Antidepressivos: Conceitos e Classes

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Antidepressivos 
Conceitos 
· Drogas que aumentam o tônus psíquico melhorando o humor e consequentemente, melhorando a psicomotricidade de maneira global 
· Bem empregados no tratamento de quadros depressivos e ansiosos 
· Adultos (25 - 64 anos) - maior chance de obter resposta e melhor tolerabilidade com os antidepressivos 
· Ação clássica: bloquear um ou mais dos transportadores de serotonina, noradrenalina e dopamina
· Hipótese monoaminérgica da depressão - existe uma deficiência funcional, com hipoatividade de noradrenalina, serotonina ou de dopamina em regiões cerebrais específicas que levam aos sintomas depressivos
 
· Para a prescrição do paciente, é necessário avaliar o perfil de sintomas, para que seja feita a prescrição do medicamento correto 
· O que é visto no uso de antidepressivos 
· Aumento rápido de neurotransmissores na fenda sináptica 
· Ação terapêutica retardada 
· Efeitos colaterais no início com tolerância posterior (por ex: náuseas) e aparecimento da ação terapêutica 
· Hipótese de funcionamento - suprarregulação dos receptores, que leva à dessensibilização dos receptores
· Aumenta a quantidade de neurotransmissores na fenda e bloqueia sua recaptação, deixando-os por mais tempo na fenda, até que os receptores se dessensibilizem (adaptam).
· Tempo de adaptação dos receptores - efeitos clínicos tardios dos antidepressivos e tolerância aos efeitos colaterais dos antidepressivos.
Classes de antidepressivos 
1. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
1. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN)
1. Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina e dopamina (Bupropiona)
1. Antidepressivos tricíclicos 
1. Inibidores da MAO (IMAO)
1. Outras classes de antidepressivos 
 
ISRS 
· O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser consequência do bloqueio seletivo da recaptação da serotonina (5HT)
· Bloqueiam SERT (transportador de serotonina) aumenta 5HT os receptores de 5HT se dessensibilizam efeitos dos ISRS
· Existem vários receptores de serotonina, que diferem entre si por sua localização e função 
 
Fluoxetina 
· A fluoxetina foi o primeiro representante da classe de antidepressivos 
· Antagonismo 5HT2C (pode ser ativador: diminuição fadiga, aumento energia, agitação)
· Inibição recaptação de noradrenalina (em doses altas)
· Meia-vida: 2 – 3 dias 
· Apresentação: 10mg, 20mg, 20mg/ml 
· Dose terapêutica: 20-60 mg
· Metabolizada no fígado: norfluoxetina (T = 2 semanas) seu metabólito ativo 
· Doses menores em hepatopatas, pacientes com insuficiência renal ou idosos.
Citalopram
· Composto de dois enantiomeros R e S 
· R: propriedade antihitamínicas leves
· S: propriedades antidepressivas esperadas 
· Meia-vida: 33h 
· Apresentação: 20mg a 40mg 
· Dose: 20 – 40 mg. O aumento de dose é limitado devido ao potencial para prolongar QTc (efeito dose dependente)
· Síndrome de retirada
· Contraindicação: Síndrome congênita do QT longo. Uso concomitante com Pimozida e IMAO 
· Reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave 
Escitalopram 
· Enantiomero S
· Menos interação CYP 
· Apresentação: 10mg, 15mg, 20mg ou 20mg/ml 
· Meia vida: 27 – 32h 
· Dose: 10 – 20 mg
· 10 mg escitalopram = 20mg de Citalopram 
· Contraindicação: uso com IMAO ou Pimozida
Paroxetina 
· Ações anticolinérgicas: aumento da sedação = benéfico em sintomas ansiosos 
· Inibe de maneira fraca NAT: contribui para propriedades ATD 
· Inibe NOS: disfunção sexual
· Apresentação: 10mg, 20mg ou 30mg 
· Dose: 20 – 60mg 
· T = 21h 
· Descontinuação súbita: acatisica, agitação, sintomas GI, tonteira = repercussão anticolinérgica 
· Pode causar midríase – cautela com pacientes com glaucoma de ângulo fechado 
· Contraindicação: uso concomitante com a tioridazina e pimozida 
· Gravidez: primeiro trimestre – risco de malformações cardiovasculares (categoria D da FDA)
· Cautela com pacientes com insuficiência hepática ou renal
Sertralina 
· Inibição fraca do transportador de dopamina (DAT): aumento motivação, concentração 
· Ligação com o receptor sigma-1: efeitos ansiolíticos e antipsicóticos (depressão psicótica)
· Apresentação: 25mg, 50mg, 75mg, 100mg
· Posologia: 50 – 200mg 
· T = 26h
· Síndrome de retirada: reduzir 50mg a cada 5 ou 7 dias 
· Contraindicação: uso concomitante com pimozida, tioridazina e IMAO 
· Não apresenta efeitos sobre o sistema cardiovascular 
· Gestação: considerada segura, mas os estudos são limitados 
· Excretada no leite materno (concentração maior no final da mamada). Dose ingerida pelo bebê =0,5% da dose ingerida pela mãe. Um do ATD mais seguros na amamentação 
Fluvoxamina 
· Ligação com o sigma-1: ansiedade e psicose 
· Meia- vida: 17 a 22h 
· Apresentação: 50mg e 100mg 
· Dose: 50 – 300mg 
· Seguro para pacientes cardiovasculares 
· Metabolizada no fígado e eliminada na urina 
· Gravidez: sintomas de descontinuação nos RN 
· Lactação: excretada minimamente no leite materno 
· Pode causas aumento das enzimas hepáticas, geralmente acompanhados por sintomas clínicos: tratamento descontinuado 
· Pode aumentar as concentrações de terfanadina, astemiozol ou cisaprida: maior risco de prolongamento do intervalo QT
ISRSN 
· Inibem SERT e NET (em todo o cérebro) Serotonina e noradrenalina aumentam em todo o cérebro
· Aumentam dopamina no córtex pré-frontal 
· Mais eficazes do que os ISRS no tratamento de síndromes dolorosas 
· Podem apresentar maior eficácia do que os ISRS no tratamento de sintomas vasomotores associados a perimenopausa 
1. Venlafaxina (Efexor)
2. Desvenlafaxina (Pristiq)
3. Duloxetina (Cymbalta)
Venlafaxina 
· Inibe a recaptação de 5HT: potente mesmo em doses baixas 
· Inibe a recaptação da NE: potência moderada apenas com doses altas 
· Inibição NAT: sudorese e aumento da PA 
· Não bloqueia receptores muscarínicos, histamínicos e alfa-adrenérgicos 
· T = 5h
· Apresentação: 37,5 mg, 75mg e 150mg 
· Dose: 75mg (em 2 ou 3 tomadas para a de liberação imediata) – 225mg 
· Venlafaxina XR (dose de liberação prolongada): 1X/dia e redução da náusea
· Síndrome de retirada: fazer suspensão gradual de 25mg/dia, durante 5 a 7 dias 
· Pacientes renais graves ou cirróticos: dose reajustada 
· Gravidez: categoria C. Pode estar associada a maior taxa de aborto espontâneo 
· Excretado no leite materno 
· Uso descontinuado no caso de ocorrência de convulsões 
Desvenlafaxina 
· Principal metabólito ativo de Venlafaxina 
· Maior inibição do NAT do que a venlafaxina - Reduz sintomas vasomotores associados a menopausa 
· Apresentação: 50mg e 100mg 
· T = 11h 
· Dose: 50 - 200mg 
· Pacientes renais graves ou cirróticos: dose reajustada 
· Retirada gradual de 25mg/dia, durante 5 a 7 dias
Duloxetina
· Inibição mais potente da SERT do que NAT 
· Melhora quadros dolorosos (neuropatia diabética e fibromialgia associados ou não com depressão)
· Menor incidência de HAS e síndrome de retirada mais leves do que a venlafaxina 
· Apresentação: 30mg e 60mg 
· T = 12h 
· Dose: 60 – 120mg (iniciar com 20 – 30mg e em 3 dias aumentar para 60mg)
· Contraindicação: insuficiência hepática, renal ou cardíaca grave; Uso de IMAO – descontinuar em caso de icterícia ou evidencia de alterações hepáticas 
IRND – BUPROPIONA 
· Inibe DAT e NAT – aumenta DA e NA 
· É estimulante e geralmente ativa 
· Não causa disfunção sexual 
· Indicado para tratamento de tabagismo 
· Apresentação: 150mg ou 300mg 
· T = 21h 
· Dose: 150mg pela manhã. Após 6 a 7 dias: 300mg/dia em 2 tomadas (diminui risco de convulsão). Após 4 a 6 semanas, se necessária: 450mg/dia. Dose maior que 450mg: alto risco de convulsão 
· Gravidez: categoria C. Excretada no leite materno 
· Deve ser evitada em pacientes com tumores prolactino-dependentes, predisposição a convulsões, doença de Parkinson, e risco de suicídio 
· Pacientes com diminuição da função hepática: reduzir a dose para 1/3 do normal.
Antidepressivos tricíclicos
· São agentes ATD eficazes 
· Ações – todos: 
· Bloqueio recaptação de NE 
· Bloqueio H1: sedação e ganho de peso 
· Bloqueio receptores muscarínicos M1 – boca seca, visão borrada,retenção urinária e constipação 
· Bloqueio receptores alfa-1 adrenérgicos: redução da PA, sonolência e tontura
· Bloqueio dos canais de sódio no cérebro e no coração – se overdose: coma, convulsões, arritmias cardíacas e PCR 
· Desipramina e maprotilina – bloqueio de recaptação de serotonina
· Imipramina – bloqueio da recaptação de serotonina 
· Amitriptilina, Clomipramina e Nortriptilina – antagonista dos receptores de serotonina 2A e 2C, além do bloqueio de recaptação de serotonina 
Amitriptilina 
· Apresentação: 10mg, 25mg e 75mg 
· Maior eficácia no tratamento do TDM quando comparada a ISRS, porém está associada a menor tolerabilidade 
· Dose: iniciar com 25mg e aumentar 25mg a cada 2 ou 3 dias até 150mg (TDM)
· Para dor crônica ou enurese: iniciar com 12,5 mg até 75-100mg (efeito surge em 3 -14 dias e independe do efeito antidepressivo)
· T = 21h – dose única noite 
· Contraindicação: IAM recente (3 a 4 semanas), distúrbios de condução cardíaca, prostatismo ou retenção urinária, íleo paralítico, glaucoma de ângulo fechado 
· O RN pode apresentar por alguns dias irritabilidade, hiperidrose, taquipneia, taquicardia e cianose. Deve-se interromper o uso 2 a 3 semanas antes do parto 
· Segura na lactação 
· Evitar uso em idoso: hipotensora, efeitos anticolinérgicos 
Nortriptila 
· ADT preferido em idosos 
· Apresentação: 10mg, 25mg, 75mg
· Metabólito ativo da amitriptilina mais noradrenérgica 
· T = 12 a 56h 
· Dose terapêutica: 50 a 150 mg
· Menos efeitos colaterais: atua menos intensamente nos receptores alfa 1, H1, 5HT2 e colinérgicos muscarínicos 
· Contraindicações: IAM recente, bloqueio de ramo 
· Por provocar menos efeitos anticolinérgicos e hipotensivos, é um dos ATD tricíclicos de primeira escolha na gestação 
· Pode ser usada na lactação 
Clomipramida 
· Apresentação: 10mg, 25mg ou 75mg 
· T = 24h – dose única diária 
· Dose: 75 a 250 mg/dia 
· Contraindicações: Feocromocitoma (pode induzir crises hipertensivas), IAM recente (3 a 4 semanas), distúrbios de condução cardíaca, prostatismo ou retenção urinária, íleo paralítico, glaucoma de ângulo fechado 
· Gravidez: suspensão 2 semanas antes do parto 
· Seguro durante a lactação, porém a nortriptilina, paroxetina e sertralina são preferíveis 
· Evitar a exposição demasiada ao sol – podem ocorrer queimaduras por fotossensibilidade 
IMAO 
· MAO = enzima monoamina oxidase 
· Subtipos de MAO: 
· MAO-A – metaboliza serotonina, norepinefrina, dopamina, tiramina 
· MAO-B – metaboliza dopamina, tiramina e feniletilamina
· Tratamento para depressão resistente
· Tratamento para transtornos de ansiedade resistentes, como Transtorno de pânico ou transtorno de ansiedade social 
· Apresentam muitos efeitos colaterais e interações com medicamentos e alimentos
· IMAO + ISRS = síndrome serotoninérgica (hipertermia, rigidez muscular, mioclonias e alterações rápidas no estado mental e nos sinais vitais)
· Medicações para manejo do especialista!
Outras classes 
· Inibidores seletivos da recaptação se noradrenalina: Reboxetina (Prolift) e Viloxazina (Emotiv)
· Antagonista de alfa-2: Mianserina (Tolvon) e Mirtazapina (Remeron)
· Antagonistas / inibidores da recaptação de serotonina (AIRS): Nefazodona e Trazodona (Donaren)
· Agomelatina 
· Agonista parcial de 5HT1A e inibidor de recaptação de serotonina (APIRS): Vilazodoa – antidepressivo novo no mercado (aprovado pela ANVISA em 2017)
· Antidepressivo multimodal: Vortioxetina (Brintellix) – aprovado em 2015
Mirtazapina 
· Antagonista dos receptores alfa-2 noradrenérgicos pré-sinápticos 
· Bloqueia receptores 5HT2 pós-sinápticos: menos efeitos sexuais e insônia 
· Bloqueio 5HT3: menos efeitos GI 
· Antagonista H1 
· Aumentam a fome e o sono
· Não interfere na PA ou no ritmo cardíaco, pode ser usada pós IAM 
· Apresentação: 15mg, 30mg e 45mg 
· T = 20 a 40h 
· Insuficiência hepática e renal moderada: < 30% 
· Posologia: dose inicial de 15mg até 30 a 45mg, em dose única à noite 
· Doses baixas: maior efeito sedativo, pois não é antagonizada pelas ações noradrenérgicas que se manifestam com doses maiores 
· Pode promover aumento do TGO, TGO, GGT, TG e colesterol 
· Pode ocorrer depressão da medula óssea reversível após interrupção do uso 
Trazodona 
· Antagonismo 5HT2A e 5HT2C em doses moderadas ou elevadas 
· Inibição SERTA 
· Apresentação: 50mg, 100mg, 150mg (retard)
· T = 7 a 8h – 2 tomadas diárias 
· Liberação prolongada: T = 11h, 150mg 1x/dia 
· Administrada durante ou longo após refeição para prevenir irritação gástrica e hipotensão postural 
· Baixas doses – 25 a 100mg, bloqueia receptores 5HT2A e alfa-1 adrenérgicos: efeito hipnótico 
· Doses maiores – 150 a 600mg: inibe SERT – efeito ADT 
· Deve ser evitada em pacientes com bloqueio, arritmias, IAM recentes, grávidas, pacientes com comprometimento renal ou hepático 
· Pode causar priapismo: bloqueio alfa-1 adrenérgico 
· Diminui o liminar convulsivo 
Conclusão 
· Os antidepressivos demoram entre 4 a 6 semanas para fazer efeito 
· Sempre orientar o paciente quanto este tempo para aparecimento dos efeitos terapêuticos e quanto aos efeitos colaterais iniciais 
· Atenção a dose mínima e máxima terapêutica 
· Dar tempo e dosagem antes de considerar resistente ao tratamento 
· Nos transtornos ansiosos iniciar os ISRS e ISRSN em doses menores que as terapêuticas 
· Suspensão de medicação – não suspender de forma abrupta, reduzir doses gradualmente