Sistemas de Grupos Sanguíneos

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 Sistemas de grupos sanguíneos 
eritrocitários 
 Moléculas de imunoglobulinas e genes 
 Genes MHC 
 
 
SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS 
ERITROCITÁRIOS 
 São antígenos que Estão no glicocálix dos 
eritrócitos 
 Participam da comunicação celular, 
sinalização celular, contato célula a célula 
 Reconhecimento de patógenos 
 Estão presentes na eritroblastose fetal 
 Além disso, sua importância se dá no 
processo de transplante: toda vez que 
ocorre doação de sangue, aquele sangue 
deve ser classificado, pois, se houver 
incompatibilidade entre bolsas sanguíneas 
(ou seja, antígenos diferentes entre a bolsa 
de sangue e a pessoa que irá recebe-la), 
algum problema irá acontecer. 
 
 
 São identificados de pessoas para pessoas 
por conta dos processos transfusionais 
 As bolsas de sangue devem ser 
identificadas 
 Quando existe essa incompatibilidade, o 
sistema imune detecta essa diferença, 
gerando a hemólise desses eritrócitos com 
antígenos diferentes, causando uma 
disfunção do sistema circulatório 
Os sistemas de grupos sanguíneos consistem em 
marcadores clinicamente essenciais em 
transfusões de sangue, transplantes de órgãos e na 
incompatibilidade materno-fetal. Além disso, são 
usados em medicina legal e genética forense, na 
identificação individual e na investigação de 
paternidade. 
 
 Existe diversidade fenotípica entre os 
antígenos de cada grupo 
 Ao falarmos de sistemas de grupos 
sanguíneos, não se trata apenas de ABO e 
Rh, existem cerca de 30 sistemas de grupos 
sanguíneos descritos para a nossa espécie. 
Cada grupo sanguíneo possui diferentes 
antígenos para caracteriza-lo. Os mais 
complexos são o sistema Rh (com 49 
antígenos), o MNS (com 46 antígenos) e o 
Kell (com 30 antígenos) 
 Alguns antígenos como duffy geram 
influencia na maior ou menor capacidade de 
infecção do plasmodium em regiões com 
grande incidência de malária 
 
 
Sistema ABO 
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 Relação inversa recicproca entre os 
antígenos nas hemácias e os anticorpos 
presentes no soro 
 Outros sistemas: anticorpos 
correspondentes aos antígenos não estão 
no soro (a não ser que sejam formados por 
sensibilização) 
 
 Os antígenos do sistema ABO são 
encontrados em linfócitos, plaquetas, 
endotélio, capilares sinusoides do baço, 
medula óssea, mucosa gástrica, secreções 
e líquidos (saliva, sêmen, leite, urina) 
 Os anti-A e anti-B começam a ser 
produzidos após o nascimento = 3 mês 
 Se os anticorpos do ABO forem encontrados 
no sangue do cordão umbilical pode 
presumir que são oriundo do sangue 
materno, seja por hemorragia feto-materna, 
traumas, etc., que propiciou o contato do 
sangue materno com o feto. 
GENETICA DO ABO 
 No cromossomos 9 estão os genes que vão 
produzir os antígenos do sistema ABO. 
 Eles fazem isso por meio da produção de 
enzimas transferases. Ou seja, o fato de 
pertencer a algum dos grupos (A, B, AB ou 
O) é determinado pelos genes que 
produzem essas transferases 
 
 Os genes produzem enzimas trasnferases 
que atuam na inserção de grupos de 
galactosamina no esqueleto glicoproteico do 
sistema H 
 Genes do locus 9 
 Alelos: A,B,O 
Temos os alelos A e os alelos B e cada um vai 
produzir um tipo de transferase. O alelo O não vai 
produzir nenhuma transferase. Mesmo que 
tenhamos 4 diferentes antígenos, podemos ter 
variantes dentro de cada um desses alelos (A1, A2, 
A3, B3, Bx, etc.), 
Os grupos sanguíneos e os antígenos que possuem 
na superfície de uma hemácia: 
 
Papel da fucosiltrasnferase 
 Glicoproteína precursora no glicocalix do 
eritrócito para que haja transferases 
especificas para adicionar os elementos 
formando A, AB, O 
 Se eu não formo antígeno H não é possível 
formar os antígenos A. B. O 
 Gene FUT-1 produz fucosiltransferase que 
cria o elemento precursor para o sistema 
ABO 
 Se herdar 2 alelos mutados, não há 
transferência de fucose na proteína 
precursora. Se não formar H não forma os 
tipos sanguíneos 
 hh representa um fenótipo Bombaim – 2 
alelos alterados que não formam o antígeno 
H 
 
 
 Ao se comparar pessoas do grupo A e O, o 
risco de câncer gástrico em a é 1,2 vezes 
maior em relação ao O 
 
TRANSFERASES PARTICIPAM DA 
DIFERENCIAÇÃO ENTRE OS GRUPOS 
SANGUÍNEOS 
1. Tudo se inicia com uma glicoproteína 
precursora no glicocálice do eritrócito. A 
partir dela, as transferases especificas 
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poderão adicionar grupos que vão 
determinar o tipo sanguíneo do indivíduo. 
Quem faz a produção dessa proteína 
precursora é o sistema do antígeno H 
2. O gente FUT1 produz uma 
fucosiltransferase que cria o elemento 
precursor do sistema ABO. Ou seja, se 
houver algum defeito no gente FUT1, não 
haverá a participação dos elementos 
precursores, comprometendo todo o 
sistema ABO. 
3. Caso não haja nenhum erro e o antígeno H 
seja produzido, a diferenciação entre tipo A 
e tipo B acontece da seguinte forma: para 
ser do tipo A, é adicionado uma 
galactosamina e para ser do tipo B é 
adicionado uma galactose. 
4. A enzima que transfere a galactosamina 
para o antígeno H é a acetil-
galactosaminiltransferase, que é produzida 
pelo gene do alelo A. → A enzima que 
transfere a galactose para o antígeno H é a 
galactosiltransferase, que é produzida pelo 
gene do alelo B. 
5. O alelo O não produz nenhuma enzima, 
logo, nada é adicionado ao antígeno H → A 
pessoa do grupo sanguíneo AB possui, além 
do antígeno H, o antígeno A e o B 
 
O alelo H é do tipo autossômico dominante, então 
independente de quem esteja com ele, a 
fucosiltransferase será formada. Contudo, se 
houver alguma mutação nesse gene e sejam 
herdados dois alelos mutados (ou seja, hh), não 
acontece a transferência da fucose para essa 
glicoproteína precursora. Sem a inserção da fucose, 
o antígeno H não será formado. Assim, sem a 
formação do antígeno H, não haverá a formação 
dos tipos A, B e O. Ou seja, a presença de 2 alelos 
com mutação (hh) cria um fenótipo raro chamado de 
Fenótipo Bombaim. Desse modo, pessoas que 
possuem esse genótipo apenas podem receber 
sangue de outras pessoas com essas mesmas 
características. 
 
Associação entre sistema ABO e algumas doenças 
 
Transfusões 
O tipo sanguíneo considerado doador universal é o 
tipo O, uma vez que ele não possui nenhum 
antígeno, não causa ativação do sistema 
imunológico da pessoa que receber o sangue. 
Apesar de o sangue O possuir o antígeno H, a sua 
capacidade de ativar o sistema imune é baixíssima 
 
 Ao fazer a transfusão não se doa plasma e 
sim eritrócitos – anticorpos não vao juntos 
 É importante que isso ocorra porque, em 
casos em que há pouco sangue nos bancos 
de sangue e a quantidade a ser transfundida 
é pequena (abaixo de 500ml), são doados 
sangues teoricamente incompatíveis, mas 
isso não causa tantos problemas 
imunológicos na primeira transfusão 
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Frequência desse tipo sanguíneo na população: O 
tipo sanguíneo O é o mais frequente e o tipo AB é o 
mais raro em todas as populações (caucasianos, 
africanos, asiáticos, etc.) 
Sistema RH 
 Rh positivas genótipo DD ou Dd 
 Rh negativas genótipo dd 
 49 antigenos detectados + 200 alelos 
 RHD – ANTIGENO D 
 RHCE – ANTIGENO Ce, cE, CE, ce 
 Em geral, 85% dos indivíduos caucasianos 
são Rh positivos (DD ou Dh) e 15% são Rh 
negativos (dd). 
 Rh negativo: europeus: 20-30% 
 Afro americanos: 7% 
 Asiativos: menos de 1% 
 
Antigamente, apenas imaginava-se que existia 
apenas 1 grupo de genes responsável pelo sistema 
Rh, mas hoje sabe-se que existe o RHD e o RHCE. 
Ou seja, dentro desse mesmo grupo, existe o 
antígeno D, o C e o E. Contudo, o mais importante 
entre eles é o antígeno D, pois ele possui uma 
imunogenicidade muito maior do que os outros, por 
isso é tão importante nas transfusões. 
 O antígeno D possui 200x maior reação 
imunológica comparados ao C e o E. 
 As pessoas Rh-positivastêm genótipo DD 
ou Dd, e as Rhnegativas são dd. 
 Diferente do sistema ABO, só existe o anti-
Rh ou anti-D quando ocorre o contato direto 
com o antígeno D. Ou seja, uma pessoa dd 
não tem o anticorpo anti-D no seu corpo. 
Para que isso aconteça, é preciso haver a 
sensibilização, seja por contato com o 
sangue de um doador na transfusão ou 
durante a gestação. 
 
 
Eritroblastose fetal 
 Ocorre com sistema ABO e RH 
 1 gestação – mae Rh negativo e filho 
positivo 
 Mae produz anti D que reage com as células 
do recém nascido 
Há dois tipos principais de DHPN: um é devido à 
incompatibilidade quanto ao sistema Rh (a mãe é 
Rhnegativa e o feto, Rh-positivo), o outro à 
incompatibilidade quanto ao sistema ABO (quando 
a mãe é do grupo sanguíneo O e o feto é do grupo 
A ou B). 
 
Normalmente, a circulação materna e a fetal são 
completamente separadas pela placenta, mas, 
quando ocorrem falhas nessa membrana, 
pequenas quantidades de sangue fetal atingem a 
circulação materna. 
A grande transferência de eritrócitos fetais para a 
circulação materna ocorre durante o parto e o 
nascimento, quando a placenta se desprende e um 
grande número de hemácias fetais entra na corrente 
sanguínea da mãe (0,5 ml de sangue fetal é 
suficiente para o estímulo imunológico primário). 
Geralmente o primeiro filho não sofre a ação dos 
anticorpos maternos, mas, em uma segunda 
gestação, o feto poderá ser prejudicado. 
Mesmo que sejam casos raros, essa doença pode 
ocorrer na primeira gestação, uma vez que a mãe 
seja Rh negativo e o filho Rh positivo e ocorra, de 
alguma forma (trauma, hemorragia feto-materna, 
etc.), o contato do sangue do feto com a mãe, 
acontecerá a sensibilização da mãe, gerando a 
produção de anticorpos anti-D, que irá reconhecer 
os eritrócitos do feto, podendo acarretar hemólises 
graves ainda na fase fetal. 
 
Uma mãe Rh negativo, numa primeira gravidez, faz 
o parto de um filho Rh positivo. Nesse momento, ao 
ocorrer contato entre o sangue fetal e o materno, a 
mãe é sensibilizada e, a partir disso, começa a 
produzir o anti-D. Numa segunda gestação também 
de um filho Rh positivo, os anticorpos anti-D 
produzidos anteriormente irão reconhecer as 
células desse feto. Quando isso acontece, suas 
hemácias são destruídas, o feto torna-se anêmico e 
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libera grande quantidade de eritroblastos (hemácias 
imaturas e nucleadas; daí a denominação de 
eritroblastose fetal) no sangue. A gravidade da 
doença hemolítica varia desde ligeira anemia até 
morte intrauterina. 
Como medida profilática, uma vez que a mãe é Rh 
negativo, pode-se fazer a administração 
intramuscular de anticorpos anti-D na mãe para 
reduzir o risco de sensibilização originada por 
hemorragias fetomaternas 
 
 
 
 
 
MOLÉCULAS DE IMUNOGLOBULINAS E GENES 
Os anticorpos são produzidos nos linfócitos B. 
Assim que o sistema imune adaptativo entra em 
contato com um antígeno, ocorrerá uma série de 
processos até que o anticorpo especifico para 
aquele antígeno seja produzido 
 As cadeias pesadas determinam as classes 
de imunoglobulina: IgG (gama), IgM (mi), 
IgA (alfa), IgE (epsolon) 
 As cadeias leves (kapa e gama) são 
divididas com base nos determinantes 
antigênicos e podem ser encontradas em 
associação com qualquer cadeia pesada 
IMUNOGLOBULINAS 
 Cadeias leves- kapa ou lambda 
 Receptores antigênicos sintetizados pelos 
linfócitos B e encontrados na sua superfície 
 Secretadas na circulação pelos plasmocitos 
 Na superfície dos linfócitos B temos várias 
imunoglobulinas com seus epítopos 
específicos. Uma vez que o antígeno entra 
em contato com essas células, os linfócitos 
B que possuem compatibilidade com esse 
antígeno são selecionados e, por uma 
expansão clonal, são formados vários 
linfócitos B com aquele tipo especifico. 
 Essa multiplicação resulta em linfócitos B 
diferenciados em plasmócitos (célula efetora 
que secretar grande quantidade de 
anticorpos) e células B de memória. 
 Ademais, cada linfócito B reconhece apenas 
1 epítopo, portanto, as populações de 
linfócitos B e T são compostas por um 
enorme número de clones, cada um capaz 
de reconhecer um epítopo diferente 
Estrutura 
 
 Tetrâmero em forma de Y, composto por 
quatro cadeias polipeptídicas unidas por 
pontes dissulfeto: duas cadeias menores ou 
leves (L, de light) idênticas entre si, e duas 
cadeias maiores ou pesadas (H, de heavy), 
também idênticas entre si. As cadeias 
pesadas e leves podem ser subdivididas em 
regiões homólogas chamadas domínios 
 As cadeias pesadas têm aproximadamente 
o dobro de comprimento das cadeias leves 
e podem ser divididas em cinco tipos que 
diferem em sua sequência de aminoácidos: 
gama (γ), mi (μ), alfa (α), delta (δ) e épsilon 
(ε), que dão nome às imunoglobulinas (Ig) G, 
M, A, D e E, respectivamente. 
 As cadeias leves podem ser divididas em 
dois tipos: kappa (κ) e lambda (λ). 
 o fator que determina se os anticorpos serão 
IgM ou IgG ou IgA etc. está na cadeia 
pesada. É uma estrutura em forma de 
tetrâmero, pois são 4 cadeias na sua 
estrutura. 
 É nessa fenda formada pela combinação 
entre as regiões variáveis das cadeias 
pesadas e leves que está a região de ligação 
do antígeno, local onde ocorre o 
reconhecimento e a ligação com o epítopo. 
 Cada anticorpo possui duas fendas. A 
ligação que ocorre nessa fenda é específica 
devido à complementariedade entre 
anticorpo e antígeno, por isso, ela ocorre 
nas regiões variáveis, uma vez que cada 
fenda vai ter o “molde” para que um 
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determinado antígeno se ligue. Em geral, 
cada molécula de imunoglobulina se liga a 1 
tipo de epítopo. 
 Além disso, existem as cadeias de junção 
que são regiões gênicas que fazem com que 
ocorra a união da região constante e variável 
Cadeia leve: C (constante) + V (variável) + Junção 
C e V 
Cadeia pesada: C + V + J (CV) + D (V+J) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Variabilidade 
ETAPAS 
1. Genes não completamente formados e 
adjacentes 
2. Recombinação somática aleatória 
3. Diversidade juncional 
4. Hipermutação somática 
 
 
1) Genes não completamente formados e 
adjacentes 
a combinação entre esses genes faz com que haja 
milhares de combinações possíveis para produzir 
diferentes tipos de anticorpos 
 
 
Bases genéticas da diversidade de anticorpos 
RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA ALEATÓRIA 
O processo de recombinação somática aleatória 
procura entender como essa variabilidade de 
anticorpos é produzida. O processo será estudado 
tanto em cadeias leves quanto em cadeias pesadas. 
 Para cadeias leves, há um envolvimento da 
região variável e a região de junção 
 A região C não tem recombinação 
 Elementos genéticos fazem com que ocorra 
a deleção de fragmentos aleatoriamente 
antes da transcrição 
 Isso ocorre principalmente na região 
variável 
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 As enzimas recombinases são codificadas 
por RAG-1/2 e atuam na quebra das fitas de 
DNA em sequencias especificas que 
flanqueiam os genes V e D 
 Posteriormente proteínas de reparo do DNA 
unem as pontas 
 Rnam é transcrito em proteínas 
 Ocorre recombinação entre V+ J+ C (só é 
adicionada- não é modificada) 
 
CADEIAS LEVES 
 A recombinação entre os fragmentos de 
genes V e J é aleatória. 
 Nas cadeias leves, ocorre uma única 
recombinação entre a região variável e a 
região de junção. 
 O corte dessas regiões para deleção é 
realizado por enzimas chamadas 
recombinases. Depois disso, proteínas de 
reparo de DNA vão unir as “pontas” que 
sobraram. Assim, tudo se une novamente e 
o RNAm é traduzido em proteína 
CADEIAS PESADAS 
 ocorre eliminação e recomposição entre a 
região D e a J. Essa é 1ª recomposição. 
Além disso, ocorre também uma nova 
recombinação na região variável – 
novamente, uma região é deletada e 
enzimas de reparo une as pontas que 
sobraram. Essa é a 2ª recombinação. 
Depois, todas as regiõesfazm uma ligação 
única, forma-se um RNAm e ele é transcrito 
em proteínas que irão determinar o subtipo 
do Ig (ou seja, essas recombinações 
“decidem” se será um IgG, IgA, IgM, etc.) 
Ocorrem 2 recombinações: 1ª entre D + J e 2ª 
entre V + DJ 
 
DIVERSIDADE JUNCIONAL 
 Conforme as regiões VD,J vao sendo 
montadas, ocorre variação na região de 
junção entre esses genes. Nesse processo, 
alguns nucleotídeos aleatórios são 
frequentemente perdidos ou ganhos. Isso 
aumenta a variabilidade dos anticorpos 
 Região variável tem recombinação 
 
 
 
 
 
HIPERMUTAÇÃO SOMATICA 
 A baixa ou alta afinidade dos linfócitos B 
com o antígeno pode ser influenciado pela 
hipermutação, ou seja, existem regiões dos 
anticorpos que sofrem altas taxas de 
mutações, fazendo com que tenhamos um 
outro fator que auxilia na 
diferenciação/formação de anticorpos 
diferentes um do outro. Esse processo de 
variabildiade está muito envolvido com a 
maturação dos linfócitos B 
 
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 Na maturação dos linfócitos B há um 
fenômeno de criação de variabilidade dos 
anticorpos alterando a afinidade pelo 
antígeno 
 Regiões sensíveis a hipermutações 
interferem na afinidade entre antígeno e 
anticorpo 
 Normalmente pequeno grupo de linfócitos B 
apresenta receptores de superfície celular 
que podem ligar-se a um antígeno estranho 
especifico e a afinidade de ligação é baixa 
 Quando ocorre estimulação dos linfócitos as 
células entram no processo de: maturação 
por afinidade (caracterizado pela 
hipermutação dos segmentos V) 
 Enzimas trocam C por U e DNA polimerase 
modificada e aumenta taxa de mutação 
 Cria-se mais variabilidade de Ig e os 
receptores mais novos com mutações são 
selecionados e proliferam amplamente 
1. Característica genica 
2. Recombinação somática 
3. Troca/ganho ou perda de nucleotídeos nas 
regiões de junção 
4. Hipermutação somática 
GENES MHC 
 Os genes do MHC são a região mais 
polimórfica entre todos os genes humanos. 
 Existem diferentes alelos que podem ser 
expressos para formar os mais diferentes 
tipos de MHC (I, II e III). 
 São tão polimórficos assim pois precisam 
atuar na apresentação de antígenos ou na 
participação do sistema imune (sistema 
complemento, por exemplo). 
 Distribuem em 3 regioes cromossômicas 
(classe I, II, III) 
 Alelos codominantes: +250 alelos descritos 
 CLASSE I: HLA-A, B, C, E, F, G, H, J 
(abrigam pseudogenes de HLA de classe I) 
 CLASSE II: HLA-D, subdividido em cinco 
subclasses: HLA-DR, DQ, DP, DO, DM 
 
Referências