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1 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Hormônios da Tireóide Essa glândula secreta dois hormônios principais, as quais acarretam o aumento intenso do metabolismo do organismo: Tiroxina (T4) – 93% Tri-iodotironina (T3) – 7%, mais potente, porém com a meia vida curta e em menor quantidade no sangue. A ausência de secreção tireoidiana, faz com que o metabolismo basal caia para 40% a 50% do normal, e o excesso extremo de secreção pode aumentá-lo de 60% a 100%. A secreção tireoidiana é controlada, principalmente, pelo hormônio tireoestimulante (TSH), secretado pela hipófise anterior. A tireoide também secreta calcitonina, hormônio importante para o metabolismo do cálcio. GLÂNDULA TIREOIDE: SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS Composta por grande número de folículos fechados, cheios de uma substância secretora, chamada coloide, e revestidos por células epiteliais cuboides, que secretam seus produtos para o interior dos folículos. Coloide Constituído pela tireoglobulina (glicoproteína), cuja molécula contém os hormônios tireoidianos. Uma vez que a secreção chega aos folículos, deve ser reabsorvida, através do epitélio folicular, para o sangue, a fim de poder realizar sua função no corpo. O fluxo sanguíneo tireoidiano é cerca de cinco vezes maior que o peso da glândula a cada minuto, fluxo maior do que qualquer outra área do corpo, com a possível exceção do córtex adrenal. A tireoide contém também células C, que secretam calcitonina, um hormônio que contribui para a regulação da concentração plasmática de íons cálcio. 2 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Importância do Iodo É necessário a ingestão de 50 mg de iodo (absorvido na forma de iodeto) por ano (1mg / semana). Prevenção da deficiência de iodo: sal iodado. Todo iodeto ingerido é absorvido para o sangue. Maior parte é excretada pelos rins. 20% é removido do sangue pelas células foliculares da tireoide e usado para síntese hormonal. Captação de Iodeto O primeiro estágio de formação dos hormônios tireoidianos, é o transporte de iodeto sangue células e folículos glandulares da tireoide. A membrana basal dessas células tem a capacidade específica de bombear, ativamente, iodeto para o interior da célula. Ação de simporte de sódio-iodeto Faz o bombeamento do iodeto, cotransporta um íon iodeto, junto com dois íons sódio, através da membrana basolateral (plasma), para a célula. A energia (ATP) para transportar iodeto contra o gradiente de concentração vem da bomba de sódio-potássio, que bombeia sódio para fora da célula, o que causa uma baixa concentração de sódio intracelular e gradiente de difusão facilitada para dentro da célula. Na glândula normal, a concentração de iodeto, gerada pela bomba, é cerca de 30 vezes maior que a do sangue. O iodeto é transportado para fora das células da tireoide pela membrana apical para o folículo, por meio de molécula contratransportadora de íons cloreto-iodeto, chamada pendrina. As células epiteliais da tireoide podem também secretar tiroglobulina para o folículo que contém aminoácidos de tirosina a que o iodo vai se ligar. 3 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Formação dos hormônios Síntese e sercreção da Tireoglobulina O retículo endoplasmático e o Golgi sintetizam e secretam para os folículos uma grande glicoproteína chamada tireoglobulina. Cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 70 aminoácidos tirosina, que são os principais substratos que se combinam com o iodo para formar os hormônios tireoidianos. Os hormônios tiroxina e tri-iodotironina são formados a partir dos aminoácidos tirosina e formam parte da molécula de tireoglobulina durante a síntese dos hormônios tireoidianos, até mesmo enquanto estão armazenados no coloide folicular. Oxidação do Iodeto: Primeiro estágio para a formação dos hormônios tireoidianos. Conversão dos íons iodeto para a forma oxidada de iodo, ou iodo nascente (I0) ou I³- possibilita a combinação diretamente com o aminoácido tirosina. A oxidação da tirosina é promovida pela enzima peroxidase, acompanhada de peróxido de hidrogênio, os quais constituem potente sistema capaz de oxidar iodetos. Peroxidase localiza-se na membrana apical da célula, produzindo, assim, o iodo oxidado, exatamente no ponto da célula em que a molécula de tireoglobulina surge, vinda do aparelho de Golgi e através da membrana celular, sendo armazenada no coloide da tireoide. Quando o sistema da peroxidase é bloqueado ou quando está hereditariamente ausente das células, a formação de hormônios tireoidianos cai para zero. Iodização da Tirosina e a formação dos hormônios Organificação da tireoglobulina Ligação do iodo com a molécula de tireoglobulina. O iodo oxidado liga-se lentamente ao aminoácido tirosina. Nas células da tireoide, entretanto, o iodo oxidado está associado à enzima peroxidase tireoidiana, que reduz a duração desse processo para segundos ou minutos. Por isso, no intervalo de tempo em que a molécula de tireoglobulina leva para ser liberada pelo aparelho de Golgi, ou para ser secretada pela membrana apical da célula para o folículo, o iodo se liga a cerca de um sexto de seus aminoácidos tirosina. 4 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Armazenamento da Tireoglobulina Após o final da síntese dos hormônios tireoidianos, cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 30 moléculas de tiroxina e algumas de tri-iodotironina. Nessa forma, os hormônios tireoidianos são armazenados nos folículos em quantidade suficiente para suprir as necessidades normais do organismo por 2 a 3 meses. Portanto, quando a síntese de hormônios tireoidianos é interrompida, os efeitos fisiológicos de sua deficiência só são observados vários meses depois. Liberação dos hormônios pela Tireoide A maior parte da tireoglobulina não é liberada para a circulação, necessitando clivar a tiroxina e a tri-iodotironina da molécula de tireoglobulina, para que assim, esses hormônios já livres sejam liberados no sangue. Isso ocorre da seguinte forma: 1. Superfície apical das células da tireoide emite pseudópodos, que cercam pequenas porções do coloide, formando vesículas pinocíticas que penetram pelo ápice da célula. 2. Lisossomos no citoplasma celular imediatamente se fundem com as vesículas para formar vesículas digestivas que contêm as enzimas digestivas dos lisossomos misturadas com o coloide. 3. Proteases entre as enzimas digerem as moléculas de tireoglobulina e liberam tiroxina e tri-iodotironina, em sua forma livre, que se difundem pela base da célula tireoidiana para os capilares adjacentes. Três quartos da tirosina iodada na tireoglobulina nunca se torna hormônio, permanecendo como monoiodotirosina e di-iodotirosina. Durante a digestão da molécula de tireoglobulina para provocar a liberação de tiroxina e tri- iodotironina, essas tirosinas iodadas também são liberadas das moléculas de tireoglobulina, porém não são secretadas para o sangue. Processo de reciclagem do iodo Iodo é clivado pela enzima deiodinase, que disponibiliza praticamente todo o iodo para a reciclagem na glândula e a formação de novas moléculas de hormônios tireoidianos. Na ausência congênita da deiodinase, muitas pessoas podem apresentar deficiência de iodo devido à falha desse processo de reciclagem. TRANSPORTE DOS HORMÔNIOS PARA OS TECIDOS Ao serem liberadas no sangue, tiroxina e tri-iodotironina se combinam àsdiversas proteínas plasmáticas sintetizadas pelo fígado. Globulina de ligação de tiroxina - principal Pré-albumina de ligação de tiroxina e albumina. Devido à alta afinidade de ligação das proteínas plasmáticas aos hormônios tireoidianos, essas substâncias — principalmente, a tiroxina —são liberadas de forma lenta para as células teciduais. A metade da tiroxina sanguínea é liberada, aproximadamente, a cada seis dias, enquanto a metade da tri- iodotironina — devido à sua menor afinidade com as proteínas transportadoras — é liberada para as células em cerca de um dia. Ao penetrar as células, a tiroxina e a tri-iodotironina se ligam, novamente, a proteínas intracelulares; a ligação da tiroxina é mais forte que a da tri-iodotironina. Portanto, são de novo armazenadas, mas dessa vez nas próprias células-alvo, e são usadas, lentamente, ao longo de dias ou semanas. Possuem um longo período de latência. 5 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 FUNÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Aumentam a transcrição de um grande número de genes Produção enzimática. Proteínas estruturais. Proteínas de transporte. Aumento da atividade metabólica de todo o organismo Metabolismo basal pode aumentar de 60% a 100% acima do normal, quando é secretada grande quantidade de hormônios. Velocidade de utilização dos alimentos para a produção de energia é muito acelerada. Velocidade da síntese proteica aumentada e, simultaneamente a velocidade do seu catabolismo se eleva. Velocidade de crescimento de pessoas jovens também tem grande aumento. Processos mentais são estimulados, bem como a atividade da maior parte das demais glândulas endócrinas. Aumento da atividade das mitocôndrias Ao receber o hormônio, as mitocôndrias das células do indivíduo aumentam em número e tamanho, o que consequentemente, aumenta a formação de ATP para fornecer energia para as funções celulares. 6 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Aumento do transporte ativo de íons O aumento da atividade da enzima Na+-K+-ATPase potencializa o transporte de íons sódio e potássio através das membranas celulares de alguns tecidos. Os hormônios da tireoide torna as membranas celulares da maioria das células mais permeáveis a íons sódio, o que aumenta a ativação da bomba de sódio e a produção de calor. Efeito no crescimento O efeito do hormônio tireoidiano no crescimento se manifesta principalmente em crianças: Hipotireoidismo, o crescimento torna-se muito retardado Hipertireoidismo, ocorre crescimento esquelético excessivo, tornando a criança consideravelmente alta em idade precoce. Promover o crescimento e desenvolvimento do cérebro durante a vida fetal e nos primeiros anos de vida pós-natal. Estimulação no metabolismo de carboidratos Captação rápida de glicose pelas células Aumento da glicólise, da gliconeogênese e da absorção pelo trato gastrointestinal Aumento da secreção de insulina Estimulação no metabolismo das gorduras Todos os aspectos do metabolismo de lipídios são estimulados sob a influência do hormônio tireoidiano Mobilização dos lipídeos a partir do tecido adiposo, o que reduz os acúmulos de gordura no organismo de modo mais acentuado que os de qualquer outro elemento tecidual. Aumento da concentração de ácidos graxos livres no plasma e acelera, de forma acentuada, sua oxidação pelas células. Efeitos nas gorduras plasmáticas e hepáticas Aumento do hormônio tireoidiano Reduz as concentrações de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos no plasma, embora aumente a de ácidos graxos livres. Mecanismo: aumento significativo da secreção de colesterol na bile e, consequentemente, sua perda nas fezes. Redução da secreção tireoidiana Aumenta as concentrações plasmáticas de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos Provoca o depósito excessivo de lipídios no fígado. Mecanismo: indução, pelo hormônio tireoidiano, de maior número de receptores de lipoproteínas de baixa densidade nas células hepáticas, levando a uma rápida remoção de lipoproteínas do plasma e subsequente secreção de colesterol nessas lipoproteínas pelas células hepáticas. OBS: Aumento do colesterol plasmático, durante o hipotireoidismo prolongado, está frequentemente associado à aterosclerose grave. 7 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Necessidade aumentada de vitaminas Aumento da quantidade de muitas enzimas corporais (vitaminas formam partes essenciais de algumas das enzimas ou coenzimas), acarretando um aumento da necessidade de vitaminas. Quando o hormônio tireoideano é secretado em excesso, pode ocorrer deficiência de vitaminas. Redução do peso corporal Alta concentração do h. tireoideano reduz o peso corporal Aumento do fluxo sanguíneo e débito cardíaco Consequência do aumento do metabolismo corporal, pois demanda mais O2 e geram maior quantidade de produtos metabólicos Provoca vasodilatação na maioria dos tecidos, elevando o fluxo sanguíneo (necessidade maior de eliminação de calor pelo organismo) Como consequência da intensidade do fluxo sanguíneo, o débito cardíaco também se eleva Aumento da frequência e força cardíaca Efeito direto na excitabilidade do coração, o que leva a frequência cardíaca. Importante: Porque a frequência cardíaca é um dos sinais físicos que o médico utiliza para determinar o excesso ou a redução da produção de hormônio tireoidiano Ocorre uma elevação da atividade enzimática e, como consequência, o aumento da força cardíaca Quando a secreção do hormônio tireoidiano é elevada, a força do músculo cardíaco fica deprimida, devido ao catabolismo proteico excessivo, por longos períodos Aumento da respiração Aumenta a utilização de oxigênio e a formação de dióxido de carbono, efeitos que ativam todos os mecanismos que elevam a frequência e a profundidade da respiração. Aumento da motilidade GI Além do apetite maior e da ingestão alimentar, H. tireoidiano aumenta a produção de secreções digestivas e a motilidade do trato gastrointestinal. Hipertireoidismo: Resulta em diarreia. Hipotireoidismo: Causa constipação. Efeitos excitatórios no SNC Aumenta a velocidade da atividade cerebral Efeitos na função dos músculos Estimula os músculos a reajirem com vigor Hipertireoidismo: Músculos são enfraquecidos, devido ao excesso do catabolismo proteico. Hipotireoidismo: Músculos vagarosos, relaxando-se lentamente, após uma contração. OBS: Tremor muscular é o sintoma mais característico do Hipertireoidismo causado pela atividade aumentada das sinapses neuronais nas áreas da medula espinal que controlam o tônus muscular. 8 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Efeito no sono Efeito exaustivo do h. tireoidiano na musculatura e no sistema nervoso centra Hipertireoidismo: cansaço constante; entretanto, devido aos efeitos excitatórios dos hormônios tireoidianos nas sinapses, o sono é dificultado. Hipotireoidismo: sonolência extrema (sono de 12 a 14h por dia) Efeito em outras glândulas endócrinas Aumento da secreção de várias outras glândulas endócrinas, mas também aumenta as necessidades teciduais pelos hormônios. ⇡ secreção de tiroxina: eleva o metabolismo da glicose em quase todo o organismo e, por isso, provoca elevação correspondente da necessidade de secreção de insulina pelo pâncreas. ⇡ atividades metabólicas relacionadas com a formação óssea: a necessidade de paratormônio. ⇡ inativação de glicocorticoides adrenais pelo fígado, o qual conduz à elevação, por feedback, da produção de hormônio adrenocorticotrópico pela hipófise anterior e, consequentemente, aumento da secreção de glicocorticoides pelas adrenais. Efeito na função sexual Homens Hipertireoidismo: pode causar impotência. Hipotireoidismo: causa a perda da libido; Mulheres Menorragia e polimenorreia — sangramento menstrual excessivo e frequente Hipertireoidismo: Oligomenorreia (grande redução no sangramento menstrual) que pode resultar para uma amenorreia Hipotireoidismo: Redução da libido REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÕNIO TIREOIDIANO TSH – G. Hipófise anterior O TSH (tireotropina), é um hormônio glicoproteíco da hipófise anterior, o qual aumenta a secreção de tiroxina e tri- iodotironina pela tireoide. Seus efeitos específicos na tireoide são: 1. Aumento da proteólise da tireoglobulina armazenada nos folículos, com resultante aumento da liberação dos hormônios tireoidianos para o sangue circulante e diminuição da própria substância folicular; 2. Aumento da atividade da bomba de iodeto que aumenta a “captação de iodeto” pelas células glandulares, às vezes elevando a proporção entre as concentrações intra e extracelular de iodeto na substância glandular para até oito vezes o normal; 3. Aumento da iodização da tirosina para formar os hormônios tireoidianos; 4. Aumento do tamanho e da atividade secretora das células tireoidianas; 5. Aumento do número de células tireoidianas, além da transformação de células cuboides em colunares e grande pregueamento do epitélio tireoidiano nos folículos; TSH aumenta todas as atividades secretoras das células glandulares tireoidianas. 9 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 O efeito precoce mais importante, após a administração de TSH, é o início da proteólise da tireoglobulina, que provoca a liberação de tiroxina e triiodotironina no sangue, depois de 30 minutos. Esses efeitos são mediados pela produção do 2º mensageiro AMPc. TRH como regulador da secreção de TSH Hormônio liberador de tireotropina (TRH), é secretado por terminações nervosas na eminência mediana do hipotálamo, e, a partir da eminência mediana, é transportado para a hipófise anterior pelo sangue portal hipotalâmico-hipofisário. TRH afeta diretamente as células da hipófise anterior, elevando sua secreção de TSH. Quando o sistema portal sanguíneo do hipotálamo para a hipófise anterior é bloqueado, a secreção de TSH, pela hipófise anterior, fica bastante reduzida, mas não completamente. O mecanismo de ativação do TRH, o qual provoca a produção de TSH (células secretoras da hipófise anterior) consiste na ligação a receptores de TRH na membrana das células hipofisárias. Então ocorre ativação do sistema de segundo mensageiro da fosfolipase no seu interior, produzindo grande quantidade de fosfolipase C, o que é seguido por cascata de outros segundos mensageiros, incluindo íons cálcio e diacilglicerol, que, finalmente, provocam a liberação de TSH. Efeito do frio e outros estímulos na secreção de TRH e TSH FRIO 10 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Efeito resulta da excitação dos centros hipotalâmicos de controle da temperatura corporal. Diversas reações emocionais também podem afetar a liberação de TRH e TSH e, assim, afetar indiretamente a secreção de hormônios tireoidianos. Agitação e ansiedade — condições que estimulam intensamente o sistema nervoso simpático — causam redução aguda da secreção de TSH, talvez porque esses estados aumentem o metabolismo e a temperatura corporal e, portanto, exercem efeito inverso sobre o centro de controle da temperatura. Efeito de feedback para redução da secreção de TSH A elevação do hormônio tireoidiano nos líquidos corporais reduz a secreção de TSH pela hipófise anterior. Esse efeito depressor por feedback ocorre até mesmo quando a hipófise anterior é separada do hipotálamo. A inibição ocorre por efeito direto do hormônio tireoidiano na própria hipófise anterior. Independentemente de onde se dá o controle por feedback, seu efeito consiste em manter uma concentração quase constante de hormônios tireoidianos nos líquidos corporais circulantes. O TRH vem pelo sistema porta hipofisário e ele vai chegar na hipófise. Lá ele vai estimular as células da adeno- hipófise através da proteína G e ela vai liberar o TSH, o qual vai cair na circulação e vai chegar na tireoide. Na tireoide, o TSH estimula células foliculares tanto a sintetizar, quanto secretar mais hormônios que já estava armazenado lá. O T3 e T4 são liberados no sangue, estimulados pelo TSH e passam a circular, a partir dai fazendo o efeito de feedback, tanto sobre a hipófise, quanto sobre o hipotálamo. Sempre que temos níveis adequados de T3 e T4 circulantes, eles mesmo inibem a hipófise e o hipotálamo e então os níveis de TRH e TSH caem até que esses níveis de T3 e T4 caem e acionamos tudo de novo. DOENÇAS DA TIREOIDE Hipertireoidismo - Doença de Graves (autoimune - TSI), Adenoma tireoidiano (tumor benigno na tireoide) Na DG Nosso organismo começa a produzir anticorpos que são chamados de TSI, porque são imunoglobulinas estimuladoras da tireoide, fazem o mesmo papel do TSH, ou seja, estimulam a tireoide. Esses anticorpos agem com o mesmo receptor do TSH. Hiperatividade (nervosismo, ansiedade) Intolerância ao calor. Taquicardia Tremor muscular leve (alta frequência) Aumento do apetite Perda de peso (pode ser extrema) Diarreia Aumento do peristaltismo e o transito intestinal fica muito acelerado. Consequentemente, a absorção dos nutrientes e da água é incompleta e por isso fica com muita água no quimo. Insônia Bócio – hiperplasia e hipertrofia da tireoide. Exoftalmia – edema dos tecidos retro-orbitais e alterações degenerativas nos músculos extra-oculares. 11 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 Observado na Doença de Graves O diagnóstico pode ser feito por exame de sangue: Avalia a concentração de TRH circulante, TSH, tiroxina Se houver suspeita de Doença de Graves pode se medir os anticorpos circulantes, TSI. Tiroxina circulante vai estar elevada E doença de Graves TSI elevado TRH e TSH vão estar praticamente zerados por causa do feedback que esse hormônio vai estar fazendo. Hipotireoidismo – Doença de Hashimoto (tireoidite autoimune), Bócio endêmico. Se tem falta dos hormônios tireoidianos T3 e T4. Doença de Hashhimoto (tireoidite autoimune) é a mais comum e ocorre quando os anticorpos que são produzidos contra a tireoide são destrutivos e atacam a tireoide. Eles provocam uma inflamação na tireoide que causa uma tireoidite e destruindo a glândula com o passar do tempo. Cansaço Sonolência extrema (12 a 14 horas/dia) Intolerância ao frio Depressão Obesidade Constipação Descamação da pele Unhas quebradiças Redução no crescimento de cabelo Bócio Mixedema (após muitos anos). Edema generalizado em todo o corpo. Tem acumulo de ácido hialurônico, o qual forma gel intersticial, nesse caso começa a formar um aumento de volume intersticial. Aterosclerose Sintomas cardiovasculares decorrente da falta dos hormônios da tireoide no metabolismo de lipídeos, pois estes hormônios contribuem para manter os níveis de colesterol normais circulantes Eles estimulam o fígado a expressar os receptores para o LDL e consequentemente a captar mais colesterol circulante e excretar esse colesterolpela bile Quando não temos os hormônios da tireoide a tendência é aumentar o colesterol circulante e, a longo prazo, pode contribuir para uma aterosclerose. O diagnóstico pode ser feito por exame de sangue: Tiroxina (T4) está baixa A glândula pode estar sendo atacada por anticorpos e então a tireoide não está produzindo Pode também ter falta de iodo para a síntese do hormônio. TRH e TSH estão altos, pois eles estão monitorando os níveis de T4 circulante, os quais estão baixos. TSH sempre fica estimulando a glândula 12 FISIOLOGIA Natasha Ferreira ATM 25 A glândula por mais que não está produzindo os hormônios ela está sendo estimulada e consequentemente ela hipertrofia, então consequentemente tem bócio que nem no hipertireoidismo. Cretinismo – Hipotireoidismo em fetos ou crianças. Ausência congênita da tireoide. Incapacidade de produção hormonal por defeito genético. Carência de iodo na dieta (cretinismo endêmico). Deficiência do crescimento corporal. Retardo mental.
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