Hipersensibilidade Tipo II e Alergia a Fármacos

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Bruno Cesar | Imunologia 
Autoimunidade 
Embora os mecanismos iniciadores das várias formas de hipersensibilidade sejam diferentes, grande parte da patologia é devida aos mesmos mecanismos imunológicos efetores.
Hipersensibilidade do tipo II 
A destruição de hemácias (anemia hemolítica) ou de plaquetas (trombocitopenia) mediada por anticorpos pode ser causada por alguns fármacos, incluindo os antibióticos como a penicilina e a cefalosporina. Estes são exemplos de reações de hipersensibilidade tipo II , nas quais o fármaco se liga à superfície celular e é um alvo para anticorpos IgG antifármacos que causam a destruição das células
quando nós estamos falando de hipersensibilidade do tipo 2 nós estamos nos referindo a basicamente 2 tipos de doença são doenças que acontecem quando nós temos anticorpos dirigidos contra estruturas presentes na matriz extracelular dos tecidos ou quando nós temos anticorpos na superfície das células. O que tem de comum na hipersensibilidade do tipo II é que o alvo desses anticorpos são antígenos que estão imobilizados seja na matriz extracelular ou seja nessas estruturas presentes na superfície das células. 
Os mecanismos pelos quais a reação do tipo II ocorre, se dá inicialmente pela ligação do anticorpo a célula alvo, desencadeando a ativação da via clássica do complemento, com isso, os fragmentos C3a e C5a do complemento atraem macrófagos e polimorfonucleares ao local, além de estimular mastócitos e basófilos a liberarem substâncias que irão atrair mais células ao sítio de reação
As células que participam deste processo são macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e células K (Killer), que se ligam ao anticorpo complexado com a célula alvo, via o receptor de Fc ou via os fatores C3b, C3bi e C3d do complemento depositados na membrana da célula alvo. A ligação do anticorpo via receptor de Fc, estimula as células fagocitárias a produzirem mais leucotrienos e prostaglandinas, que terminam por aumentar a resposta inflamatória. Quininas e moléculas quimiotáticas como o C5a, leucotrieno B4 (LTB4) e peptídeos da fibrina também contribuem nesse processo de quimiotaxia.
Os mecanismos pelos quais as células efetoras destroem a célula alvo na reação do tipo II é idêntico ao que acontece na destruição de microrganismos, porém, como a célula não consegue fagocitar algo maior que ela, os neutrófilos fazem a exocitose de seu conteúdo lisossomal, lesando a célula alvo e as células adjacentes.
Na hipersensibilidade do tipo II nós temos alergia a drogas/fármacos por exemplo a penicilina, essa alergia acontece porque a penicilina é uma molécula pequena então essa molécula sendo muito pequena ela pode se ligar na superfície de proteínas presentes na superfície da célula, ela não induz anticorpos mas quando ela se complexa a essas proteínas presentes na superfície da célula ela pode induzir uma resposta imune contra esse complexo, nosso sistema imune ele era tolerante a essa proteína, ele não gerava uma resposta contra essa proteína presente na superfície d hemácia mas na presença dessa penicilina acabou gerando o que chamamos de um neoantigeno, um antígeno que é novo para o sistema imune, esse novo complexo poteina+penicilina o sistema imune não é tolerante a ele, então vai haver uma geração de uma resposta de anticorpos contra esse complexo, esses anticorpos vão se ligar a essa estrutura e vao acabar eliminando essas hemácias por um mecanismo através de fagócitos que vao fagocitar essas hemácias opsonizadas com esse anticorpo via receptores para porção Fc desses anticorpos. Muito importante falar é que nós podemos ter alergia a fármacos contra teoricamente qualquer fármaco existente, mas os fármacos mais propensos para fornecerem esse tipo de alergia são os AINES (anti-inflamatórios não esteroidais) e os antibióticos de uma maneira geral são os grupos de fármacos mais clássicos para induzirem hipersensibilidade do tipo II.
Uma coisa importante que vale a pena chamar atenção pegando por exemplo o caso da penicilina as alergias a fármacos elas podem ser hipersensibilidade do tipo I, II, III ou IV ou mesmo hipersensibilidades mistas, a pessoa pode ter o envolvimento de mais de um mecanismo na alergia dessas drogas. 
Existem algumas consequências da ligação antígeno-anticorpo por exemplo IgGs que estão ligadas a antígenos em uma superfície, esses anticorpos estão induzindo ativação do sistema complemento pela via clássico, outro mecanismo importante é que a liberação de fragmentos do sistema complemento são atratores para células do sistema imunológico por exemplo os neutrófilos que tem diversos mecanismo microbicidas. 
Uma coisa muito importante também é que muitas doenças autoimunes elas têm base na hipersensibilidade do tipo II, por exemplo o caso da miastenia gravis que é uma doença autoimune onde os indivíduos fazem anticorpos contra os receptores da acetilcolina, em uma situação normal a acetilcolina ela esta presente na placa motora, nós temos um terminal sináptico neuronal e o musculo em situação normal nos temos a presença da acetilcolina nessa região. Nos pacientes que tem miastenia gravis eles produzem anticorpos contra os receptores de acetilcolina presentes na placa motora então vai haver uma diminuição da expressão desses receptores nessa região principalmente por uma endocitose excessiva desses receptores e mesmo que haja liberação de quantidades normais de acetilcolina pelo neurônio essa acetilcolina não vai ser suficiente para estimular esse musculo, então isso resulta no quadro de fraqueza muscular muito importante. 
Isso é o exemplo de uma doença autoimune, mas se repararmos nos termos anticorpos dirigidos contra estruturas que estão presentes na estrutura de células. 
Outro exemplo interessante são anticorpos dirigidos então contra proteínas de matriz extracelular. 
Reação contra hemácias e plaquetas estas reações são as mais comuns de serem observadas, elas podem ocorrer em circunstâncias como:
• Transfusão sanguínea incompatível, na qual a pessoa que recebe as hemácias é sensibilizada pelos antígenos presentes na superfície desta;
• Doença Hemolítica do Recém Nascido, na qual a mulher grávida é sensibilizada pelas hemácias fetais;
• Anemias Hemolíticas Autoimunes, na qual o indivíduo é sensibilizado pelos próprios eritrócitos.
Reações contra tecidos 
Em geral esta reação ocorre em processos autoimunes, já que a molécula reconhecida como antígeno é alguma proteína da membrana celular. Exemplos deste tipo de reação ocorrem na Síndrome de Goodpasture, Pênfigo e na Miastenia Gravis. 
Na Síndrome de Goodpasture observamos a presença de anticorpos capazes de reagir com uma glicoproteína da membrana de células basais do glomérulo. Normalmente a classe de anticorpo envolvida é a IgG. O resultado desta reação leva a necrose severa e a deposição de fibrina nos glomérulos. Mas esta síndrome pode também envolver os pulmões, isto porque há a presença de antígenos nas células pulmonares que reagem cruzadamente com os anticorpos para as células dos glomérulos. 
No Pênfigo temos a produção de anticorpos para a molécula intracelular de adesão o que causa um sério comprometimento da pele e mucosas com a formação de bolhas. Os pacientes apresentam autoanticorpos para uma das proteínas do desmossomo, o que leva a formação de junções entre as célula epidérmicas. Os anticorpos acabam por separar as células uma das outras levando a formação da epidermite. 
Hipersensibilidade do tipo III 
Os complexos imunes são produzidos em todas as respostas de anticorpos, mas seu potencial patogênico é parcialmente determinado por seu tamanho e quantidade, afinidade e isótopo do anticorpo produzido. Os agregados maiores fixam o complemento e são facilmente removidos da circulação pelo sistema fagocítico mononuclear. Os complexos pequenos que se formam pelo excesso de antígeno, porém, tendem a depositar-se nas paredes dos vasos sanguíneos. Ali, eles podem ligar-se aos receptores Fc nos leucócitos, levando à ativação leucocitária e à lesão tecidual.
A palavra chave da hipersensibilidade do tipo III é imunocomplexo,doenças mediadas por imunocomplexos. O imunocomplexo nada mais é do que grandes agregados de antígeno com anticorpo, isso tem um problema porque toda vez que ocorre ligação antígeno com o anticorpo a gente sabe que há fixação de complemento, esse é um estimulo que dispara a ativação do sistema complemento e sabemos que a ativação do complemento gera dano tecidual e a segunda é a deposição desses imunocomplexos, eles são muito grandes, a princípio eles são formados na circulação sanguínea mas a gente tem uma serie de locais do nosso organismo onde por exemplo a nossa vasculatura faz curvas, temos uma serie de locais onde os nosso vasos se tornam muito finos e ai é muito difícil desses imunocomplexos passarem desses pequenos locais, eles conseguem chegar ate ali, eles se depositam mas eles não conseguem sair dali e ai que esta o problema eu tenho um estimulo cheio de complemento ativado, um estimulo que é um forte estimulo inflamatório e eu acabo desenvolvendo lesão/inflamação naquele local. 
Diferente da hipersensibilidade do tipo 2 onde a gente tinha antígenos imobilizados o que ajuda na formação dos imunocomplexos são os antígenos solúveis. 
As doenças dos imunocomplexos pode ser dividida de modo genérico em três grupos: imunocomplexos formados devido a uma infecção persistente, imunocomplexos devido a uma doença autoimune e imunocomplexos devido a inalação de material antigênico.
Nas doenças autoimunes o processo é na verdade uma complicação da doença devido a produção contínua de anticorpos para antígenos próprios. Conforme o número de imunocomplexos no sangue vai aumentando, os sistemas responsáveis pela remoção destes (monócitos, eritrócitos e via do complemento), ficam sobrecarregados e os complexos vão se depositando nos tecidos. As doenças em que observamos isto ocorrer com maior frequência são na artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e poliomiosite.
Mecanismos da reação do tipo III 
Os imunocomplexos são capazes de dar início a uma série de processos inflamatórios, entre eles a interação com o sistema complemento, gerando fragmentos C3a e C5a. Estas frações estimulam a liberação de aminas vasoativas como a histamina e 5-hidroxitriptamina e também fatores quimiotáticos para mastócitos e basófilos, não esquecendo que C5a também apresenta esta função quimiotática. Os macrófagos também são estimulados a liberar citocinas como o TNFα e IL-1. Além disso, os complexos interagem diretamente com basófilos e plaquetas, via receptor de Fc, induzindo a liberação de aminas vasoativas
As plaquetas também se agregam no colágeno da membrana basal ajudado pela interação da região Fc do complexo imune depositado, formando assim microtrombos. As plaquetas agregadas continuam a produzir aminas e a estimular a produção de C3a e C5a, além disso como elas liberam fatores de crescimento celular, parece que estão envolvidas na proliferação celular. Os polimorfonucleares também são atraídos para o sítio inflamatório por C5a. Eles tem o papel de fagocitar os imunocomplexos mas não conseguem, pois os imunocomplexos estão aderidos a paredes dos vasos. Por esse motivo eles fazem a exocitose de suas enzimas. As enzimas dos polimorfonucleares, no soro, são rapidamente inativadas devido a presença de inibidores, porém essas enzimas acabam destruindo o tecido adjacente.
Um exemplo de hipersensibilidade do tipo III é doença do soro por exemplo o indivíduo foi acampar numa região que tinha muitos araquinideos ele dormiu numa barraca ai ele acorda de manhã com sintomas provavelmente oriundos do veneno de uma aranha, ele é levado até uma unidade de saúde e ele vai tomar o soro anti-aracnidico, produzido em cavalos esse soro está cheio de anticorpos que podem neutralizar imediatamente o veneno da aranha, o problema é que esse soro não é completamente purificado, purificado no sentido de eu não isolei somente os anticorpos específicos para o veneno da aranha eu ali tinha anticorpos que eram específicos para outras coisas, albumina de cavalo, hormônio do cavalo que eventualmente pode ter ido juntos, eu dou uma quantidade maciça de uma vez só para esse indivíduo de antígenos solúveis que são antígenos os quais eu posso gerar uma doença imune. Então o indivíduo que faz doença do soro ele vai lá na unidade de saúde toma o soro anti-aracnidico melhora dos sintomas do envenenamento, mas alguns dias depois ele retorna com sintomas que lembram uma síndrome mediada por imunocomplexos, ele está com dor nas articulações, ele ta com uma serei de erupções cutânea, ele tem febre, pode esta com falta de ar, sintomas que vem das doenças mediadas por imunoscomplexos, ele fez uma resposta imune contra outros componentes do soro do cavalo, fez muito imunocomplexo e ai ele teve um pico de sintomas. 
Teoricamente qualquer contato com um antígeno pode induzir formação de imunocomplexos, mas nós temos um sistema fisiológico de claramente desses imunoscomplexos o problema é quando eu saturo esse sistema fisiológico então a minha capacidade de gera imunocomplexos ela é maior do que a capacidade desse sistema fisiológico de remover esses imunocomplexos da circulação eu começo a acumular imunocomplexos. 
Os principais sintomas que aparecem de uma doença de imunocomplexos, o primeiro deles é um quadro que se chama vasculite uma inflamação dos vasos sanguíneos. Eu posso ter lesões nas articulações que lembram sintomatologicamente um pouco o quadro da artrite reumatoide, o indivíduo tem dores nas suas articulações esse imunocomplexos chegam até a articulação, mas não conseguem sair de lá. Não é incomum encontrar indivíduos acometidos com a hipersensibilidade do tipo III com uma doença pulmonar no sentido de falta de ar, uma inflamação pulmonar e o que é clássico são os indivíduos com hipersensibilidade do tipo III desenvolverem uma lesão renal. 
Artrite reumatoide (ar) 
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica sistêmica, que afeta muitos tecidos, atacando principalmente as articulações para produzir sinovite não supurativa proliferativa que frequentemente progride para destruir a cartilagem articular e o osso, resultando em artrite incapacitante. 
Como outras doenças autoimunes, a AR é uma doença complexa, na qual fatores genéticos e ambientais contribuem para a quebra de tolerância a antígenos próprios. A especificidade das células B e T patogênicas permanece desconhecida, embora já se tenha estabelecido a existência de ambas as células B e T capazes de reconhecer peptídios citrulinados. A suscetibilidade à AR está ligada ao haplótipo HLA-DR4. 
De acordo com um modelo, agressões ambientais, como tabagismo e algumas infecções, induzem a citrulinação (alteração na estrutura das proteínas, alterando sua função) de proteínas próprias, levando à criação de novos epítopos antigênicos (menor porção do antígeno capaz de gerar resposta imune). Em indivíduos geneticamente suscetíveis, a tolerância a esses epítopos pode falhar, resultando em respostas de anticorpos e de células T contra as proteínas. Se essas proteínas próprias modificadas também estiverem presentes nas articulações, as células T e os anticorpos atacarão as articulações. Células TH17, e talvez TH1, secretam citocinas que recrutam leucócitos para a articulação e ativam células sinoviais para produzir colagenases e outras enzimas. O resultado é a destruição progressiva da cartilagem e do osso. As respostas imunes crônicas nas articulações podem levar à formação de tecidos linfoides terciários na sinóvia, e esses tecidos linfoides terciários podem manter e propagar a reação inflamatória local.
Lúpus eritematoso sistêmico 
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune que afeta diversos órgãos, com manifestações multiformes e comportamento clínico variável. Do ponto de vista clínico, é uma doença imprevisível, remitente e recorrente, de início súbito ou insidioso, que pode envolver virtualmente qualquer órgão; entretanto, ela afeta sobretudo pele, rins, serosas, articulações e coração. 
Na LES os fatores genéticos e ambientais contribuem para a quebrade tolerância de linfócitos B e T autorreativos. Entre os fatores genéticos, a herança de determinados alelos HLA é um fator importante. 
O defeito fundamental no LES é a incapacidade de manter a autotolerância, levando à produção de grande número de autoanticorpos que podem danificar os tecidos, diretamente ou na forma de depósitos de complexos imunes.
Doenças autoimune 
Uma das principais características que tem nosso sistema imune é a capacidade de descriminar aquilo que é próprio daquilo que é estranho, com isso o nosso organismo tolera aquilo que é próprio. 
Os mecanismos de tolerância central eliminam linfócitos autorreativos recém-formados. Em contrapartida, linfócitos maduros autorreativos que não reconhecem fortemente o próprio nos órgãos linfoides primários (p. ex., porque seus antígenos próprios não estão aí presentes) podem ser eliminados ou inativados na periferia. Os mecanismos principais de tolerância periférica são anergia (falta de resposta funcional), supressão pelas células T reguladoras (Treg), indução do desenvolvimento de células Treg em vez de desenvolvimento de células T efetoras (desvio funcional) e deleção de linfócitos do repertório devido à morte celular induzida pela ativação. Além disso, alguns antígenos são isolados em órgãos que não são normalmente acessíveis ao sistema imune
Portanto, a ativação dos linfócitos autorreativos não é necessariamente sinônimo de doença autoimune. De fato, um baixo nível de autorreatividade é fisiológico e essencial para o funcionamento normal do sistema imune. Os autoantígenos ajudam a formar o repertório de linfócitos maduros, e a sobrevivência de células T e B virgens na periferia requer a contínua exposição a autoantígenos. Embora os mecanismos pelos quais isso ocorre não sejam completamente conhecidos, acredita-se que a autoimunidade resulte da combinação de suscetibilidade genética, quebra dos mecanismos normais de tolerância central e fatores desencadeantes ambientais, como infecções
Os diferentes linfócitos são formados por uma combinação ao acaso. O que garante que esses linfócitos já que são formados ao acaso que eles não reajam contra antígenos próprios, nada, não existe garantia de que linfócitos que reagem a antígenos próprios não sejam formados eles de fato são formados porem o nosso organismo vai ter mecanismos para destruir ou inativar esses linfócitos que eventualmente respondam a antígenos próprios. Quando eu falo em tolerância eu estou falando em uma não responsividade do meu sistema imune a determinados antígenos que vão ser chamados de tolerongenos ao contrário de outros antígenos que geram uma resposta imune e por isso são chamados de antígenos imunogênicos. A diferença entre o tolerogeno e o antígenos estranho que é imunogênico é que primeiro é a persistência o antígeno próprio existe no nosso corpo sempre enquanto que o antígeno estranho ele vai ter uma presença eventual no nosso organismo, os antígenos próprios vão estar presentes nos órgãos geradores, os órgãos que vão está formando os novos linfócitos e ali mesmo a gente já tem um mecanismo de controle que vai impedir que aquele linfócito que reage a um antígeno próprio seja liberado e mesmo que esse linfócito chamado auto reagente seja liberado do órgão gerador ainda assim ele não vai ter um coestimulador que dê a ele um segundo sinal de estimulação pra que ele possa combater o antígeno próprio. 
A gente vai ter o precursor linfoide na medula óssea que vai da origem aos linfócitos imaturos, enquanto o linfócito B vai amadurecer na medula óssea o linfócito T vai amadurecer lá no Timo e o primeiro teste o teste de tolerância central vai ser feito no local de amadurecimento, se houver uma falha nessa tolerância central a gente vai ter uma segunda chance nos órgãos linfoides periféricos por meio da tolerância periférica, la onde o linfócito vai amadurecer ele vai ser apresentado a uma grande quantidades de antígenos próprios e o linfócito que reconhece o antígeno próprio com grande afinidade ele vai receber um sinal e vai poder acontecer com ele 3 coisas, primeiro ele vai poder sofrer apoptose, vai passar por um processo de deleção de forma que ele não saia do órgão gerador por outro lado ele pode mudar os seus receptores de superfície isso vai acontecer especificamente com os linfócitos B ai ele vai mudar seus receptores de superfície de forma que ele não conheça um antígeno próprio mas reconheça antígenos estranhos e ai ele pode ser liberado do órgão gerador por fim ele pode se transformar em um linfócito Treg isso vai acontecer somente com células T do tipo CD4, apesar desse mecanismo de tolerância central ainda assim alguns linfócitos autorreativos vão ser capazes de amadurecer e de ir pros tecidos periféricos, lá eles serão testados novamente e se esse linfócito reconhecer um antígeno próprio ele pode sofrer anergia que é um estado de inativação isso vai acontecer porque ele não vai ter um coestimulo para ser ativado mas ele pode também sofrer apoptose ali no órgão periférico e ele pode anda sofrer supressão por uma célula reguladora. 
La na medula óssea nos temos a formação dos pro-linfócitos T que são os linfócitos T imaturos essa célula T imatura ela vai lá pro timo que é o órgão responsável pela maturação do linfócito T o que acontece normalmente é que um linfócito T que não é autorreativo ele não vai sofrer nenhum tipo de seleção ali no timo ele vai amadurecer e cair nos tecidos periféricos e ai quando esse linfócito for exposto aquele antigeno ao qual ele reconhece ele vai então ser ativado sofrer sua expansão clonal e cumprir suas ações porém quando o linfócito T lá no timo é reconhecido como um linfócito T autorreativo ai ele pode sofrer por mecanismo de tolerância central uma apoptose por meio da seleção negativa porem esse mesmo linfócito em vez de sofrer apoptose ele pode se transformar em uma célula Treg e ai ele pode cair nos tecidos periféricos porque ele vai ser um linfócito T que não vai mais provocar uma resposta imune mas sim uma resposta regulatória, uma resposta supressora. 
Porem pode acontecer de um linfócito T autorreativo acabar sendo não selecionado ali no Timo e acaba caindo nos tecidos periféricos mas ai a gente vai ter um segundo mecanismo que é o mecanismo de tolerância periférica o que acontece é que esse linfócito T autorrerativo encontrar na célula tecidual aquele antígeno próprio que ele está apto a reconhecer porem como não vai haver o coestimulo como a célula tecidual não vai estar expressando aquela molécula de B7 que se liga ao CD28 formando ali o coestimulo o segundo sinal para ativação do linfócito não vai haver ativação desse linfócito entrando em anergia. 
Uma outra hipótese é que toda célula apresentadora vai expressar níveis mínimo de coestimulador que é o B7-1 e ao mesmo tempo células não ativadas elas expressam em níveis mínimos o CTLa-4 que é um receptor inibitório que quando é estimulado gera um sinal inibitório para aquela célula e como esse CTLA-4 atrai muito o coestimulador ele acaba se ligando a ele gerando resposta inibitória levando a célula T ao estado de anergia. 
A célula B que reconheça antígeno próprio ela pode sofrer uma edição de receptor ela podem também passar por um processo de deleção por apoptose assim como a célula T, esse linfócito ao reconhecer um antígeno próprio pode também virar uma célula B enérgica mesmo que o linfócito B autoreativo consiga escapar dos mecanismos de seleção no órgão central a gente vai ter mecanismos de tolerância periférica. 
A autoimunidade vai acontecer quando a gente tiver uma falha expressiva nos mecanismos de tolerância e uma doença autoimune é caracterizada por um dano tecidual ou uma alteração funcional ocasionada por essa reação autoimune a antígenos próprios. Uma doença imune não acontece do nada a gente precisa de alguns fatores pra que uma doença autoimune aconteça sendo que o primeiro deles é a susceptibilidade genética a gente vai ter algum fator genético que vai garantir a produção de linfócitos autoreativos em maior quantidade, além disso a gente temque ter uma falha dos mecanismos de tolerância, mas ainda que eu tenha a susceptibilidade genética e a falha da tolerância garantindo que eu gere linfócitos autorreativos eu ainda preciso de um componente ambiental que vai ser um trauma, uma infecção, um dano tecidual que vai ser o gatilho que falta para que uma doença autoimune se espalhe isso porque normalmente esse linfócito autorreativo não vai ter aquele segundo sinal que va ativa-lo fazendo com que ele cumpra as suas ações no sistema imune e ai esse fator ambiental vai garantir justamente esse segundo sinal que leva então a ativação desse linfócito autorrerativo um dos principais fatores ambientais relacionado a ativação de linfócitos autoreativos são as infecções. 
Normalmente um linfócito T autoreativo ele é apresentado ao antígeno por uma APC vai haver o reconhecimento, mas não há um seguindo sinal o coestimulador e esse linfócito entra em anergia. 
O processamento do autoantígeno internalizado revelará novas variedades de epítopos peptídicos, previamente escondidos, denominados de epítopos crípticos, que as células B podem então apresentar às células T. As células T autorreativas que respondem a esses "novos" epítopos providenciarão ajuda a quaisquer células B que apresentem esses peptídeos, recrutando clones de células B à reação autoimune, resultando na produção de grande variedade de autoanticorpos. Por essas rotas, as células B podem agir como APCs para os peptídeos derivados de proteínas completamente diferentes do autoantígeno original que iniciou a reação autoimune.
A resposta de autoanticorpos no LBS inicia esses mecanismos de desdobramento de epítopos. Nessa doença, autoanticorpos à cromatina e DNA são encontrados. O LES é um exemplo de doença autoimune que previamente pensava-se ser mediado somente por anticorpos e imunocomplexos; porém, agora existem evidências de dano tecidual patogênico mediado também por células T
Imagine que eu tenho uma infecção ai essa célula dendrítica que ta apresentando o autoantígeno ela também vá fagocitar esse microrganismo que ta fazendo a infecção ai essa célula quando fagocita e apresenta um antígeno ela passa a expressar o coestimulador que sera expresso por estimulo do antígeno estranho porem essa célula ta apresentando um antígeno próprio e agora ela tem um coestimulador e ai quando o linfócito T reativo reconhece esse antígeno próprio ele acaba reconhecendo também o coestimulador embora esse coestimulador não esteja sendo expresso por causa do antígeno próprio mas por causa do antígeno daquele agente infeccioso que ta ali naquele ambiente. E ai agora esse coestimulador da o sinal que o linfócito T autoreativo precisava e ai ativado ele vai combater o tecido próprio que contem aquele antígeno gerando então uma reação de autoimunidade. 
Uma outra forma de autoimunidade é o mimetismo molecular quando a gente tem microrganismos que tem antígenos que são muito semelhantes a antígenos próprios e ai a gente vai ter um linfócito t que reconhece esse antígeno microbiano na presença de um coestimulador e ai esse linfócito T é ativado porem esse antígeno estranho é muito parecido com o antígeno próprio e ai esse linfócito T agora ativado passa a ser um linfócito T autoreativo porque le vai reagir com o tecido próprio, com o antígeno próprio e é um antígeno muito parecido com aquele antígeno estranho que o ativou e ai ele reconhece também esse antígeno próprio ai ele ataca o tecido próprio gerando uma reação de autoimunidade. 
Um exemplo desse tipo de autoantígeno potencial são as sequências CpG (citosina que geralmente precede uma guanina) não metiladas no DNA que são reconhecidas por TLR-9. Sequências CpG não metiladas são muito mais comuns em DNA bacteriano do que em DNA de mamíferos, mas estão particularmente enriquecidas em células apoptóticas. Em um cenário de extensa morte celular, em conjunto com eliminação inadequada de fragmentos apoptóticos (possivelmente como resultado de infecção), as células B específicas para componentes de cromatina podem internalizar essas sequências CpG por meio de seus receptores de células B BCRs. As sequências CpG encontram, intracelularmente, o TLR-9, gerando um sinal ativador que, junto com o sinal do BCR, ativa a célula B anticromatina anteriormente ignorante. As células B ativadas dessa forma produzirão anticorpos anticromatina e também podem agir como APCs para células T autorreativas. 
Pode-se perguntar por que esses linfócitos autorreativos não foram eliminados ou inativados pelos mecanismos comuns de autotolerância. Uma razão é que células B e T autorreativas de baixa afinidade não são, de maneira eficiente, removidas e estão presentes no repertório de linfócitos virgens como linfócitos ignorantes. Segundo o forte estímulo pró-inflamatório que acompanha uma infecção poderia ser suficiente para ativar mesmo células T e B anérgicas na periferia, resultando em células responsivas que geralmente estariam em repouso
 A gente vai ter uma situação muito particular que é o caso dos chamados antígenos sequestrados lá na tolerância central o nosso linfócito que ta sendo formado é apresentado a uma serie de antígenos próprios e se ele reage a esses antígenos vai sofrer o processo de tolerância central. Agora imagine que eu tenho um linfócito que é reativo para um determinado antígeno próprio que seja um antígeno que não esta presente ali no órgão gerador desse linfócito isso vaia acontecer em alguns órgãos que são conhecidos como sítios imunologicamente privilegiados, são locais onde a resposta imune é diferenciada a gente tem vários exemplos como os olhos, os testículos, o cérebro, o útero que são órgãos onde existem barreiras que impedem a chegada de linfócitos naive, além disso nesses locais vao existir antígenos que não existem em nenhum outro local do corpo que são os chamados antígenos sequestrados como eles não existem em nenhum outro local eles não vao ser testados na tolerância central porque eles não existem nos órgãos linfoides onde acontece a tolerância central e por isso pode existir linfócitos que reconheçam esses antígenos porem no vai existir resposta porque o linfócito naive não chega nesses locais. 
Paradoxalmente, os antígenos sequestrados em sítios imunologicamente privilegiados são, por várias vezes, alvos do ataque autoimune; por exemplo, autoantígenos cerebrais, como a proteína básica da mielina, são alvos na doença esclerose múltipla - uma doença crônica inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central
Imagine uma situação de trauma ocular e esse trauma acabou provocando a liberação desses antígenos que estavam sequestrados aqui, aí esses antígenos serão liberados e acaba chegando num órgão linfoide secundário e agora ali ele acaba encontrando um linfócito autoreativo e esse linfócito e ativado em uma célula T efetora, agora a célula T ativada ela não é mais barrada nesse local. Esse linfócito T autoreativo ativado consegue acessar aquele sitio imunologicamente privilegiado e aí ele vai gerar uma resposta naquele local, não só no olho que foi lesado, mas também no outro olho porque ele passa a ter acesso a esse sitio é a chamada liberação de antígeno sequestrado. Quando a gente ta falando de doença autoimune a gente fala de resposta que tendem a ser crônicas isso porque o antígeno próprio está presente em grande quantidade além disso quando se monta uma resposta contra o próprio a gente vai ter lesão tecidual o que vai causar liberação de mais antígenos próprios gerando então uma reação em cadeia que vai cronificar e tornar mais grave essa doença autoimune. 
As doenças autoimunes elas podem ser órgão especificas quando ela vai ta combatendo antígenos próprios que são específicos de um determinado órgão ou elas podem ser sistêmicas. 
Ainda não se sabe completamente como esses genes "periféricos" são ativados ectopicamente no timo, mas um importante indício foi caracterizado recentemente. Acredita-se que um fator de transcrição único, AIRE (regulador autoimune seja responsável por ligar diversos genes periféricos no timo. O gene AIRE édefeituoso em pacientes com uma forma rara de autoimunidade herdada - a APECED poliendocrinopatia autoimune, candidíase, distrofia ectodérmica - que leva à destruição de múltiplos tecidos endócrinos, incluindo as ilhotas pancreáticas produtoras de insulina.
Os complexos ribonucleoproteicos contendo RNA rico em uridina (molécula formada quando um uracila é ligada a um anel de ribose formando um nucleosideo) também têm demonstrado a ativação de células B virgens por meio da união do RNA pelo TLR-7 ou TLR-8. Os autoanticorpos contra DNA, as proteínas da cromatina e as ribonucleoproteínas são produzidos na doença autoimune lúpus eritematoso sistêmico (LES), e esse pode ser um dos mecanismos pelos quais células B autorreativas são estimuladas a produzi-los. Esses achados desafiam o conceito de que os TLRs são totalmente confiáveis para distinguir o próprio do estranho; o papel proposto na autoimunidade tem sido chamado de "hipótese Toll''.
Vias do apoptose
VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA): É regulada pela família de proteínas Bcl-2. A via é iniciada quando essas proteínas (proteínas da família Bcl-2) são ativadas em consequência da sinalização celular. Em linfócitos, a mais importante dessas proteínas é a Bim, a qual ativada se liga a duas proteínas efetoras pró-apoptóticas da família Bcl-2 chamadas Bax e Bak, que se oligomerizam (finito números de monômero) e se inserem na membrana mitocondrial externa, levando a um aumento da permeabilidade mitocondrial. Assim, muitos componentes da mitocôndria vazam para o citoplasma e ativam enzimas citoplasmáticas chamadas de caspases, que levam à morte apoptótica.
Via de receptores de morte (EXTRÍNSECA): Nas células T CD4+, o receptor de morte mais importante é o Fas (CD95), e o seu ligante é o ligante de Fas (FasL), quando células T são repetidamente ativadas, FasL é expresso na superfície celular e se liga ao Fas de superfície na mesma célula ou em células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de caspases, que causam a morte apoptóticas nas células.
Tentativa de tratamento
Em alguns casos, células T específicas potencialmente patogênicas para componentes de células-ilhotas, que expressam citocinas Th2, em vez de Th1, são, na verdade, supressoras de doenças causadas por células Th1 da mesma especificidade. Até o momento, as tentativas para controlar doenças humanas autoimunes pela mudança do perfil de citocinas de um tipo de célula efetora para outro (p. ex., Th1 para Th2), procedimento denominado modulação imune, não têm sido bem sucedidas. Outra porção importante de células T CD4, as células Treg podem formar a base para a prevenção natural da doença autoimune, e esforços para desviar as respostas de células T efetoras para respostas de células Treg pela modulação imune podem ser promissoras como novas terapias para o tratamento de autoimunidade.
Células autorreativas que escaparam aos mecanismos de indução da tolerância ainda podem ser reguladas para que não causem doença clínica. Essa regulação ocorre de duas maneiras: a primeira é extrínseca, por meio de células Treg específicas que exercem efeitos em células T ativadas, assim como em APCs; a segunda é intrínseca e relaciona-se com os limites no tamanho e na duração das respostas imunes que são programados nas próprias células. 
A tolerância devida a linfócitos reguladores é distinta de outras formas de autotolerância pelo fato de uma célula Treg ter o potencial de suprimir linfócitos autorreativos que reconhecem antígenos diferentes dos reconhecidos pelas células Treg. Esse tipo de tolerância é conhecido como tolerância reguladora ou tolerância infecciosa.
Muitos pesquisadores têm suposto que as células Treg podem ter potencial terapêutico no tratamento de doenças autoimunes se puderem ser isoladas ou induzidas a se diferenciar e, assim, ser infundidas nos pacientes.
Uma característica comum de todas as células Treg naturais e muitas induzidas é a expressão de CD4 e CD25 (cadeia a do receptor de IL-2) na sua superfície e sua expressão do fator de transcrição FoxP3. Que FoxP3, e as células Treg cujo desenvolvimento e função FoxP3 controla, é importante para a manutenção da tolerância imune é evidente pelo fato de humanos que carregam mutações no gene para FoxP3 rapidamente desenvolverem autoimunidade sistêmica severa
A partir da perspectiva clínica, é, muitas vezes, útil distinguir dois padrões principais de doença autoimune: as doenças nas quais a expressão da autoimunidade é restrita a órgãos específicos do corpo, conhecidas como doenças auto imunes "órgão-específicas"; e as doenças em que muitos tecidos do corpo são afetados, as doenças autoimunes "sistêmicas'. Em ambos os tipos de autoimunidade a doença tem tendência de se tornar crônica, pois, com poucas exceções (p. ex., diabetes tipo 1 ou tireoidite de Hashimoto), os autoantígenos não são totalmente removidos do corpo. Algumas doenças autoimunes parecem ser dominadas por uma via efetora, autoanticorpos ou células T autorreativas ativadas. Todavia, ambas as vias geralmente contribuem para o mecanismo patogênico total da doença autoimune.
Em doenças órgão-específicas, os autoantígenos de um ou de poucos órgãos são alvo, e a doença é, portanto, limitada a esses órgãos. Exemplos de doenças órgão- específicas são a tireoidite de Hashimoto e a doença de Graves
As doenças autoimunes órgão-específicas ocorrem, frequentemente, em muitas combinações; por exemplo, a doença autoimune da tireoide e a doença autoimune despigmentadora vitiligo são normalmente encontradas na mesma pessoa. Da mesma forma, o LES e a síndrome de Sjõgren podem coexistir em um indivíduo ou entre diferentes membros de uma família. 
polimorfismos de nucleotídeos únicos SNPs posições no genoma que diferem em uma única base entre indivíduos. Esses estudos têm apoiado o conceito de que a suscetibilidade genética a doenças autoimunes em humanos, em geral, deve-se a uma combinação de alelos suscetíveis em muitos loci. Por exemplo, em grandes estudos de associação que procuram candidatos de genes suscetíveis em humanos, várias das mais comuns doenças autoimunes mostram associação gênica com o locus do CTLA4 no cromossomo 2. A proteína de superfície CTLA-4 é produzida por células T ativadas e é um receptor inibidor para a molécula coestimuladora B7
Genes identificados como predispostos à autoimunidade podem ser classificados como segue: 
genes que afetam a disponibilidade de autoantígenos e sua remoção 
genes que afetam a apoptose,
genes que afetam a sinalização de limiares
genes envolvidos na expressão ou sinalização gênica de citocinas
 genes que afetam a expressão de moléculas coestimuladoras ou de seus receptores 
 genes que afetam o desenvolvimento ou a função de células Treg
A associação do genótipo do MHC à doença autoimune não surpreende, pois as respostas autoimunes envolvem as células T, e a capacidade destas em responder a um determinado antígeno depende do genótipo do MHC
Impactos psicossociais da autoimunidade 
Acredita-se que considerar os processos de subjetivação da pessoa portadora na interação com o contexto do qual ela faz parte pode influenciar positivamente no tratamento e na forma de lidar com as dificuldades implícitas nesse processo do adoecer.
O fato das pessoas serem portadoras de doença crônica tende a criar uma noção distorcida de que essas pessoas têm razões para se sentirem deprimidas em virtude da doença, o que impede a realização de um diagnóstico precoce.
A atenção aos processos de significação e geração de sentidos faz parte de uma concepção do conhecimento e dos processos psicossociais estreitamente ligados à ação. O conhecimento deixa de ser um estado mental interno e passa a ser considerado como parte da ação, um modo peculiar de nos relacionar com as situações existenciais, significando e nos posicionando na dinâmica dos processos de intersubjetivação. É uma abordagem teórico-metodológica embasada no referencial do construcionismo social, que reconhece a centralidade da linguagem para definir os termos através dos quais compreendemos e lidamos com os fenômenosà nossa volta
Esse processo de significar a nós mesmos e ao mundo, também permite que os sentidos sobre a doença sejam permanentemente modificados.
No caso de uma doença crônica, percebe-se que cada pessoa processa os diversos significados a partir das relações sociais no contexto no qual está inserida, na sua história de vida e nas suas experiências. Destaca-se que, ainda que a doença seja a mesma, cada pessoa constrói sentidos diferenciados. Uma pessoa pode inferir que a partir da doença sua vida tornou-se sem rumo e direção, enquanto outra a percebe como algo que lhe deu um senso de ordem e propósito
Os problemas na pele também são referidos pelos pacientes em que a doença autimune afeta esse sistema, podendo atingir não só o aspecto físico, como também o psicossocial, pois afetam a imagem corporal no momento em que os sintomas estão se manifestando e/ou ao deixarem algumas cicatrizes. Isso pode causar constrangimento à pessoa portadora diante daqueles que ficam curiosos e até questionam o tipo de doença e se esta é contagiosa.
Aspectos emocionais são também destacados como causadores da volta dos sintomas.
A maioria dos pacientes expressam um sentimento de choque, centrado na constatação da doença não ter cura. Evidenciam-se nos depoimentos inquietações de todo tipo, oriundas da insegurança acerca de como será a vida, uma vez que o prognóstico é incerto e inevitavelmente exigirá mudanças, nem sempre fáceis ou viáveis, no estilo de vida
destaca-se que em diferentes proporções e dependendo do momento, o LES tem causado algum tipo de impacto emocional nos pacientes, provocando-lhes tristeza, choro, revolta, sofrimento, preocupação e medo. Em algumas ocasiões, esses sentimentos podem conduzir a um ciclo vicioso, em que tendem a desencadear novos sintomas e/ou agravar a situação, já que as doenças autoimunes como o LES evidenciam a permanente interdependência das dimensões biológica e psicossocial
O sentido atribuído pela maioria das participantes sobre o LES é que ele é algo ruim, horrível, que apareceu do nada e que a qualquer hora pode se manifestar com novas exacerbações. No entanto, apesar dessa visão negativa e das mudanças impostas pela mesma, a maioria consegue estabelecer uma boa convivência com a doença, aceitando-a e tentando criar alternativas para preservar sua identidade social, sem, contudo, negligenciar os cuidados necessários para mantê-la relativamente sob controle
Observa-se que a doença repercute na vida das pessoas, especialmente quando forçadas a se afastar das atividades profissionais e/ou ocupacionais. Esse afastamento do trabalho repercute diretamente na situação econômica, em um contexto de limitações, afetando a única garantia de sobrevivência e sendo uma fonte de estresse e preocupação adicional para algumas participantes. Dessa forma, a aposentadoria fornecida pelo Instituto Nacional de Serviço Social (INSS) constitui um apoio relevante, que deveria ser adquirido sem tanta burocracia
após o estabelecimento da doença, os aspectos psicossociais passaram a ser tão importantes quanto os biológicos no tratamento dos sintomas e no relativo controle da doença. Assim, constata-se a necessidade de uma abordagem interdisciplinar que contemple a permanente interdependência entre as dimensões biológica, psicológica e social, visto que a sintomatologia produz múltiplas implicações que precisam ser consideradas.
Acredita-se, ainda, que o acompanhamento psicoterápico e/ou disponibilidade de grupos de apoio para portadores das doenças autoimunes seria relevante, pois permitiria a troca de suas experiências ao compartilharem suas angústias, temores e estratégias para ultrapassar as dificuldades impostas pela doença
Pesquisadores concluíram que os fatores psicológicos, incluindo traços de personalidade, são codeterminantes, desencadeantes, exacerbadores ou patoplásticos do LES
A comorbidade psiquiátrica não tratada está associada à morbidade, dificuldade de adesão ao tratamento e aumento da utilização dos serviços médicos. Muitos desses casos têm tratamento efetivo, e em relação à depressão, quando tratada adequadamente, pode diminuir a taxa de morbi-mortalidade em 70%. Há ainda muitos casos de suicídio entre os pacientes com LES, que possuem cinco vezes mais chances de cometer suicídio quando comparados à população geral
A enfermidade não é somente uma mudança física, mas uma quebra no curso normal da vida que modifica o ritmo e a direção pessoal da existência. Tal situação, corresponde a uma condição que retira o indivíduo de um lugar estável, desestruturando seu modo de vida, refletindo ameaças que podem chegar a vivências catastróficas, uma vez que representam interrupções de planos, afastamento da família e trabalho e, consequentemente, mobilizando sentimentos como ansiedade, tristeza, medo e angústia
somente a pessoa, através do processo de significação próprio de seu contexto, pode definir o sentido que a doença tem para si e quais as implicações que acarreta em sua vida. Ainda que a doença seja a mesma, cada pessoa constrói sentidos diferentes, e estes sentidos são dinâmicos, podendo mudar a depender da peculiaridade da doença e da rede de significações que fazem parte de seu cotidiano
A abordagem psicoterápica feita num hospital não deve ser confundida com a psicoterapia realizada por especialista num consultório, pois principalmente nessa situação, apoio é fundamental, sendo necessárias técnicas mais rápidas, mais diretivas, de curta duração com metas mais definidas e estratégias específicas, respeitando-se mais do que nunca as defesas do paciente, devido à fragilização decorrente da doença
Referencias 
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MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. 8. ed. ed. Porto Alegre: ArtMed, 2014. xx, 868 . p
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Cal, Sílvia Fernanda Lima de Moura. Revisão da literatura sobre a eficácia da intervenção psicológica no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico. Psicologia: Teoria e Pesquisa [online]. 2011, v. 27, n. 4