Inibidores da síntese de ácidos nucleicos

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1 Farmacologia丨 Mariana Oliveira丨P5
aul� 8 - farmacologi�
Inibidores da síntese de ácidos nucleicos
Quinolonas
•Devido ao aumento indiscriminado do uso das
quinolonas houve um aumento da resistência
antimicrobiana
•Bactericida
•São comumente consideradas alternativas
para pacientes com comprovada alergia grave a
β-lactâmicos
Mec����mo �� �ção
O fármaco atravessa a parede bacteriana por
meio de canais de porina e atuam sobre 2
enzimas:
1. DNA-girase (topoisomerase II) - sua
inibição resulta no relaxamento do
DNA, promovendo a quebra da �ita
2. Topoisomerase bacteriana IV - sua
inibição resulta na desestabilização
cromossomal durante a divisão celular.
- Interfere na separação do DNA
recém replicado
Há uma diferença quanto ao mecanismo de ação
do fármaco nas bactérias:
✓Topoisomerase II (DNA girase) – alvo primário
nas Gram-
✓Topoisomerase IV – alvo primário nas Gram+
Mecanismos de resistência
1. Alteração do local de ligação resultante
de mutações cromossômicas em genes
bacterianos (topoisomerases)-(diminui
a a�inidade das quinolonas pelo local de
ação)
2. Diminuição da [ ] intracelular da droga
(bombas de e�luxo
3. Diminuição dos canais porina)
*Existe resistência cruzada entre as quinolonas
Far����ci�éti��
•Possui alta biodisponibilidade oral
- Os alimentos podem atrasar o tempo
entre a administração do medicamento
e o pico de concentração sérica
•Possui um grande volume de distribuição
•Administração: IV, oftálmico ou VO
•T ½ = 3-10h
•Se acumula nos tecidos
- Rins, próstata, pulmão, ossos, urina
- Efeito pós-antibiótico (menor
frequência de doses 1-2x p/ dia)
•Não penetram a BHE
- Exceto a O�loxacina
•Eliminação renal e hepática
Alimentos como laticínios, antiácidos,
multivitaminas (especialmente as que
contêm zinco), magnésio, cálcio e alumínio
podem interferir signi�icativamente na
absorção.
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Espectro de ação
•Gram + (streptococcus, Staphylococcus aureus)
•Gram - (E. coli, P. aeruginosa, Haemophilus
in�luenzae)
•Micobactérias (Mycobacterium tuberculosis)
•Microorganismos atípicos (Legionellaceae,
Chlamydiaceae)
*Não são e�icazes contra sí�ilis e Neisseria
gonorrhoeae, devido a resistência.
Os bacilos gram-negativos aeróbicos, como a
E.coli, Klebsiella spp e Proteus spp são
cobertos de forma efetiva quando as
quinolonas são utilizadas.
Em geral, as �luoroquinolonas não são usadas
contra infecções por Staphylococcus aureus ou
enterococos.
1 Geração
✓Ácido nilidíxico (protótipo)
- Não �luorada
*Possui pequeno espectro de ação (nunca usar
em infecções respiratórias)
2 Geração
EVITAR USO EM INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS
(resistência)
Representantes
✓O�loxacino
✓Cipro�loxacino - IV (pacientes internados)
✓Nor�loxacino (pouco prescrito)
- Baixa disponibilidade oral e meia-vida
curta
- Possui níveis séricos mais baixos
(evitar uso em infecções mais
disseminadas/ sistêmicas
- Uso: Infecções não sistêmicas - ITU,
prostatite e diarréia infecciosa
Atuam contra gram-negativos aeróbicos e
bactérias atípicas.
*Se o paciente apresentar algum problema de
absorção oral preferir o cipro�loxacino ao
nor�loxacino (menor disponibilidade oral).
*Possuem penetração intracelular signi�icativa,
permitindo o tratamento de infecções em que as
bactérias passam parte de seu ciclo (ou todo o
ciclo) no interior da célula hospedeira (p. ex.,
clamídia, micoplasma e micobactérias).
- Possui atividade contra
microrganismos intracelulares
Ciprofloxacino
Atua contra patógenos respiratórios
• Streptococcus pneumonia (não cobre bem)
• Haemophilus in�luenzae;
• Moraxella catarrhalis;
• Legionella spp;
• Mycoplasma spp;
• Chlamydia pneumoniae
Utilizado no tratamento de infecções
sistêmicas causadas por bacilos Gram -,
diarreia do viajante (E. coli) e febre tifóide
(Salmonella typhi).
*Possui formulações orais e IV.
*Dentro das quinolonas ele é o mais efetivo
contra P. aeruginosa (usado comumente em
pacientes com �ibrose cística)
*ITU complicada
*Utilizar em pneumonias hospitalares (risco
de pseudomonas e bact. resistentes)
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3 Geração
Útil para tratamento de ITUs e infecções
respiratórias.
✓Levo�loxacino - IV (pacientes internados)
- Uso: prostatite, infecções de pele,
pneumonias da comunidade e
nosocomiais
*Administrado em dose única por dia.
- Efeito pós-antibiótico
*Utilizar em casos de PAC - casos mais leves,
não complicados
Possui maior atividade contra bactérias gram
+. Possui uma excelente atividade contra o S.
pneumoniae.
4 Geração
✓Moxi�loxacino (único que possui atividade
contra bactérias anaeróbicas e Gram +)
- IV - pacientes internados
- Possui metabolização hepática (pode
ser usado em paciente com distúrbios
renais, mas devem ser avaliados quanto
ao uso em pacientes com disfunções
hepáticas
Uso clínico
•Pneumonia por aspiração
•Abscesso pulmonar
OBS: não se concentra na urina,e, assim, não é
indicado no tratamento de ITU.
Possui e�icácia contra anaeróbios e gram +.
Possuem o maior espectro de ação contra os
Gram +
*Possui pouca atividade contra P. aeruginosa.
1a ,2a e 3a geração: Trato urinário
3a e 4a geração: Trato respiratório
Moxi�loxacino: baixo nível na urina
Cipro�loxacino: Ine�icaz contra S. pneumoniae
Ris��� � be���íci��
Efeitos adversos
*Em geral são bem toleradas
•Fototoxidade (recomendar o uso do protetor
solar e evitar exposição excessiva ao sol)
•Distúrbios gastrointestinais
•Cefaléia
•Tontura
•Alterações transitórias de humor e sono
•Erosão da cartilagem articular (artropatias,
tendinites, rotura de tendão)
- Quando administradas em menores de
18 anos - relativa (evitar durante a
gestação e lactação)
•Prolongamento do intervalo QT, aneurisma,
dissecção aórtica, regurgitação mitral e aórtica
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- Não utilizar em pacientes predispostos
a arritmias, em uso de antiarrítmicos
ou portadores de aneurisma aórtico
•Neuropatia periférica (dor, queimação,
formigamento, dormência, fraqueza)
•Náuseas, êmese, diarréia, anorexia,
desconforto abdominal
•Tontura, cefaléia, alteração do humor, sono
(podem ocorrer alucinações e convulsões)
- Pacientes com distúrbios do sistema
nervoso central (SNC) - epilepsia,
devem ser tratados cautelosamente
com esses fármacos
•Exantemas cutâneos
•Hiperglicemia
•Infecções por Clostridium dif�icile
*As quinolonas devem ser evitadas em
pacientes com miastenia gravis, pois elas
podem precipitar as crises.
Por possuirem alta toxicidade não devem ser
indicadas para infecções não complicadas,
sendo seu uso prescrito apenas para
infecções mais
severas.
Interações medicamentosas
•Uso concomitante de antiácido como alumínio
e magnésio (interferem na absorção do ATB)
•Evitar o uso de quinolonas em pacientes em
uso de varfarina (anticoagulante), cafeína,
ciclosporina (aumenta sua [ ] sérica)
*O cipro�loxacino inibe o citocromo P450
hepático, prejudicando a eliminação de drogas
(clozapina, teo�ilina, cafeína)
Varfarina (anticoagulante)
Se o paciente faz uso de varfarina e iniciar
antibioticoterapia com Bactrim ele pode
estar sob maior risco de sangramento pois o
ATB vai deslocar a varfarina da sua ligação
com a albumina, fazendo com que sua [ ]
ativa livre aumente.
O uso concomitante com AINES, pode
aumentar os efeitos das quinolonas no
sistema nervoso central, deslocando o
neurotransmissor GABA de seus receptores,
o que pode diminuir o limiar convulsivo.
Contraindicações
•Menores de 18 anos (paciente em
crescimento)
•Pacientes com arritmias ou em uso de
medicamentos antiarrítmicos
•Evitar em gestantes (náuseas, cefaléia,
tontura)
Sulfonamidas
•São prescritos como fármacos únicos
•Bacteriostático (em associação tem efeito
bactericida)
•Derivados da sulfanilamida
Usado como droga alternativa (em casos de
alergias). Evitar usar elas como droga de
escolha.
*Pode ser usadas em pneumonias fúngicas
Representantes
✓Sulfadiazina
✓Sulfametoxazol-Trimetoprim
✓Sulfasalazina
✓Mesalazina
✓Sulfadoxina
Mec����mo �� �ção
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O mecanismo de ação das sulfonamidas está
relacionado com aprodução pelas bactérias de
ácido tetrahidrofólico, o derivado ativo do
folato.
Os derivados do ácido fólico são cofatores
enzimáticos fundamentais para a síntese do
DNA, ou seja, essencial para a multiplicação
celular).
- O ácido fólico atua na síntese de
purinas e pirimidinas
As bactérias são capazes de produzir o ácido
fólico e seus derivados.
Os seres humanos não produzem ácido
fólico, sua aquisição é exógena
(alimentação).
As sulfonamidas atuam sobre a primeira etapa
da produção dos derivados do ácido fólico, por
meio da competição com o ácido
paminobenzóico (PABA) pela enzima
di-hidropteroato sintetase, impedindo a
formação do ácido di-hidropteroico.
Dessa forma, estes medicamentos impedem a
produção dos derivados do ácido fólico que são
essenciais para a multiplicação celular, o que
culmina no seu efeito bacteriostático, quando
utilizados isoladamente, e bactericida, quando
usados associados (Trimetoprim), devido ao
aumento da potência terapêutica.
As sulfonamidas são utilizadas em
associação ao Trimetoprim. Esse fármaco
atua na última etapa, que é a redução de
ácido di-hidrofólico a ácido tetra-hidrofólico,
por meio do bloqueio da enzima
di-hidrofolato redutase.
Como as células eucarióticas não produzem
folatos, as sulfonamidas não exercem seu efeito
sobre elas.
Mecanismo de resistência
*Bactérias que conseguem obter o folato do
ambiente são naturalmente resistentes às
sulfonamidas.
Resistência adquirida - Transferência de
plasmídeos , mutações aleatórias
1) Alteração da di-hidropteroato sintetase
2) Diminuição da permeabilidade celular às
sulfonamidas
3) Maior produção do substrato natural, PABA
Microrganismos resistentes a um membro
dessa família de fármacos são resistentes a
todos.)
Espectro antibacteriano
•Infecções do trato urinário
(Enterobacteriaceae selecionada e Nocardia)
•Toxoplasmose, antimalárico
- Sulfadiazina + primetamina
Far����ci�éti��
•Bem absorvida por VO, no intestino delgado
(exceto a sulfassalazina)
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- Só são administradas por via IV se não
houver a possibilidade da ingesta oral
- Via tópica deve ser evitada (risco de
sensibilização)
•Possuem boa penetração tecidual
•Se espalha bem nos líquidos corporais
(sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico)
- Ligação à albumina
•Atravessa a BHE e barreira placentária
- Pode chegar no SNC e circulação fetal
•Metabolismo hepático
•Excreção renal (ajuste de dose em pacientes
com função renal reduzida)
*Proscrito para lactantes (excretado no leite
materno)
Farmacodinâmica
•Local de ação: interior das bactérias
•Mecanismo de ação: competição com o PABA
•Potência aumentada pela associação com
Trimetoprim
Efeitos adversos
•Reações de hipersensibilidade (urticária,
angioedema, síndrome de Stevens-Johnson)
- Mais comum em sulfonamidas de longa
duração
•Cristalúria
•Distúrbios hematológicos (pode ocorrer anemia
hemolítica em pacientes com de�iciência de
glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD),
leucopenia, plaquetopenia
•Kernicterus (impregnação dos núcleos da base
por Bb indireta) Ocorre em RN.
- Isso ocorre porque as sulfonamidas têm
alta a�inidade pela albumina e
impedem a sua ligação à bilirrubina
indireta (BI) - competição, dessa forma
a BI livre entra no SNC
- RN (BHE não está completamente
desenvolvida)
•Potencialização de fármacos (varfarina,
metotrexato)
Nefrotoxicidade
As sulfonamidas possuem potencial
nefrotóxico, devido ao risco de formação de
cristais nos túbulos renais, que pode ter como
consequência a insu�iciência renal pós-renal.
- Mais comum entre as sulfas mais
antigas
*Prevenção: hidratação adequada e
alcalinização da urina
Contraindicação
•Recém nascidos
•Crianças menores de 2 meses
•Gestantes no último mês de gestação
•Lactantes
•As sulfonamidas não devem ser administradas
em pacientes sob tratamento com metenamina
- Cristalização
*Risco de Kernicterus
Classi�icação
Duração Fármaco
Curta duração Sulfadiazina
Duração
intermediária
Sulfametoxazol-Trime
toprim
Longa duração Sulfadoxina
Interações medicamentosas
•Potencialização da varfarina: competição pela
albumina
Trimetoprima
•Inibidor da di-hidrofolato redutase bacteriana
•Possui espectro semelhante ao das
sulfonamidas
•É entre 20 e 50% mais potente que as
sulfonamidas
•É associada a sulfametoxazol
Mec����mo �� �ção
A trimetoprima inibe a formação do ácido
tetrahidrofólico, precursor da forma ativa do
folato. Dessa forma, há uma diminuição na
disponibilidade do cofator tetra-hidrofolato
necessário para síntese de purina, pirimidina e
aminoácidos.
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Mecanismo de resistência
1. Presença de uma di-hidrofolato
redutase alterada que tem menor
a�inidade pela trimetoprima
2. Bombas de e�luxo
3. Diminuição da permeabilidade do
fármaco
Farmacocinética
•Possui boa absorção oral
•Distribui-se amplamente pelos líquidos
corporais (incluindo o LCR)
•Excreção renal
Uso clínico
•ITU aguda
•Prostatite bacteriana
*As �luoroquinolonas são preferíveis no
tratamento.
Efeitos adversos
•Pode produzir efeitos da de�iciência de ácido
fólico
- Anemia megaloblástica, leucopenia,
granulocitopenia
*Esses distúrbios sanguíneos podem ser
revertidos com a administração simultânea de
ácido folínico, o qual não entra na bactéria.
Cotrimoxazol
•Associação de Sulfametoxazol + trimetoprima
•Essa associação apresenta maior atividade
antimicrobiana do que o uso de cada fármaco
separadamente
•Possuem atividade sinérgica
•Bactericida
Mec����mo �� �ção
A atividade antimicrobiana sinérgica do
cotrimoxazol resulta da inibição de duas etapas
sequenciais na síntese do ácido tetra-hidrofólico.
✓Sulfametoxazol - inibe a incorporação do PABA
nos precursores do ácido di-hidrofólico.
✓Trimetoprima previne a redução do
di-hidrofolato a tetra-hidrofolato.
Mecanismo de resistência
A resistência à associação sulfametoxazol +
trimetoprima é menos frequente do que a
resistência a cada um dos fármacos usados
isoladamente, pois isso exige que a bactéria
adquira simultaneamente resistência aos dois
fármacos.
Farmacocinética
•Administração oral
- IV em casos de pacientes com
pneumonia grave causada por PJ
•Possui ampla distribuição pelo organismo
- TMP se concentra bem nos �luidos
prostático e vaginal
•Atravessa a BHE
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•Metabolização hepática parcial (uma parte da
droga não é metabolizada e sai na urina
inalterada)
- Se o paciente possuir algum tipo de
disfunção renal a droga pode se
acumular nos rins e causar toxicidade
•Eliminação renal
•T ½ = 10-11 h
Uso clínico
•ITU
•Infecções do trato respiratório
•Pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJ)
•Toxoplasmose
•Infecções sistêmicas por salmonella resistente à
ampicilina e ao cloranfenicol
•S. aureus resistente à meticilina (MRSA)
Fármaco de escolha contra infecções causadas
por espécies suscetíveis de Nocardia e
Stenotrophomonas maltophilia.
A E. coli e MRSA possuem resistência a
cotrimoxazol.
Efeitos adversos
•Náuseas, febre e vômitos
•Glossite, estomatites
•Hipersensibilidade: urticária, rash,
Stevens-Johnson
•Hiperpotassemia
•Anemia megaloblástica, leucopenia,
trombocitopenia (podem ser fatais)
- Para evitar/ reverter o quadro
administra-se ácido folínico
concomitante
•Anemia hemolítica (paciente com de�iciência
de G6PD) - Sulfametoxazol
Interações medicamentosas
•Potencialização da varfarina: competição pela
albumina
SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIMA
(Bactrim)
✓Compr. 400+80 mg/ Susp.: 200+40 mg/5
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mL
✓Compr. F: 800+160 mg/ Susp. F: 400+80
mg/5 mL
✓Amp. (5mL): 400+80 mg
Contraindicação
•Crianças menores de 2 meses
•Gestação a termo