Tolerância Imunológica: Central e Periférica

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- Tolerância imunológica: resposta 
adaptativa → capacidade de tolerar os antígenos de superfície, circulantes, medicamentos, alimentos 
- Indivíduos saudáveis são capazes de tolerar seus próprios antígenos
- Linfócitos T e B → que reconhecem os próprios antígenos → destroem, inativam ou mudam a especificidade → levam a doenças autoimunes
- No Timo → linfócito T → aprender a tolerar os antígenos 
- Há dois perfis de tolerância: 
	- Central e Periférica
- Central: ocorre no Timo e na medula óssea → aprende a tolerar o próprio
- Periférica: ocorre no baço e no linfonodo → 
- Linfócitos T e B → T precisam passar pelo processo de maturação no timo. B matura na medula óssea. 
- Os linfócitos que toleram os antígenos próprios → passados para o baço e linfonodos
- Os linfócitos T e B passam por seleções de reconhecimento → assim aprendem a diferenciar o próprio do não-próprio → nunca deve reconhecer antígenos próprios → Esse aprendizado que ocorre durante a maturação → Central → Periférica 
- Na medula óssea → todas as células do sistema imune são produzidas. As células da resposta imune inata estão prontas para atuarem uma vez produzidas. Já os linfócitos e células NK não estão prontas para atuarem. 
- Os linfócitos T e B imaturos → vão para o Timo e aprendem a reconhecer o que é próprio e não próprio e aprende a tolerar seus antígenos 
- Linfócito T → produzido na medula óssea → aprende a tolerar → timo → torna-se maduro → Linfócitos prontos para atuar → migram para o baço e linfonodo
- Linfócitos B → produzido na medula óssea → aprende a tolerar → torna-se maduro → linfócitos prontos para atuar → migram para o baço e linfonodo 
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- Na medula óssea → Linfócitos T e B → reconhece antígenos próprios → se não reconhece para pela seleção positiva, toleram antígenos próprios → está funcional e pode migrar para o baço e linfonodo 
- Quando linfócitos T e B → se reconhece os antígenos próprios → passa pela seleção negativa → não está próprio para atuação 
- Uma das maneiras de impedir a atuação → ativação das caspases → deleção clonal → apoptose 
- Outra maneira de impedir a atuação → edita-se os receptores dos Linfócitos B 
- Já para os linfócitos TCD4+ → há o desenvolvimento deles em Treg 
- Tolerância central dos linfócitos T → TCD4 → T auxiliares → TCD8 → citotóxico 
- Se o linfócito TCD4+ e TCD8+ → aprende a tolerar os antígenos próprios → seleção positiva 
- TCD8+ → não aprendeu a reconhecer os antígenos, autorreativo → apoptose 
- TCD4+ → não aprendeu a reconhecer os antígenos, autorreativo → transforma-se em Treg → órgãos linfóides secundários: baço e linfonodos 
- Linfócitos de baixa afinidade: reconhece os antígenos próprios mas não atua → seleção positiva
- Linfócitos de alta afinidade: reconhece antígenos próprios e atua → autorreativos → seleção negativa → Linfócitos TCD4 → Transformado em Treg 
- Linfócitos TCD4 → transformado em Treg → regula a resposta imune → inibe as respostas da célula T autorreativas, evitam o auto-reconhecimento em níveis exacerbados, são responsáveis, bloqueiam a função e ativação de Linfócitos de autorreativos 
- Medula óssea → Linfócitos T imaturos → timo → reconhece antígenos próprios e não atua (TOLERA) → seleção positiva → Baço e Linfonodo → Espera o antígeno não-próprio → Linfócitos T virgens → Tolerância Periférica → Linfócitos T maduros
- Medula óssea → Linfócitos T imaturos → timo → reconhece antígenos próprios e atua (NÃO TOLERA - AUTORREATIVO) → seleção negativa → LTCD8+ autorreativo → apoptose → LTCD4+ autorreativo → Transformam-se em Treg (produz citocina IL-10) → atua regulando o sistema imune para que não seja de maneira exagerada → produção de citocinas → suprime a ação dos linfócitos autorreativos 
- Tolerância periférica de linfócitos T → Baço e linfonodos → LT virgens → Tolerância Periférica → Célula dendrítica → apresentação de antígeno → contato com antígenos próprio → tolerância de antígenos próprios → seleção positiva → esperam o antígeno não-próprio → atuam 
→ Linfócitos T → baço e linfonodos → LT virgens → reconhece antígenos próprios → seleção negativa → deleção (apoptose), supressão (não permite a atuação, bloqueia a ativação), anergia (não responde funcionalmente, diminui a quantidade de receptores)
- Linfócito B → medula óssea → tolerância de antígenos próprios por meio de receptores → seleção positiva → baço e linfonodos → Linfócito B virgem → a espera de antígeno para atuar 
- Linfócito B → medula óssea → intolerância a antígenos próprios (autorreativo) → seleção negativa → apoptose, edição de receptor (altera o receptor que era intolerante a antígenos próprios para receptor que é tolerante) → baço e linfonodo → Linfócito B virgem → tolerância a antígenos próprios → espera de antígenos não-próprios para atuação
- Linfócitos B virgem → baço e linfonodo → Tolerância periférica → intolerância a antígenos próprios → apoptose, anergia 
- Se há quebra da tolerância → linfócitos autorreativos funcionantes → doenças autoimunes 
- Autoimunidade - reação imunológica contra antígenos próprios → autorreativos atuando → falha na autotolerância 
- O desenvolvimento das doenças autoimunes envolve fatores genéticos, gatilhos ambientais, e falhas nos mecanismos imunológicos (falha na autotolerância) 
- Doenças autoimunes podem ser: 
	- Sistêmicas ou órgão específico (Lupus, Artrite Reumatoide - Diabetes tipo I) 
	- Crônica e progressiva (Lupus - Diabetes)
	- Formação de complexos imunológicos, antianticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos (Diabetes tipo I → linfócitos T autorreativos)
- Nas respostas imunes há respostas humorais e celulares. Os mecanismos de ação das doenças autoimunes podem ser: 
	-Ativação espectadora: Infecção → As células apresentadoras de antígenos (APCs - Macrógafo Cel Dentrítica) apresentam exageradamente seus próprios antígenos aos linfócitos T, tornando os linfócitos autorreativos aos seus próprios antígenos. (bystander activation) (↑ da expressão de co-estimuladoras e secreção de citocinas).
	- Mimetismo Molecular: Muitas proteínas de um microorganismo “x” produzem antígenos proteicos que levam ao reconhecimento do sistema imune com a produção de linfócitos T e B e então a produção de anticorpos (normal). A sequência de aminoácidos de um microorganismo “x” é parecida com a do nosso organismo, os linfócitos T e B de memória reconhecem nossa proteína que tem a sequência parecida com a do organismo e desenvolvem-se os autoanticorpos(mimetismo). Ex. Febre Reumática → reação cruzada - linfócito T e Linfócito B reconhecem a miosina cardíaca (proteína M) como a proteína do Streptococcus Pyogenes → atua no próprio como se fosse não próprio. 
	- Alteração da ignorância imunológica: olhos, cérebro, intestino, olhos, útero, testículos → antígenos não circulantes, presentes apenas nesses órgãos → o sistema imune não desenvolve tolerância contra os antígenos desses órgãos → a alteração promove alterações onde há reconhecimento desses antígenos como não-próprios → promovendo ação do sistema imune 
- Antígeno é qualquer substância que induz resposta imunológica 
- Lupus Eritematoso Sistêmico → Hipersensibilidade tipo III → As pessoas afetadas produzem anticorpos dirigidos contra os componentes de suas próprias células → desenvolve autoanticorpos -- Anti-hemácias, anti-linfócitos e plaquetas, anti-neuronais, anti-cardiolipina, antinucleares: DNA, histonas, RNA, proteínas nucleares) → há tantos antígenos e anticorpos se agregando que ocorre a formação de imunocomplexos sendo depositados em vasos de pequeno calibre (articulações, rim) 
- Tem destruição de algumas células com a exposição solar... liberação de histonas, RNA... fazendo com que os autoanticorpos se liguem a antígenos (histonas, por exemplo) formando imunocomplexos, causando processo inflamatório, deixando o rosto da modelo vermelha, conhecida como lesão asa de borboleta
- Diabetes tipo I → Hipersensibilidade tipo IV Linfócitos T citotóxico → que induzem apoptose das células b-pancreáticas produtoras de insulina → Hipersensibilidadetipo II → pode produzir anticorpos autorreativos com liberação de autoantígenos