nas causas primárias, quando se tem lesão da glândula adrenal, os níveis de ACTH estão elevados. A adenohipófise produz a POMC (Molécula pró-opiomelanocortina), e a partir da clivagem dessa molécula gera o ACTH, a Beta lipotrofina e a Beta melanocortina.
Então se houve aumento do ACTH, houve também o aumento das outras duas substâncias, e a beta melanocortina atua estimulando os melanócitos. Sendo assim, com o aumento da beta melanocortina têm-se o aumento da pigmentação, principalmente em áreas expostas ao sol, em dobras ou em áreas de trauma.
Quando emcausas primárias, pela deficiência de mineralocorticoide, pode-se observar a hipotensão e taquicardia postural, hipovolemia, e uma intensa necessidade de consumir sal.
Exames para dosagem do cortisol
Para determinar os níveis de cortisol, alguns exames podem ser solicitados, como a dosagem do cortisol basal, que deve ser realizada no período da manhã, pois é o momento em que temos a maior liberação do cortisol.
Também pode ser realizada a dosagem do cortisol na urina de 24 horas, a dosagem do ACTH, dosagem do cortisol noturno e o teste de supressão com 1 mg de dexametasona noturna.
Cortisol Basal
Deve ser realizado às 8 horas da manhã, que é momento onde há o pico a produção de cortisol, em condições normais. A concentração normal de cortisol nesse horário é acima de 18 µg/dl. Assim, se a concentração encontrada estiver muito reduzida, como < 3 µg/dl, deve-se considerar a insuficiência adrenal.
Cortisol Salivar
Representa a fração livre do cortisol. E realmente medido na saliva do paciente após ficar sem ingerir alimentos.
Dosagem de Cortisol na urina de 24 horas
Avaliar a excreção urinária de cortisol livre em 24 horas. O ideal é que sejam realizadas três coletas separadas, e espera-se que os valores sejam concordantes.
Esse teste é muito utilizado no diagnóstico de Síndrome de Cushing pois, o cortisol na urina reflete o quanto de cortisol circulou ao longo do dia, e assim, se a concentração na urina de 24 horas estiver maior que 3 vezes o valor normal, considera-se o teste como positivo.
Teste de supressão com 1 mg de dexametasona noturna
Uso da dexametasona as 23 horas. Em condições normais, a dexametasona inibiria a produção do cortisol, e assim pela manhã, os níveis de cortisol estariam mais baixos que o normal. Porém, em situações como síndrome de Cushing, a dexametasona não consegue inibir, e assim, pela manhã nota-se um cortisol alto (> 50 NMOL/L ou > 1,8 µg/dl).
Evidência de perda da secreção diurna de cortisol com altos níveis à meia noite
Durante o período noturno, as concentrações de cortisol são muito baixas. Portanto, se ao dosar o cortisol à meia noite, ele estiver alto (> 130 NMOL/L), provavelmente esse paciente tem síndrome de Cushing.
Dosagem de ACTH
A dosagem de ACTH é importantíssima para a diferenciação entre síndrome de Cushing ACTH dependente e ACTH independente. Dessa forma, se as concentrações plasmáticas de ACTH estiverem elevadas trata-se de uma Síndrome de Cushing ACTH dependente, e se as concentrações estiverem reduzidas, trata-se de uma Síndrome de Cushing ACTH independente.
Na insuficiência adrenal essa dosagem também é importante. Quando as concentrações de ACTH encontram-se elevadas, > 80-100pg/ml trata-se de uma insuficiência primária, pois o ACTH está sendo produzido, porém a glândula adrenal não responde ao estímulo.
E, quando a concentração se encontra normal ou reduzida (< 20pg/ml) trata-se de uma insuficiência adrenal central, pois a glândula adrenal não está realizando suas produções por falta de estímulo.