Imunologia dos transplantes

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Imunologia dos transplantes
Imunologia Médica 
· manter viva a pessoa que perdeu a função de algum órgão
· sucesso dos transplantes é recente
· se deve aos avanços da imunologia
· resposta imunitária -> rejeição (principal barreira)
· desenvolvimento logísticos e técnicos
· tornaram-se realidade no século XX
· impacto grande na medicina atual
· Brasil em segundo lugar em número absoluto de transplantes renais (entre 35 países) ano 2017
· marco importante para o SUS
· procedimentos de alto risco; alto custo
· Quais órgãos podem ser transplantados?
· Desde córnea até mais complexos, como coração
Maioria dos órgãos sólidos esbarram em problemas de resposta imunológica
Alguns órgãos têm que ser retirados antes da parada cardíaca
Parada cardíaca -> sangue para de circular -> hipóxia das células -> tecidos lesados por radicais livres
Células mortas liberam DAMPS - reconhecidos pelo sistema inato do receptor > segundo sinal co estimulatório
Primeiro sinal são os antígenos distintos
Dano tecidual pode ser intenso o suficiente para que o segundo sinal seja forte o suficiente para que o receptor gere uma resposta imune adaptativa contra os antígenos do órgão doado e rejeite o órgão
Essa resposta imunitária destrói o órgão
TIPOS DE TRANSPLANTES
· origem do órgão ou tecido
· autólogos (do mesmo indivíduo p/ ele mesmo)
· singênicos (gêmeos idênticos)
· alogênicos (mais comum - de um indivíduo distinto para outro da mesma espécie)
· xenogênicos (entre indivíduos de espécies distintas - menos comuns)
· órgãos sólidos (hospedeiro vs enxerto) versus medula óssea (enxerto vs hospedeiro)
· ossos, tendões e córneas (razoavelmente inérteis) - menor rejeição
O QUE VAI SER DISCUTIDO
· Histocompatibilidade
· Rejeição a órgãos transplantados (superaguda, aguda e crônica)
· Doença do enxerto vs hospedeiro
· Imunoprofilaxia da rejeição
GENÉTICA DA COMPATIBILIDADE
(histocompatibilidade)
· A rejeição de órgãos é uma resposta imunitária!
· transferência por meio de linfócitos
· Região genômica principal para compatibilidade é o MHC
· MHC é a região mais polimórfica
REJEIÇÃO HIPERAGUDA
· Em 2-5 minutos após anastomosar o órgão incha, fica avermelhada/arroxeado
· Paciente cai a pressão
· Aumenta a FC
· Pode entrar em choque e morrer
· Principalmente em diferenças da tipagem ABO
· Ativação do complemento -> inflamação
· Endotélio destruído gera formação de trombos
· Incomum
COMO O MHC DO DOADOR É RECONHECIDO PELO RECEPTOR?
· 2 formas principais
· APRESENTAÇÃO INDIRETA
· Célula dendrítica do receptor e do doador entram no órgão e fagocitar as células mortas, processar e apresentar as moléculas
· Moléculas de MHC do doador (polipeptídeos) são digeridas dentro da célula apresentadora de antígeno
· São quebradas em peptídeos e expostas
· Chance de possuírem sequência diferente de peptídeos é alta
· Porque as moléculas de MHC são muito polimórficas
· Linfócitos do receptor podem reconhecer
· RECONHECIMENTO DIRETO
· Independente do antígeno apresentado o linfócito T vai reconhecer diretamente
· Molécula de MHC apresenta o antígeno para um linfócito T
· Interação do peptídeo com o MHC e com o receptor de celular T
· Receptor de célula T tem que ser capaz de reconhecer o antígeno E o MHC
· Qualquer receptor de célula T capaz de reconhecer a molécula de MHC diretamente vai ser eliminado na seleção negativa no TIMO (alta afinidade)
· Provavelmente o receptor vai ter pelo menos um receptor de linfócito T cuja conformação tridimensional vai ser complementar a estrutura tridimensional da molécula de MHC do doador
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T ALORREATIVAS
· Células dendríticas do doador com antígenos próprios
· Células dendríticas do receptor com antígenos próprios
· No órgão linfóide secundário ocorre a apresentação do antígeno do doador para as células T do receptor
· Células T podem reconhecer diretamente ou indiretamente
· Presença de primeiro e segundo sinal
· Sofrem expansão clonal e viram linfócitos efetores
· Migram para o órgão doado
· Secretam citocinas pró-inflamatórias -> lesão tecidual
· Macrofagos ativados
· Linfócitos T CD8 reconhecem direta ou indiretamente o MHC 1 e montam resposta imune contra essas células
· Destruição dessas células do órgão doado (enxerto)
REJEIÇÃO AGUDA
· mecanismos mediados por células T
· resposta inflamatória
· inflamação dos vasos
· atrapalha a circulação
· pode ser mediada por anticorpos
· rejeição por imunidade celular ou humoral
· fácil de prevenir
REJEIÇÃO CRÔNICA
· não se conhece muito
· relativamente 
· difícil de ser controlada
· resposta de hipersensibilidade tardia 4
· dependente de ativação crônica e contínua de linfócitos TCD4 e macrofagos
· proliferação de vasos
· lumen cada vez maior até serem ocluídos
DOENÇA DO ENXERTO VS HOSPEDEIRO
· geralmente de MO
· pode acontecer por transplante de órgãos sólidos também
· células presentes no enxerto destroem o corpo do hospedeiro
· células T maduras podem vir juntas com as celulas tronco hematopoiéticas
· passaram por seleção negativa contra antígeno do DOADOR
· passaram contra MHC do doador, não do receptor
· CTH do doador -> pro-linfocito -> passam por seleção negativa no DOADOR! não causam problema
· já as células T originais reconhecem o MHC do receptor como estranhas
· expansão clonal -> células efetoras -> DANOS
· hospedeiro corre risco de morrer
· inflamação muito forte
· é comum em transplante de CTH
· pode ocorrer também em transplante de órgãos sólidos, se houver quantidade suficiente de linfócitos T maduros que gerem inflamação grave
· Como amenizar? NÃO transplanta MO
· purifica as CTH
· minimiza a doença
· em transplante de MO como terapia para câncer é interessante transplantar um pouco dos LT do doador
· porque esses LT vão montar resposta imune contra as células tumorais do receptor
· nem células T demais, nem de menos, EQUILÍBRIO
· consegue aumentar a chance da pessoa ser curada do câncer
IMUNOTERAPIA DOS TRANSPLANTES
· sistema imunitário é a principal barreira
· tipagem para maior compatibilidade
· quase impossivel 100% compatíveis
· sempre vão ter diferenças
· drogas imunossupressoras são essenciais para garantir o funcionamento dos órgãos
· pode ser um problema médico
· pessoas cronicamente imunossuprimidas
· ações: inibição da interação de MHC com o receptor de LT
· inibição da IL-2 e receptor de IL-2 (etapa para ativação de linfócitos T)
· rapamicina: inibe a cascata de transdução de sinal dos receptores de células T (necessários para ativação de LT)
· minimizar o dano tecidual inibindo a proliferação dos LT