Taquifilaxia e Índice Terapêutico - Farmacologia 6

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1 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
• ÍNDICE TERAPÊUTICO: diferença entre a dose efetiva 50 e a dose letal 50 
e esse índice quantifica se o fármaco é seguro ou não → quantifica a 
segurança relativa de um fármaco. 
Tudo é tóxico, nada é tóxico. O que mata é a dosagem. 
 Desvantagem: leva em consideração apenas a dose efetiva 50 e a 
dose letal 50, não consideram as inclinações das curvas dose-
resposta. Precisa levar em consideração também a margem de 
segurança. 
Quando as drogas apresentam a mesma dose letal 50 significa que elas têm 
o mesmo índice terapêutico. 
 EXEMPLO DE ÍNDICE DE ALGUNS FÁRMACOS: 
Menor que 5,0 Entre 5,0 e 10 Maior que 10 
Amitriptilina Barbitúricos Paracetamol 
Cordiazepóxido Diazepam Propoxifeno 
Metadona Digoxina Nortriptilina 
Procainamida Imipramina Hidrato de cloral 
 
 ÍNDICE TERAPÊUTICO E MARGEM DE SEGURANÇA: intervalo de concentração 
muito menor. Leva em consideração a dose letal 1 (dose capaz de matar apenas 
1% da população testada) dividida pela dose efetiva 99 (concentração necessária 
para ser eficiente em 99% da população). 
 
Estudo da Taquifilaxia e Índice Terapêutico 
ED 50/Dose efetiva 50 → 50% da 
população que faz uso desse fármaco 
naquela dosagem, adquire a resposta 
desejada. 
LD 50/Dose letal 50 → dose capaz de 
matar 50% da população que 
consumir. 
TD 50/Dose tóxica 50 → dose em que 
50% dos indivíduos exibem uma 
resposta tóxica. 
 
IT 
MS 
O que significa um fármaco de baixo 
índice terapêutico? 
Quando é menor que 5,0 significa 
que a dose letal é apenas 5x maior 
do que a efetiva, então pouca 
variação na dosagem pode 
aproximar muito o fármaco da dose 
letal. 
𝐼𝑇 = 
𝐷𝐿50
𝐷𝐸50
 
𝑀𝑆 = 
𝐷𝐿1
𝐷𝐸99
 
JANELA TERAPÊUTICA 
• A janela é a faixa entre dose efetiva e dose que gera efeito tóxico (teto). 
• Janela estreita: a dose tem maior potência mas está muito próxima ao 
índice tóxico podendo causar efeitos adversos, portanto deve-se optar 
por fármacos com maior janela terapêutica, exceto em situações de 
emergência psiquiátrica ou que exigem uma potência maior. 
 
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VARFARINA: EXEMPLO DE FÁRMACO COM ÍNDICE TERAPÊUTICO BAIXO 
• À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração dos pacientes responde 
(para esse fármaco, a resposta desejada é o aumento de duas a três vezes na relação 
normalizada internacional (INR), até que finalmente todos os pacientes respondam. 
• Contudo, nas doses elevadas de varfarina, ocorre hemorragia devido à anticoagulação 
em uma pequena porcentagem de pacientes. 
• Fármacos com IT baixos – ou seja, fármacos para os quais a dose é crucialmente 
importante – são aqueles cuja biodisponibilidade altera de modo crítico o efeito 
terapêutico 
PENICILINA: EXEMPLO DE FÁRMACO COM ÍNDICE TERAPÊUTICO ALTO 
• Para fármacos como a penicilina, é seguro e comum administrar dose excessiva em 
relação àquela que é necessária minimamente para obter a resposta desejada, sem o 
risco de efeitos adversos. 
• Nesse caso, a biodisponibilidade não altera criticamente os efeitos terapêuticos ou 
clínicos. 
 
 
DESSENSIBILIZAÇÃO HOMÓLOGA X HETERÓLOGA 
• Quando utiliza uma droga antagonista por um período prolongado, acaba aumentando o numero de receptores, então vai ter que 
aumentar também a dose do medicamento para continuar fazendo efeito. Quanto mais aumenta a dose, mais vai fazer uma 
superssensibilização. Vai precisar de mais droga para fazer efeito e pode chegar na dose teto. 
 Se houver uma remoção brusca do antagonista → hiperativação da via funcional → efeito rebote. 
• O uso crônico do agonista vai diminuir o número de receptores → Dessensibilização. 
• Relembrando o que é dessensibilização: 
 DESSENSIBILIZAÇÃO/TAQUIFILAXIA: a ativação do receptor dispara um circuito de 
retroalimentação que desliga o receptor ou o remove da superfície celular. A resposta não pode 
ser contínua e permanente então para que haja um equilíbrio, a resposta trata de inibir o próprio 
receptor, então será necessário uma maior quantidade de sinal para ativar o mesmo receptor na 
mesma intensidade. 
 Divide-se em: 
 
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 Refratariedade: levando a perda da eficácia terapêutica. 
 Tolerância: diminuição gradual do efeito do fármaco. É insidiosa. 
• A dessensibilização de receptores pode ocorrer por fosforilação do receptor ou por internalização do receptor (endocitose). 
• Na região C-terminal dos Receptores Acoplados a Proteína G (GPCRs) existem resíduos de serina e/ou treonina, que podem ser 
fosforilados por Proteínas Quinases (ex. PKA, PKC) resultando no bloqueio do acoplamento entre o receptor e a Proteína G. Esta 
fosforilação ocorre, principalmente, quando os receptores estão em seu estado ativado. 
 
• Existem 2 tipos de dessensibilização: 
 HOMÓLOGA: Ocorre quando a fosforilação se dá no próprio receptor que ativou a proteína quinase. Quando fosforilado, 
forma-se um sitio de ligação a Arrestinas, que ao se ligarem, impedem o acoplamento entre o GPCR e a Proteína G, 
inativando-o e direcionando-o para endocitose, onde a arrestina é removida devolvendo o receptor a superfície. 
 HETERÓLOGA: Ocorre quando a fosforilação acontece em um receptor que não 
foi o responsável pela ativação da quinase responsável por esta fosforilação. Isto 
gera a dificuldade de acoplamento entre a Proteína G e o GPCR, e não envolve 
Arrestinas. O receptor fica na membrana mas é inativado. 
 OBS: a arrestina aparece na imagem na parte heteróloga mas ela não participa diretamente, apenas secundariamente, 
depois da dessensibilização, já na homóloga ela está diretamente ligada e já causa o efeito. 
TAQUIFILAXIA 
• Taquifilaxia é o fenômeno de rápida diminuição do efeito de um fármaco após o uso repetitivo → dessensibilização. 
• Mecanismos que podem dar origem a esse tipo de fenômeno: 
 Alteração conformacional dos receptores; 
 Perda de receptores; 
 Depleção de mediadores; 
 Aumento da degradação metabólica da droga; 
 Adaptação fisiológica; 
 Extrusão ativa da droga nas células. 
CASO 1 
R.D.S , 18 anos, feminino, leucoderma, solteira, estudante, residente em Maceió. 
Arrestinas: proteínas intracelulares 
que bloqueiam a interação com a 
proteína G. 
 
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História Clínica: A paciente foi atendida na sala de emergência, queixando-se de intensa dispneia. Informou ter asma brônquica 
desde os seis anos de idade. Os episódios eram mais frequentes no inverno e cediam com uso da “bombinha” de aerolin ®. 
A presente crise se iniciou 12 horas antes, com dispneia constante, cianose de extremidades, aumento do diâmetro ântero-posterior 
do tórax, com presença na ausculta pulmonar de murmúrios vesicular, estertores roncantes esparsos e subcreptações com 
predomínio nas bases pulmonares. Ao exame do precórdio, observou-se impulsão sistólica paraesternal esquerda. Havia ritmo de 
galope em área de ventrículo D. Na leitura do oxímetro de pulso temos: SpO2 90%. 
Conduta: 
Foi prescrito: nebulização 10 gotas de berotec® diluído em 8 ml de soro fisiológico a um fluxo de 7 litros/minuto. Porém após o termino 
a mesma não melhorou do quadro, e o médico decidiu administrar aminofilina 24 mg por via endovenosa em q.s.p 100 ml de soro 
fisiológico 60 gotas por minuto. Após a aminofilina a paciente melhorou, e recebeu alta. 
Situações problema do caso: 
01- COMO ENTENDER A FALHA DO BEROTEC® NESTA PACIENTE. 
Tanto o aerolin e o berotec apresentam o mesmo receptor (beta 2) – são iguais na ação terapêutica pois agem no mesmo receptor – 
então vai ocorrer uma dessensibilização (homóloga). 
02- QUAL CONDUTA USUAL PARA ESSES CASOS? 
Se usar aminofilina vai broncodilatar por outro receptor (de xantina, que não é beta-2). Entretanto, precisa tomarcuidado, pois é uma 
droga arrítmica. 
SOCRATIVE 
 
 
Sensibilização é quando 
usa antagonista; 
anafilaxia é uma resposta 
alérgica; efeito 
idiossincrásico são 
reações que não 
dependem de dose nem 
da exposição anterior do 
indivíduo ao fármaco. 
foi usada uma droga 
agonista se forma 
contínua, então sempre 
que tiver uso crônico de 
agonista será sempre 
feito a redução do 
numero de receptores, 
uma dessensibilização. 
Se fosse heteróloga seria 
em outro receptor. 
 
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Gabarito errado, é letra D.