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Farmacocinética – parte 1 A farmacocinética estuda o que o nosso organismo vai fazer com o medicamento. Desde a sua introdução no organismo até a sua eliminação. Todos os medicamentos irão produzir um efeito, esse efeito vai ter uma duração e uma intensidade, não é perpetuo. Substâncias xenobióticas – substâncias estranhas ao organismo Fatores farmacocinéticos estão envolvidos na movimentação do fármaco. Ditam quanto de uma substância chega no órgão alvo e o tempo que ela permanece nesse órgão Fatores farmacodinâmicos dependem da capacidade da substância química de interagir com os diferentes alvos farmacológicos e estimular/inibir/controlar os sistemas biológicos através da interação fármaco- alvo farmacológico Além dos fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos existem outros como, por exemplo, de ordem psicológica, idade, etnias, situações fisiopatológicas e estresse que também podem influenciar a duração e a intensidade desses fármacos. Efeito dos fármacos Duração Fatores: Farmacocinéticos Intensidade Farmacodinâmicos Uma dose de uma substância é administrada e para esse medicamento exercer sua atividade é preciso que ele alcance a corrente circulatória. Esse mecanismo da passagem do local que ele foi aplicado até a corrente circulatória é chamado de ABSORÇÃO. Só se pode dizer que um fármaco foi absorvido quando ele chega na corrente circulatória. Para o medicamento chegar na corrente circulatória é preciso que ele atravesse obstáculos, e esses obstáculos são as nossas membranas biológicas Quando administra o fármaco diretamente na corrente circulatória não se fala no mecanismo fisiológico de absorção. (via intrarterial e via intravenosa) Uma vez na corrente circulatória o medicamento terá que sair circulatória e ir para os tecidos (espaço extravascular) – mecanismo fisiológico de distribuição A distribuição é como se fosse o inverso da absorção Uma vez distribuída para os tecidos, essa droga vai ser submetida aos processos de metabolização e eliminação O nosso organismo possui enzimas que são capazes de catalisar reações de transformação do medicamento e ele também vai lançar mão de todas as ferramentas que ele puder para jogar para o exterior esse elemento estranho para o organismo – esse mecanismo de eliminação vai envolver todos os órgãos possíveis capazes de exercer o trabalho de excreção. Essa eliminação pode ser através da saliva, do suor, da urina, das fezes, do leite.. O mecanismo fisiológico de eliminação nada mais é do que essa capacidade do organismo de lançar mão de todas as ferramentas para se livrar dessa substância química A metabolização ela vai ocorrer em vários locais, desde que nesses vários locais existam enzimas capazes fazer reações de transformações químicas dessas substâncias O órgão considerado de maior excelência do metabolismo: fígado (órgão que mais armazena uma maquinaria enzimática que vai estar bastante relacionada com a metabolização). Dependendo desses fatores, de quanto é absorvida, como é distribuída e é eliminada, vai chegar uma concentração dessa substância no tecido Se uma droga é administrada na via oral, ela não chega 100% na corrente circulatória, ela terá um percentual de perda Os fatores farmacocinéticos são fatores que irão ditar quanto chega na corrente circulatória e a duração desse efeito, que vai ser influenciado pelos mecanismos de metabolização e eliminação. Se esses mecanismos são lentos ela vai ter um tempo de permanência longo, se esses mecanismos forem rápidos, o tempo de meia vida será rápido. Essa biotransformação dita quanto do fármaco vai chegar na corrente circulatória e a biodisponibilidade do fármaco administrado pela via oral e pela via retal. Na via retal essa biotransformação só ocorre se o medicamento não for devidamente administrado também pode passar pelo fígado Tempo de meia vida plasmática (t ½) É o tempo necessário para que a concentração de uma droga caia pela metade na corrente circulatória Exemplo: um fármaco administrado pela via oral No tempo = 0, a concentração do fármaco do plasma é 0 E ao longo do tempo essa concentração vai aumentando, alcança um pico e depois vai sendo eliminada e vai desaparecendo do organismo. O tempo de meia vida dos medicamentos serve para entender porque existem horários/ intervalos regulares para a administração de diferentes fármacos Exemplo: se um fármaco tem um tempo de meia vida de 8h, quer dizer que ele vai levar 8h para diminuir sua concentração pela metade Os medicamentos de modo geral levam de 5 a 7 dias para serem completamente eliminados do nosso organismo Qual o fármaco que teria um efeito mais longo? O que tem o tempo de meia vida de 24h ou 8h? O de 24h possui um efeito mais duradouro, pois leva mais tempo para cair a metade Nível de concentração necessária para que ele exerça a sua atividade farmacológica. Abaixo desse nível não se observa o efeito. Quadro de ineficácia farmacológica Exemplo: se eu quiser ter um determinado efeito agudo, por exemplo, uma cefaleia (dor de cabeça), toma um analgésico uma única vez. Esse analgésico é absorvido, desencadeia o efeito e depois é eliminado. Se a dor de cabeça persistir tem que manter a concentração, readministrando o medicamento a intervalos regulares, de movo que vou manter o nível plasmático efetivo. Se a administração se da por via oral, obrigatoriamente o medicamento irá passar pelo fígado antes de chegar na corrente circulatória. Se quando passar pelo fígado o medicamento for inativado, a concentração plasmática dele pode cair ao chamado nível subterapêutico A biotransformação dita quanto do fármaco vai chegar na corrente circulatória Mecanismos fisiológicos do destino do medicamento Absorção – passagem da medicação para a corrente circulatória. Distribuição Eliminação Metabolismo 1) Absorção: Passagem do medicamento do local que ele é administrado para a corrente circulatória A velocidade para chegar na corrente circulatória vai ditar a velocidade do aparecimento do efeito. Portanto, conclui-se que a vida de administração vai estar diretamente relacionada com a velocidade do aparecimento do efeito farmacológico. Quanto maior o tempo para chegar na corrente circulatória, maior o tempo de latência Metabolismo pré-sistêmico Todas as drogas que passam pelo trato digestório pode sofrer o metabolismo pré-sistêmico, que pode ocorrer no nível trato digestorio, no tecido hepático e no tecido pulmonar. Tudo que acontece antes dele cair na circulação arterial chama-se de metabolismo pré-sistêmico O medicamento é introduzido no lúmen do trato digestorio, encontra algumas situações que podem provocar sua degradação, como ph extremamente ácido, presença de enzimas que podem degradar esse medicamento. OBSERVAÇÃO: TODOS OS FÁRMACOS SÃO ÁCIDOS E BASES ORGÂNICAS FRACAS. – detém um certo grau de lipossolubilidade e hidrossolubilidade Tendem a se ionizar, aumentando a A forma molecular (sem carga elétrica) é mais solubilidade em água. Lipossolúvel, logo, irá atravessar mais fácil. Em meio aquoso, acido e bases orgânicas fracas tendem a sofrer processo de ionização, que é ganhar cargas elétricas. Quando ganha cargas elétricas, a solubilidade do fármaco em água aumenta. Toda substancia ionizada tem maior solubilidade em água. Quando se ioniza pouco significa que ela permanece na sua forma molecular e forma molecular é mais lipossolúvel. Se é lipossolúvel atravessa mais facilmente as membranas biológicas, porque nossas membranas são de natureza lipoproteica. Os medicamentos que vão passar pelo trato digestorio eles irão se confrontar com diferentes valores de pH. Por exemplo, no estomago esse pH é extremamente acido, depois no intestino o pH continua acido, mas menos acido que no estomâgo. O medicamento ao passar por esses compartimentos em função das suas características físico-químicas podem se ionizar mais ou menos e isso tem implicação no seu grau de absorção. O medicamento após conseguir atravessar a barreira representada pelas células de revestimento do trato digestorio (enterocitos) irá desembocar na veia porta obrigatoriamente. E a veia porta por sua vez desemboca no fígado. Então se pode perder uma quantidade do medicamento administrado no trato digestorio, bem como no fígado. Quanto mais perder, sua concentração na corrente circulatória irá diminuir. Biodisponibilidade A biodisponibilidade varia de fármaco para fármaco. Um fármaco que tem 30% de biodisponibilidade ele não vai ser melhor ou pior que um que tenha 80%. Biodisponibilidade (F) – varia de 0 – 1 Índice de extração(E) – o que é perdido na travessia até chegar na corrente circulatória varia de 0 – 1 F = 1 – E pode ser que nada seja perdido ou tudo seja perdido, ou apenas uma parte seja perdida O índice de extração vai depender das características físico-químicas do fármaco e se o fígado é capaz de metabolizado. Nem sempre essa metabolização da compostos inativos Pró-fármacos (ou pró-drogas) São medicamentos que na sua forma original são farmacologicamente inativos e precisam ser metabolizados para se transformar numa substância ativa. Portanto, o fígado além de possuir a propriedade de desintoxicar ele também pode transformar uma substancia sem atividade toxica numa substância com atividade toxica, ele pode transformar também em uma substancia que tem atividade maior, menor ou idêntica. OBSERVAÇÃO: Nenhum medicamento pode exercer seu efeito sistêmico distante do local de aplicação se ele não cair na corrente circulatória Como esses medicamentos podem se movimentar no interior do organismo? Essa movimentação vai ser processada através dos diferentes tipos de transportes. Transportes transmembrana de fármacos: Para que o medicamento atravesse a membrana biológica, ele precisa ser lipossolúvel. ↑Lipossolubilidade ↑Passagem através da membrana a) Difusão passiva – não é saturado, não há competição com outro fármaco e não gasta nenhum tipo de energia metabólica. É o mecanismo mais comum para o transporte de fármacos no nosso organismo A única força motriz que faz com o fármaco se movimente é chamado de gradiente de concentração, sempre existirá uma maior concentração do fármaco no ambiente externo do que no ambiente interno da membrana b) Filtração Alguns fármacos não vão apresentar lipossolubilidade suficiente para atravessar a membrana biológica, porém eles têm certo grau de hidrossolubilidade e diâmetro molecular que permite que ele atravesse por meio do mecanismo fisiológico de filtração (é o que acontece com a água) c) Difusão facilitada – necessita de um transportador (proteína). Pode ser saturado e pode também ser submetido a mecanismo de competição. Exemplo: Glicose d) Transporte ativo – saturado. Os íons não apresentam nem hidro nem lipossolubilidade suficiente para atravessar a membrana e então passam por transporte ativo (ex: bomba de NA/K). Variáveis ligadas ao fármaco (fatores inerentes ao fármaco que vão influenciar na taxa de absorção) Lipossolubilidade ↑Lipossolubilidade ; mais rápido o fármaco passa pela membrana Peso molecular Grau de ionização Ácidos e bases orgânicas fracas tendem a se dissociar rápido, porém a substância na fórmula molecular é absorvida mais rápido do que na fórmula ionizada. [HA] = [A-] + [H+] Forma ionizada – mais solúvel em água; ↓absorção Forma molecular – mais lipossolúvel Concentração ↑concentração ↑grau de absorção PKa do fármaco – é constante. Cada fármaco tem seu valor de Pka o PKa é o pH no qual a substância se encontra metade em sua forma molecular e a outra metade na forma ionizada Forma farmacêutica Exemplo: um xarope é absorvido mais rapidamente do que um comprimido por já está dissolvido Interações medicamentosas Exemplo: tomar dois ou mais comprimidos influencia porque um comprimido pode alterar o meio e dificultar a absorção do outro Variáveis ligadas ao organismo (fatores inerentes ao organismo que vão influenciar na taxa de absorção) Vascularização do local ↑Vascularização ↑Absorção pH do compartimento – relacionado com o processo de ionização Exemplo: Um ácido no meio alcalino se ioniza mais e no meio acido se ioniza menos Superfície de absorção ↑superfície de contato ↑Absorção Tempo de esvaziamento gástrico Se acelerar o esvaziamento, melhora a absorção, pois os fármacos são mais bem absorvidos na primeira porção do intestino (duodeno) Se o tempo de esvaziamento gástrico é retardado, a absorção é prejudicada Metabolismo A ionização de um medicamento depende diretamente do pH e do PKa Equação de Henderson Hanselbach o Para ácido fraco: o Para base fraca: Exemplo: Fármaco X – é ácido; pH = 5 e PKa = 3 5 – 3 = 2 = log antilog 2 = = 100 Significa que a molécula está 100% ionizada 2) Distribuição de fármacos: Corrente circulatória tecidos Mecanismos fisiológicos de distribuição é a saída do fármaco da corrente circulatória para o espaço extra vascular (tecidos, interstício...) e com essa saída as substâncias “procuram” proteínas para se fixarem. Proteínas fixadoras de medicamentos Caso a albumina se sature, a α1 –glicoproteína pode assumir a fixação do medicamento, e vice versa. No plasma Albumina: afinidade com substâncias ácidas (maior presença no ser humano) α 1 – Glicoproteína: afinidade com substâncias básicas Globulina No tecido Albumina Apesar da afinidade, essas proteínas podem interagir com substâncias que tem menos afinidade caso a outra proteína esteja saturada. A albumina é a única proteína que existe dentro e fora da corrente circulatória. O objetivo dessa fixação de fármacos em proteínas é de aumentar sua solubilidade na corrente circulatória e servir como transportadores. As proteínas não são alvos farmacológicos, não irão produzir nenhum efeito, servem apenas para fixação dos fármacos. Quando administra dois medicamentos e esses medicamentos tem afinidade pelo mesmo sitio de fixação, aquele que tiver maior constante de afinidade, ele vai deslocar o que tem menor afinidade. Desloca o verde e a fração do hibrido verde dobra. OBSERVAÇÃO: Encontra-se fármacos livres e fármacos fixados nas proteínas plasmáticas. Os fármacos livres são os únicos que conseguem atravessar o endotélio vascular, isto é, são farmacologicamente ativos. As proteínas plasmáticas facilitam a solubilização, mas o fármaco não consegue ultrapassar o endotélio vascular para ir para os tecidos. Lei de ação das massas A interação entre fármacos e proteínas obedece a lei de ação das massas para manter o equilíbrio da reação [D] + [P] = [DP] [D]: concentração da droga [P]: concentração da proteína [DP]: complexo droga-proteína Constante de afinidade (Ka) A partir do momento que a droga livre vai saindo, a fixação vai sendo desfeita, mantendo o equilíbrio e obedecendo a lei de ação das massas. Os fármacos vão se fixar as proteínas em graus variáveis. Portanto as proteínas precisam ter uma constante de afinidade com essas drogas. A formação do complexo droga-proteína vai depender dessa constante de afinidade, da concentração da proteína e da concentração da droga. Se tiver muita droga e pouca proteína, a proteína será saturada. O complexo droga-proteína se mantém, portanto, em equilíbrio até que ele seja completamente eliminado. A droga livre é a responsável pelo efeito farmacológico e também é ela que vai saindo e sendo metabolizada e eliminada da corrente sanguínea Volume de distribuição: [A] : concentração da droga no organismo [CP]: concentração plasmática da droga Se uma droga tem alto volume de distribuição, significa que muita droga está saindo da corrente circulatória Se o volume de distribuição é baixo, significa que tem muita droga concentrada na corrente circulatória O volume de distribuição vai influenciar no tempo de meia vida dos medicamentos Deposito 1 = droga livre + droga-proteína O que vai saindo do deposito 1 = droga livre (que vai mantendo o nível plasmático efetivo)
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