Anafilaxia

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DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÃO
A anafilaxia é uma reação potencialmente fatal de hipersensibilidade sistêmica grave, que pode cursar com hipotensão grave ou comprometimento das vias aéreas. É uma reação em cascata causada pela liberação de mediadores de mastócitos e basófilos de uma forma dependente de IgE.
A anafilaxia pode ocorrer por reação a diferentes agentes, sendo os mais comuns alimentos e medicamentos. Em crianças, os alimentos são as maiores causas de procura de serviços de emergência por reações alérgicas ou anafiláticas. 
A definição mais utilizada de anafilaxia foi proposta por Sampson et al. em 2006, que a definiram como uma grave reação alérgica, com rápida instalação e potencialmente causadora de complicações graves que incluem a morte. Os critérios de Sampson estão resumidos na tabela abaixo. As reações da anafilaxia são desencadeadas quase sempre por reações mediadas pela IgE, após exposição a um antígeno em indivíduos previamente sensibilizados; porém, hoje o termo inclui também as reações causadas por outros mecanismos ou com associação a outros mecanismos. O choque anafilático, por sua vez, é definido como reação anafilática em que ocorre uma insuficiente entrega de oxigênio para os tecidos, resultando em colapso cardiovascular e fluxo sanguíneo insuficiente. Já a reação anafilactoide descreve as respostas que são clinicamente indistinguíveis da anafilaxia, que não são IgE-mediadas e que não necessitam de uma exposição sensibilizadora. 
Critérios de anafilaxia
	Critério 1
	· Início agudo de doença (minutos a horas) com envolvimento da pele ou mucosa ou ambas e pelo menos um dos seguintes:
	–   Comprometimento respiratório: dispneia, broncoespasmo, estridor ou hipoxemia
	–   Hipotensão ou sintomas de disfunção de órgão-alvo (hipotonia, síncope), incontinência
	Critério 2
	· Dois ou mais dos seguintes, que ocorrem agudamente (minutos a horas) após exposição a provável alérgeno:
	–   Envolvimento da mucosa ou pele (urticária, angioedema, prurido)
	–   Comprometimento respiratório
	–   Hipotensão ou sintomas de disfunção de órgão-alvo
	–   Sintomas gastrointestinais persistentes: dor abdominal e vômitos
	Critério 3
	· Hipotensão arterial após exposição a alérgeno conhecido (minutos a horas)
	–   Crianças: pressão baixa de acordo com a idade ou queda de 30% da sistólica
	–   Adultos: sistólica abaixo de 90 mmHg ou queda de 30% do basal do paciente
A via final na reação anafilática ou anafilactoide é a mesma e, como vimos, o termo anafilaxia é agora utilizado para se referir a ambas, envolvendo ou não reação com IgE. O contraste radiológico é um agente que provoca a reação anafilactoide. A hipersensibilidade é uma resposta imune inadequada a antígenos geralmente inofensivos, enquanto anafilaxia representa a forma mais dramática e grave da reação de hipersensibilidade imediata.
A taxa de recorrência de anafilaxia é de 40 a 60% para picadas de insetos, de 20 a 40% para os agentes de radiocontraste e de 10 a 20% para o uso de penicilina. As causas mais comuns de anafilaxias graves são uso de antibióticos, picadas de insetos e alimentos. Entre os antibióticos, os betalactâmicos como a penicilina causam 400 a 800 mortes nos Estados Unidos anualmente, com uma reação alérgica sistêmica que ocorre em 1 a cada 10.000 exposições. A picada pela Hymenoptera constitui a segunda causa mais comum de anafilaxia atualmente. Na população pediátrica, a alergia alimentar é a maior causa da condição.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
O mecanismo básico subjacente às reações alérgicas é a degranulação de mastócitos e liberação de mediadores por basófilos. A reação pode ocorrer com dois mecanismos predominantes, uma reação dependente de IgE e outra independente de IgE (anafilactoide). O mecanismo mediado por IgE é também definido como mecanismo de hipersensibilidade tipo I; nesse caso, o alérgeno se liga ao segmento Fab da IgE e este ativa e libera proteinoquinases presentes em basófilos e mastócitos e, por consequência, leva à liberação de mediadores pré-formados estocados nos grânulos citoplasmáticos daquelas células, que incluem histamina e triptase, entre outros mediadores. A histamina liga-se aos receptores H1 e H2. Os receptores H2 têm efeitos vasodilatadores e de aumento da permeabilidade capilar. Os receptores H1, por sua vez, têm efeitos vasoconstritores e broncoconstritores.
A triptase tem muitos efeitos, como ativação da via do complemento e da cascata de coagulação, quimiotaxia e produção de mediadores pró-inflamatórios, resultando em manifestações clínicas como edema e distúrbios hemorrágicos. Os leucotrienos, prostaglandinas e PAF induzem broncoconstrição, vasodilatação, permeabilidade capilar e regulação da resposta inflamatória. Outros elementos envolvidos incluem o óxido nítrico e a cascata de coagulação.
O mecanismo independente da IgE é, por sua vez, ativado por IgG ou por complemento. O mecanismo é pouco entendido e pode ser causado por atividade física, álcool e anafilaxia associada ao uso de opioides, entre outras causas.
As principais etiologias da anafilaxia incluem uso de drogas, consumo de determinados alimentos e picadas de insetos, conforme apresentado na tabela abaixo..
A anafilaxia idiopática, que representa 19 a 37% dos casos, é um diagnóstico de exclusão, definido quando nenhum agente causador pode ser identificado. Os pacientes sofrem recorrentes ataques, sem fatores precipitantes identificados após extensa avaliação. Eles, muitas vezes, para manter a remissão dos ataques, precisam de tratamento prolongado com glicocorticoides em dias alternados.
 Principais fatores etiológicos de anafilaxia
	Drogas (13-20%)
	Antibióticos betalactâmicos, sulfametoxazol-trimetoprima, vancomicina, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteroidais
	Alimentos e aditivos (33-34%)
	Marisco, soja, nozes, trigo, leite, ovos, salicilatos, sementes, sulfitos
	Picadas de insetos Hymenoptera (14%)
	–
	Exercício (7%)
	–
	Imunoterapia (3%)
	–
	Látex (< 1%)
	–
	Nenhuma causa identificada (19-37%)
	–
Fatores predisponentes de anafilaxia
	· Pacientes nos extremos de idade
	· Mastocitose e atopia grave
	· Episódio de doença respiratória
	· Ingestão de álcool
	· Comorbidades: asma, insuficiência respiratória crônica, doença cardiovascular
	· Uso de betabloqueadores, inibidores de enzima conversora de angiotensina e anti-inflamatórios não esteroidais
	· Viagem
	
ACHADOS CLÍNICOS
As manifestações têm um tempo de início variável. O tempo entre o contato alérgeno e a morte pode variar de 5 minutos após injeção de droga, 10-15 minutos após picada de inseto e até 35 minutos em anafilaxia secundária a alimentos. A maioria dos pacientes que desenvolvem manifestações graves apresenta essas manifestações em até 60 minutos da exposição, com mais da metade das mortes por anafilaxia ocorrendo com 60 minutos da exposição. A rapidez com que os sintomas ocorrem se associa com sua gravidade e, em alguns casos, as manifestações só aparecem após um intervalo de horas desde a exposição. O quadro clínico pode seguir um curso unifásico ou bifásico; neste segundo caso, os sintomas desaparecem ou apresentam melhora parcial, para retornarem cerca de 1 a 8 horas depois, período que pode se estender até 24 horas. Em cerca de 75 a 80% dos casos, o quadro segue um padrão unifásico. 
As manifestações podem envolver sistema respiratório, cardiovascular, gastrointestinal e neurológico, sendo o mais comum o envolvimento cutâneo, que ocorre em 85 a 90% dos casos. Os sintomas cutâneos e de mucosa incluem prurido, rubor, edema dos lábios e língua, eritema urticariforme. As manifestações cutâneas estão particularmente ausentes em reações anafiláticas, que ocorrem durante ato cirúrgico.
Os sintomas respiratórios, após os cutâneos, são os mais comuns e incluem sintomas de vias aéreas superiores como coriza, espirros, prurido nasal e, em suas formas graves, estridor, disfonia e rouquidão, mas também envolvem vias aéreas inferiores com sintomas como dispneia, sibilos e outros achados de broncoespasmo e hipoxemia. Cercade 45 a 60% dos óbitos por reações alérgicas são secundários a complicações respiratórias.
As complicações cardiovasculares ocorrem pela anafilaxia, ou como complicação de seu tratamento. Síncope e tonturas são relativamente comuns, bem como arritmias e bradicardia paradoxal. O uso da atropina pode reverter a bradicardia, mas não têm efeito na hipotensão. O choque anafilático inicialmente se manifesta por taquicardia hipercinética e diminuição da resistência vascular sistêmica e, posteriormente, devido a aumento da permeabilidade capilar, com hipovolemia e evolução para padrão hipocinético.
Sintomas gastrointestinais ocorrem em 30 a 45% dos casos e também podem ser proeminentes, incluindo náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal, usualmente na forma de cólica.
 Manifestações clínicas da anafilaxia
	Pele, mucosa e tecido subcutâneo (80-90%)
	Urticária
	
	Angioedema
	
	Rubor facial
	
	Prurido – periorbitário, lábios, língua, palato, ouvido externo, genitália, palmas e plantas
	
	Rash morbiliforme
	Respiratório (70%)
	Rinorreia, congestão, espirros
	
	Estridor
	
	Disfonia
	
	Dispneia
	
	Aperto torácico
	
	Broncoespasmo
	
	Cianose
	Cardiovascular (45%)
	Dor torácica
	
	Taquicardia
	
	Bradicardia
	
	Hipotensão
	
	Disritmia
	
	Parada cardíaca
	Gastrointestinal (45%)
	Dor abdominal
	
	Náusea e vômito
	
	Diarreia
	Sistema nervoso central (15%)
	Sensação de morte iminente
	
	Alteração de nível de consciência
	
	Tontura
	
	Confusão
	
	Cefaleia
Sinais de alarme em pacientes com anafilaxia
	· Rápida progressão de sintomas
	· Estridor e dificuldade respiratória
	· Tórax silente
	· Hipotensão ou choque
	· Necessidade de droga vasoativa
	· Arritmias malignas
	· Náuseas ou vômitos persistentes
Fatores de risco para reação anafilática grave
	· Asma
	· Medicamentos: betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), anti-inflamatórios não esteroidais, sedativos
	· Doenças respiratórias crônicas
	· Infecção respiratória aguda
	· Doenças cardiovasculares associadas
	· Mastocitose
	· Doenças clonais que envolvam mastócitos
	· Cofatores: álcool, estresse emocional, febre, exercício
	· Atraso de administração de adrenalina
Diagnóstico diferencial da anafilaxia
	· Urticária generalizada aguda
	· Exacerbação de asma
	· Infarto agudo do miocárdio
	· Embolia pulmonar
	· Síncope
	· Reação cutânea medicamentosa
	· Ansiedade/ataques de pânico
	· Flushing associado a alimentos, álcool ou outras substâncias
	· Tumor carcinoide
	· Perimenopausa
	· Tireotoxicose
	· Leucemia basofílica
	· Mastocitose (mastocitose sistêmica e urticária pigmentosa)
	· Vipomas
	· Choque séptico
	· Choque hipovolêmico
	· Choque cardiogênico
	· Choque distributivo
	· Angioedema adquirido ou hereditário
	· Hipoglicemia
	· Angioedema associado ao inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA)
	· Síndrome do homem vermelho (vancomicina)
	· Distúrbios neurológicos (convulsões, acidente vascular cerebral, epilepsia autonômica)
	· Síndrome de disfunção das cordas vocais
	· Feocromocitoma
EXAMES COMPLEMENTARES
O diagnóstico de anafilaxia é clínico. Em quadros de menor gravidade, o diagnóstico pode ser difícil, principalmente quando as principais manifestações são cutâneas, mas uma boa história e exame físico costumam ser suficientes para o diagnóstico. Durante os episódios de anafilaxia, os valores séricos de triptase e histamina ficam elevados, assim, essas dosagens podem ser úteis em quadros duvidosos. Nesse caso, as amostras devem ser coletadas durante o episódio agudo.
TRATAMENTO
O aspecto crucial do manejo de pacientes com anafilaxia é o pronto reconhecimento e o início da terapia apropriada, de forma a diminuir ou impedir as complicações associadas, uma vez que o tempo de evolução pode ser rápido e irreversível se houver demora nas medidas. O primeiro passo na abordagem é evitar o fator precipitante, por exemplo, interrompendo a infusão da medicação que iniciou o quadro anafilático, não havendo benefício do uso de carvão ativado. O paciente deve ser rapidamente monitorado e colocado em posição supina, com elevação de membros inferiores, e um acesso endovenoso calibroso deve ser prontamente obtido (jelco 14 ou 16). Em gestantes, a posição preferencial é o decúbito lateral esquerdo. Deve-se ainda estabelecer oximetria de pulso com fornecimento de oxigênio suplementar em altos fluxos, de 8-10 litros, até a verificação da oximetria; o fornecimento deve ser mantido se saturação de oxigênio cair abaixo de 90-92%. A pressão arterial (não invasiva) deve ser monitorizada. O preparo para manejar as vias aéreas é fundamental, de modo a estar pronto para realização de intubação orotraqueal. Deve-se lembrar de que, até que se prove contrário, a via aérea de um paciente com anafilaxia deve ser considerada difícil e o limiar para realizar a intubação orotraqueal é relativamente baixo. O atraso na obtenção de uma via aérea definitiva nesses pacientes pode ser associado a uma tentativa posterior e emergencial, em situação muito desfavorável.
O elemento mais importante do tratamento da anafilaxia é a adrenalina. O uso de adrenalina na suspeita do quadro deve ser realizado imediatamente, se necessário, no ambiente pré-hospitalar. A aplicação deve idealmente ser realizada na região do músculo vasto lateral; dessa forma, têm-se picos maiores e mais rápidos da concentração da adrenalina. As doses recomendadas são as seguintes: 0,5 mg em adultos e em crianças com mais de 12 anos; 0,3 mg em crianças de 6 a 12 anos; e 0,01 mg/kg em crianças menores de 6 anos. A medicação pode ser repetida duas vezes se necessário, com intervalos de 5 a 15 min. Em pacientes com hipotensão, a reposição volêmica é necessária, inicialmente com 20 mL/kg em crianças, com reposição adaptada conforme parâmetros hemodinâmicos e diurese. Em adultos, 1 a 2 litros de salina fisiológica ou ringer lactato devem ser utilizados inicialmente, tendo sido já registrada necessidade de até 7 litros em alguns pacientes. Em pacientes com hipotensão refratária, é recomendada a associação de outras drogas vasopressoras com a adrenalina, podendo ser utilizada dopamina com dose inicial de 5 a 15 µg/kg/minuto, noradrenalina 0,05 a 0,5 µg/kg/minuto, fenilefrina 1-5 µg/kg/minuto ou vasopressina 0,01-0,4 unidade por minuto.
Em pacientes com broncoespasmo, recomenda-se o uso de broncodilatadores com beta-agonistas, como albuterol em dose de 2,5 mg (10 gotas) ou fenoterol, diluídos em 3 a 5 mL de solução fisiológica em nebulização, dose que pode ser repetida até 3 vezes na primeira hora de tratamento. Juntamente ao agente beta-agonista, pode ser associado o brometo de ipatrópio, em dose de 20 a 40 gotas na nebulização. Existem descrições de uso bem-sucedido de sulfato de magnésio em pacientes com anafilaxia e broncoespasmo, em dose de 1 a 2 g EV diluídos em 100 mL de salina fisiológica, infundidos em 20 a 30 minutos. A dose do sulfato de magnésio em crianças é de 25 a 50 mg/kg.
As medidas de segunda linha no manejo desses pacientes incluem outras medicações como corticosteroides e anti-histamínicos, mas seu benefício é questionável. Os efeitos dos agentes anti-histamínicos são principalmente em manifestações cutâneas como as urticárias e em vias aéreas superiores, com melhora dos sintomas de coriza, mas sem nenhum efeito na hipotensão ou na obstrução de vias aéreas. A sua principal indicação é se houver quadro urticariforme associado.
A via parenteral é preferida em quadros emergenciais, sendo a difenidramina o anti-histamínico mais utilizado, em dose de 25-50 mg endovenosa, que é infundida em período de 5 minutos, podendo ser repetida até 400 mg EV; em crianças, a dose é de 1 mg/kg até dose máxima de 50 mg. Os agentes anti-histamínicos anti-H2 também podem ser utilizados, mas não têm nenhuma ação sobre as obstruções de vias aéreas superiores ou choque, agindo principalmente sobre as manifestações cutâneas, em particular no que diz respeito a sintomas urticariformes.
Os glicocorticoides são indicados principalmente para reaçõestardias (ainda assim, indicação controversa) e para controle do broncoespasmo, pois sua ação só começa após 4 a 6 horas. As doses recomendadas são de 1 mg/kg de metilprednisolona ou 200 mg de hidrocortisona, ou ainda 40 mg de metilprednisolona. Em caso de parada cardiorrespiratória, a dose de metilprednisolona recomendada é de 125 mg EV. Na alta (pacientes com manifestações cutâneas persistentes), manter prednisona 40 mg por 3 a 5 dias. 
Tratamento resumido da anafilaxia
	1. Retirar fator precipitante (alérgeno)
	2. Monitorização
	3. O2 até SatO2 > 92%
	4. Usar baixo limiar para indicação de via aérea definitiva
	5. Adrenalina IM 0,5 mg, podendo ser repetida a cada 5 minutos de acordo com a resposta
	6. Se hipotensão, reposição volêmica, 1-2 litros de solução cristaloide em 1 hora
	7. Se não houver resposta à adrenalina IM: Adrenalina EV: Bolus: 0,1 mg
	8. Manutenção: adrenalina colocando adrenalina 1 mg em 500 mL de solução fisiológica em uma infusão inicial de 0,5 a 2 mL/min, titulando-se a dose conforme o efeito
	9. Considerar associação de vasopressores se choque refratário
	10. Corticoide para evitar fase tardia: metilprednisolona 1-2 mg/kg em crianças, até dose máxima de 125 mg, ou hidrocortisona 200 a 300 mg por via intravenosa (5 a 10 mg/kg em crianças até dose máxima de 300 mg). Na alta (pacientes com manifestações cutâneas persistentes), manter prednisona 40 mg por 3 a 5 dias
	11. Considerar: difenidramina 25 a 50 mg IV; ranitidina 50 mg IV
	12. Se broncoespasmo: usar broncodilatadores como fenoterol 100-250 µg IN e ipratrópio 250-500 µg IN
	13. Se broncoespasmo grave: sulfato de magnésio 2 g EV durante 20 a 30 minutos em adultos e 25 a 50 mg/kg em crianças
	14. Se paciente faz uso de betabloqueadores, considerar o uso de glucagon 1 mg IV a cada 5 minutos, até que se resolva a hipotensão, seguido por uma infusão de 5 a 15 µg/min
PREVENÇÃO
Os pacientes devem ser educados para reconhecer sintomas de recorrência e para a utilização correta de adrenalina por caneta autoinjetora Epipen. Também devem ser aconselhados a evitar os alérgenos, se conhecidos, e instruídos pelo médico emergencista e principalmente pelo médico primário com um plano de ação caso apresentem recorrência ou novos episódios de anafilaxia. É recomendado também que esses pacientes portem cartões avisando sobre a condição e fatores alérgenos conhecidos.
CRITÉRIOS DE INTERNAÇÃO, ALTA E INTERNAÇÃO EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA
Apenas 1 a 4% dos pacientes com anafilaxia, se corretamente tratados, necessitam de internação hospitalar. Todos os pacientes que receberem adrenalina necessitam de um período de observação de 4 horas após a resolução dos sintomas; caso permaneçam esse período sem sintomas, podem receber alta hospitalar com orientações, sem maiores riscos. Alguns protocolos de observação mantêm o paciente por até 8 horas no DE, mas não parece haver maiores benefícios e segurança que o protocolo de 4 horas de observação. Essa observação prolongada, entretanto, deve ser considerada em pacientes com história de reação tardia, história prévia de outros episódios graves de anafilaxia ou em uso de betabloqueadores. Pacientes com anafilaxia instável refratária devem ser admitidos em UTI.
Pacientes com reações alérgicas graves usualmente recebem prescrição de anti-histamínicos e glicocorticoides por um período de 3 a 5 dias.
Fonte: Emergências clínicas, abordagens práticas. 14ed.