TRATAMENTO DO DISTÚRBIO DE COAGULAÇÃO

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FARMACOLOGIA APLICADA 		terça-feira, 11 de maio de 2021
TRATAMENTO DO DISTÚRBIO DE COAGULAÇÃO
FÁRMACOS ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS 
Atuam exclusivamente nas plaquetas. São Inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação ou ação dos sinais químicos promotores da aglutinação. 
Adesão e ativação de plaquetas 
• Após lesão tecidual as plaquetas se aderem a área danificada e são ativadas.
• Plaquetas ativadas tem sua forma modificada, expondo receptores GP IIb/IIIa e liberam ADP, tromboxano A2, PAF (fator de aglutinação plaquetária), serotonina e trombina que ativam outras plaquetas.
• Os receptores GP IIb/IIIa se ligam ao fibrinogênio, formando pontes entre as plaquetas
• ADP e tromboxano A2 (TXA2) atuam ativando os receptores GP IIb/IIIa.
 
Em suma, plaqueta ativada por alguma lesão, por exemplo, produz e libera ADP e TXA2, que age de forma autócrina e parácrina, estimulando as plaquetas vizinhas. ADP e TXA2 quando ativam seus receptores, estimulam segundos mensageiros para expor o receptor GPIIb/IIIa onde se liga o fibrinogênio. Um fibrinogênio ligando ao outro (de outra plaqueta) gera a agregação plaquetária.
Inibidores da aglutinação plaquetária 
Ativação
· Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel, Ticagrelor e Cangrelor – Bloqueadores do receptor P2Y12 - Inibem a ação de ADP	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Clo e Pra: inibição irreversível Ti e Can: inibição reversível Metabolismo hepático e excreção renal e pelo TGI Mecanismo de ação: quando há a conexão do ADP com o P2Y12, ocorre a inibição do AMPc ativando a fosfodiesterase ativando tanto a COX-1 quando a Gp IIb/IIIa. Ao uso desses medicamentos, há uma elevação do AMPc e posterior inibição da fosfodiesterase, com isso não há ativação da COX -1 e nem da Gp IIb/IIIa;Interação: Inibidor da bomba de prótons devido a utilização da mesma molécula para metabolização da droga; 
· AAS (aspirina) – inibe irreversivelmente a COX 1 (diminuindo a liberação de tromboxano A2)	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Metabolismo hepático e excreção primordialmente renal;Dose: 50-375mg/dia geralmente em dose única após o almoço o uso depende do caso do paciente (guidline) e do país Interação: metotrexato (utilizado em doenças reumatológicas) Em associação com o metotrexato, o AAS costuma diminuir o clearance renal dessa substância, aumentando seu nível sérico substancialmenteCI: hipersensibilidade, úlcera péptica ativa, discrasia sanguínea, hepatopatia grave OBS: Alguns fármacos como a aspirina, deslocam o hipoglicemiante (ex. as sulfonilureias) das proteínas de ligação, com consequente aumento transitório na concentração do fármaco livre e consequente potencialização do efeito hipoglicêmico, e não hiperglicêmico como afirma a questão acima.	Comment by Karoline Barbosa da Silva: 
· Vorapaxar – Inibidor do receptor da trombina 
Agregação
· Abciximabe, Tirofibana, Eptifibatida - antagonistas dos receptores Gp IIb/IIIa inibem a ligação entre os receptores e o fibrinogênio
Inibição da função
Dipiridamol - Inibidores da adenosina deaminase (ADA)	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Mecanismo de ação: Há uma elevação do AMPc e posterior inibição da fosfodiesterase, inibe diretamente a formação de TxA2 e aumento da adenosina;- Não utilizamos ele como antiplaquetário, contudo, ele tem um efeito cardíaco importante: diminui a PA (é vasodilatador arterial) e há uma taquicardia associada (estresse cardíaco devido a adenosina);- Utilizamos ele para a cintilografia de perfusão miocárdica com estresse farmacológico. Usado em pacientes que não podem fazer o teste de esforço, como:
Uso clínico dos fármacos antiagregantes plaquetários 
• Risco de infarto agudo do miocárdio
• Angina
• Após revascularização do miocárdio
• Síndrome coronariana instável
• Após angioplastia das artérias coronárias e/ou colocação de stent
• Isquemia cerebral transitória ou AVC trombótico, para prevenir recorrência
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES 
• Inibidores da ação dos fatores de coagulação (inibidores da trombina-heparina)
• Inibidores da síntese dos fatores de coagulação (antagonistas da vitamina K – cumarínicos).
Varfarina bloqueia a síntese dos fatores II, VII, IX e X não formando a fibrina, além de bloquear diretamente a conversão de protrombina em trombina;
Uso clínico dos Fármacos Anticoagulantes
• Prevenção de trombose venosa profunda
• Embolia pulmonar
• Trombose e embolização em pacientes com fibrilação atrial
• Trombose em próteses valvares
• Coagulação em circulação extracorpórea (ex: durante hemodiálise)
• Progressão do dano do miocárdio em pacientes com angina instável e durante o tratamento do infarto do miocárdio com elevação de ST.
➢ A heparina (geralmente em forma de heparina de baixo peso molecular) é usada no atendimento imediato (injetável).
➢ Para tratamento prolongado emprega-se varfarina (v.o.)
VARFARINA 	Comment by Karoline Barbosa da Silva: A varfarina age através da inibição da enzima vitamina K redutase (VKOR). Sendo assim, há uma diminuição do nível de vitamina K reduzida, que portanto não age na cascata de coagulação nos fatores II, VII, IX e X, que são dependentes da vitamina K reduzida, diminuindo portanto os níveis de coagulação.	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Meia-vida: 20-60hrsFica atuante por 2-5 dias Excreção: metabólitos inativos (urinas e fezes)Interações: alimentos e CYP2C9 (metaboliza a varfarina) ex: barbitúricos e carbamazepina são medicações que deixam a enzima mais ativa, diminuindo a sua ação;Efeitos adversos: sangramento e necrose cutânea
• 1950 – derivados cumarínicos
• Antagonista da vitamina K
• A vitamina K (alemão Koagulation) é um cofator lipossolúvel necessário para a produção hepática normal de 4 fatores de coagulação (II, VII, IX e X).
• O resultado é um prejuízo na produção de fatores de coagulação (II, VII, IX e X).
• Metabolização hepática
• Meia vida aproximada: 40h
• Aproximadamente 99% da varfarina é ligada às proteínas plasmáticas
• Excreção renal
Usos clínicos 
• Trombose venosa
• Profilaxia e tratamento da embolia pulmonar
• Embolia sistêmica pós-infarto ou associada à fibrilação atrial.
Efeitos colaterais principais 
• Necrose de pele e outros tecidos
• Hemorragia
• Hepatite
• Dor abdominal
• Reação de hipersensibilidade
Contraindicação 
Gravidez, Tendência hemorrágica ou discrasias sanguíneas, Aneurismas, Hemorragias, Pericardite, endocardite, cirurgia ocular, cerebral ou espinal recente, Hipertensão grave não controlada, Eclâmpsia, pré-eclampsia, Anestesia por bloqueio regional ou lombar.
Considerações sobre a varfarina 
1. É necessário monitorar tempo de protrombina
2. Várias interações medicamentosas - albumina e de CYP (ex. cimetidina)
3. O efeito anticoagulante da varfarina pode ser reduzido por fatores como ganho de peso, diarreia, vômito e consumo excessivo de vitamina K na dieta alimentar.
4. A dose da varfarina a ser utilizada é influenciada por fatores genéticos
Como reverter o efeito da varfarina?
• vegetais e óleos, sendo esses os responsáveis pelo aumento da absorção da filoquinona (forma natural da vitamina K)
• alimentos folhosos verde-escuros
• preparados à base de óleo, oleaginosas e frutas como o kiwi, abacate, uva, ameixa contêm teores significantes de vitamina K
• cereais, grãos, pães e laticínios possuem teores discretos de vitamina K
O paciente que faz uso de varfarina não precisa evitar a ingestão destes alimentos, basta ter sempre a preocupação de não modificar drasticamente o consumo.
ANTICOAGULANTE 
• Inibidores diretos do fator Xa e Iia da cascata de coagulação.
• A ação é rápida e a meia vida é curta nos 3 medicamentos. 
• Possuem menor interação medicamentosa que a varfarina.
• Menor necessidade de monitoramento quando comparados com a Varfarina.
*A apixabana também entra nesse esquema bloqueando o fator Xa e a Dabigatrana bloqueia trombina
*Não é distribuído no SUS; 
**FA: fibrilação atrial 
Efeitos colaterais 
• Hematológicos e do sistema linfático (anemia, trombocitopenia)
• Imunológicos (Reação alérgica, dermatite alérgica)
• Do Sistema Nervoso (Tonturas, cefaleias) Hemorragiacerebral e intracraniana
• Afecções oculares
• Cardiopatias, taquicardia, vasculopatias, hipotensão, hematomas
• Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
• Hemorragia do trato gastrointestinal
• Afecções hepatobiliares
PARENTERAIS
HEPARINA 
• Fisiologicamente, a heparina é um mucopolissacarídeo armazenado em grânulos secretores de mastócitos.
• É considerada o ácido orgânico mais forte do organismo
➢ Heparinas comerciais
▪ Farmacocinética: sem absorção oral. Usados somente por via parenteral, intravenosa ou subcutânea (nunca via IM).
• HEPARINA NÃO-FRACIONADA (HNF)	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Controle feito por meio TtPa, enquanto os outros não necessita;Protamina é um antídoto 100%
• HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM OU LMW-low molecular weight): Fragmentada: enoxaparina, dalteparina
Pentapeptídeo sintético: fondaparinux Heparina mais avançada, com 1⁄2 vida mais longa, entretanto pouco usada na clínica.	Comment by Karoline Barbosa da Silva: A fondaparinux é a heparina de menor peso molecular, agindo por consequência apenas no fator Xa.
Mecanismo de ação da heparina
• Atua ativando um dos sistemas de controle da coagulação antitrombina III, que inativa os fatores XIIa, XIa, IXa, Xa e IIa. (acelerando em até 1000 vezes a ação inibitória da antitrombina III)
• A LMW não afeta a inativação da trombina (fator IIa)
*A antitrombina III é uma importante protease plasmática responsável por inativar a trombina, além de outros fatores como II, IX e Xa.
Diferenças entre as heparinas
Efeitos colaterais 
• Hemorragia
• Trombocitopenia
• Reações anafilactoides e de hipersensibilidade
Não Fracionadas: prolongamento de tempo de coagulação, ulceração de mucosa e hematoma
Fracionadas: edema, diarreia, náusea, hematoma, anemia hipocrômica normocítica, confusão, dor dispneia, febre, irritação local
Contraindicações
Sangramentos ativos, trombocitopenia induzida por heparina, tendências hemorrágicas, hipersensibilidades, hipertensão grave.
CASO CLÍNICO
TROMBOLÍTICOS (FIBRINOLÍTICOS)	Comment by Karoline Barbosa da Silva: TENECTEPLASE Tem indicação de IAMCSST, em dose única Efeitos adversos: sangramento Os ativadores do plasminogênio são dois, o t-PA (age principalmente quando há coágulos no intravascular) e u-PA (age principalmente quando há coágulos no extravascular). Eles podem ser inibidos por duas proteínas chamadas PAI-1 e PAI-2
São fármacos que ativam o plasminogênio em sua transformação para plasmina, a qual tem a capacidade para degradas a fibrina, o mais componente do trombo.
ESTREPTOQUINASE 	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Dose única (1.500.000UI) em 60minÉ uma droga barata e mais usada no mundoTem uma meia-vida curta
· Proteína extraída de cultura de estreptococos 
· Pode desencadear resposta antigênica após doses repeticas; risco de anafilaxia 
Mecanismo de ação 
Forma complexo com plasminogênio endógeno, o qual ativado induz a formação de plasmina. A plasmina formada é uma potente enzima proteolítica que dissolve a matriz da fibrina contida no trombo, e consequentemente resultando em trombólise (fibrinólise).
Usos clínicos 
Principal: infarto agudo do miocárdio com elevação ST (o quanto antes melhor).
Outros usos: trombose arterial e venosa, embolia pulmonar, oclusão 
Efeitos colaterais 
· Arritmias 
· Sangramentos 	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Com o aumento do sistema de fibrinólise a chance de sangrar aumenta; 
· Hipotensão 
· Febre 
· Calafrios 
· Síndrome de embolia por colesterol (muito raro)
· Reação anafilactóide
Contraindicações 
· Hipertensão grave não-controlada 
· Sangramentos internos ativos 
· Cirurgias, traumatismos ou AVC há menos de 2 meses
ALTEPLASE 	Comment by Karoline Barbosa da Silva: Doses: varia de acordo com o peso do paciente; Manejo mais complicadoEficácia semelhante à estreptoquinase
Mecanismo de ação 
É um ativador de plasminogênio tecidual recombinante. Sendo mais ativo sobre o plasminogênio ligado a fibrina do que sobre o plasmático, é considerado “seletivo para o coágulo”.
VANTAGENS: pouco antigênico; produz fibrinólise local (liga-se a trombos recém-formados)
Sua ação resulta na conversão de plasminogênio em plasmina, que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo.
Usos clínicos 
• Após IAM com elevação ST: diminui taxa de mortalidade
• Embolia pulmonar potencialmente fatal (TEP)
• AVC isquêmico agudo
• Recanalização de artéria coronárias ocluídas
Efeitos colaterais 
Quando em doses farmacológicas pode produzir
• Hemorragia
• Arritmias
• síndrome de embolia por colesterol (raro)
Efeitos adversos
• Sangramento (SNC*)
• Angioedema 
Contraindicações
• AVC hemorrágico recente
• Hipertensão grave não-controlada
• Sangramentos internos ativos
• Cirurgias, traumatismos há menos de 2 meses
CONTRAINDICAÇÕES ABSOLUTAS PARA TROMBÓLISE
CONTRAINDICAÇÕES RELATIVAS PARA TROMBÓLISE