Mecanismos da Metástase

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Mecanismos de Metástase 1
Mecanismos de Metástase
Metástase é o selo da malignidade das neoplasias. Trata-se de uma 
neoplasia maligna se disseminar pela corrente, até se instaurar em uma 
outra região, gerando um novo tumor. Embora nem todo câncer tenha 
metástase (como carcinoma basocelular da pele e gliomas do sistema 
nervoso, que são localmente invasivos mas não geram metástase), a maioria 
deles atua desse modo. Algumas células de carcinomas invasores podem, 
por meio da corrente, se disseminarem para regiões diversas do corpo e lá 
ficarem quescientes por longos anos. Já, geralmente, nos pulmões e no 
fígado isso ocorre de maneira muito rápida.
Vale lembrar que: 
• Algumas metástases são mais maléficas em seus órgãos à distância que no 
tumor primário. 
• Para detectar o local primário do surgimento da metástase, o patologista 
precisa usar de várias técnicas, mas, algumas vezes, esse local inicial do 
tumor não é encontrado. As metástases, nesse sentido, podem originar-se 
de:
tumor primitivo que involuiu;
tumor primário muito pequeno para ser detectado;
células que migraram precocemente de lesões pré-cancerosas que 
completaram o processo de malignização no nicho em que se alojaram, 
enquanto a lesão pré-cancerosa sofreu involução. 
Geralmente, os passos da Metástase são:
 destacamento das células da massa tumoral original
 deslocamento dessas células através da matriz extracelular MEC;
 invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos;
 sobrevivência das células na circulação;
 adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células irão se instalar;
 saída dos vasos nesse órgão (diapedese);
 proliferação no órgão invadido;
 indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia.
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Os cientistas, no século XIX, pensavam que as metástases deslocavam-se 
aleatoriamente para os órgãos secundários que seriam afetados. No entanto, 
em decorrência de alguns órgão serem mais atingidos que outros, após 
visualização de necrópsia, eles renunciaram essa ideia e criaram a teoria 
da Semente e do Solo, na qual, o órgão que receberia a metástase teria seu 
"solo" pré-organizado para receber a célula metastática. As teorias afirmam 
que as metástases podem sofrer alterações genéticas e epigenéticas:
em seu local de origem, ou seja, no tumor primário (isso significa que 
antes da metástase iniciar, a multiplicação e a progressão da 
malignização já se iniciaria nesse órgão primário), ou;
nos órgãos em locais distantes (ou seja, após a invasão à distância a 
célula iria então começar a se multiplicar e a progredir sua 
malignização).Entretanto, nas duas teorias, esse processo de 
transformação de um tumor primário para um tumor com metástases, 
não é linear, mas sim alterações constitucionais, que formariam colônias 
malignas secundárias, e assim por diante.
OS PASSOS DA METÁSTASE
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DESTACAMENTO DE CÉLULAS TUMORAIS DO TUMOR PRIMITIVO 
Células normais encontram-se “aderidas” umas às outras e ao 
interstício por meio de estruturas e moléculas de adesão, 
principalmente caderinas, estas associadas à β-catenina
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O citoesqueleto fica ligado a integrinas e caderinas, às quais estão 
associadas a algumas cinases e proteínas ativadoras de proteínas G. O 
estímulo vindo de integrinas (p. ex., desligamento de ancoragem ou 
falta de ancoragem à matriz) ativa as FAK (focal adhesion kinases) e as 
ILK (integrin linked protein kinases), que modulam o citoesqueleto, 
ativam as MAPK e induzem a síntese de metaloproteases. A β-catenina 
fica normalmente presa ao citoesqueleto e a caderinas, além de formar 
complexo com a axina e a GSK. A β-catenina solta-se por perda de 
adesão à caderina, por ativação do receptor do fator de crescimento 
WNT ou por defeitos na proteína APC.
Esse destacamento pode ocorrer por: 
perda de algumas caderinas (caderina E;
expressão de caderinas N e R, e;
inibição de integrinas que mantêm as junções entre as células, e 
expressão daquelas que aumentam a ancoragem das células à 
matriz extracelular, favorecendo a emissão de pseudópodes para 
deslocamento.
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DESLOCAMENTO DE CÉLULAS ISOLADAS Esse destacamento 
chama-se de TEM transição epitelio mesenquimal. Nele, células 
epiteliais perdem a característica de epitélio (mudança em caderinas 
e integrinas, inibição da expressão de ceratinas) e adquirem 
propriedades de células mesenquimais móveis (expressam moléculas 
de células mesenquimais, como vimentina, SMAα e proteínas G 
monoméricas da família RHO, indispensáveis para o deslocamento). A 
TEM também atua:
inibindo a anoiquia (que é a apoptose que ocorre em células que 
perderam a adesão celular);
podendo permitir a reversibilidade do epitélio que se transformou 
em célula mesenquimal, a epitélio novamente. O deslocamento de 
células isoladas que sofreram TEM faz-se por movimento 
ameboide, com lançamento de pseudópodes orientados por 
agentes quimiotáticos que têm várias origens:
DESLOCAMENTO DE CÉLULAS EM BLOCO SEM TRANSIÇÃO 
EPITELIOMESENQUIMAL Diferentemente do mecanismo das células 
isoladas que utilizam-se do TEM, os blocos de células ficam aderidos 
entre si e depende da criação de vias pelas fibras da Matriz 
Extracelular (por ação de metaloproteases, chamadas de MMP). 
Enzimas hidrolíticas do grupo de metaloproteases MMP, 
desestruturam a rede de macromoléculas presentes no caminho, e 
podem ser produzidas por:
fibroblastos ou macrófagos, pela ordem dessas células;
pelas próprias células tumorais.As metaloproteases 
são moduladas por ativadores e inibidores. O TIMP (tissue 
inhibitor of metalloproteases) é seu inibidor mais conhecido, e 
estudos correlacionam que quanto mais quantidade de TIMP, 
menor será a capacidade invasiva de células tumorais.
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INVASÃO VASCULAR E SOBREVIVÊNCIA NA CIRCULAÇÃO Células 
tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, 
atraídas por quimiocinas produzidas por células endoteliais que 
atuam em receptores CCR 7 expressos nas células 
tumorais.Macrófagos podem produzir MMP e fatores de crescimento 
para células tumorais; estas produzem CSF, que atua em receptores 
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de macrófagos do tumor, ativando-os a produzir e secretarmais  
MMP.Ocorre a emissão de lamelipódios que afastam as células 
endoteliais e permitem a entrada das células malignas na luz do vaso 
sanguíneo ou linfático. A maioria dessas células são destruídas na 
circulação. No entanto, a coagulação sanguínea, que ativa plaquetas 
a formarem capas de fibrina sobre as células tumorais pode auxiliar 
sua permanência e proteção nesses locais. Experimentalmente, o uso 
de anticoagulantes reduz a formação de metástases.
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SAÍDA DAS CÉLULAS TUMORAIS PARA OS ÓRGÃOS E FORMAÇÃO DE 
NOVAS COLÔNIAS A célula tumoral precisa de moléculas de adesão 
para sair do endotélio, em direção ao órgão no qual irá "extravasar". 
Os órgãos que produziam quimiocinas, "chamando" as células do 
tumor primário, começam a receber as colônias.
No carcinoma colorretal, por exemplo, as células 
deixam o tumor primitivo expressando o receptor MET 
e a selectina E; esta permite adesão ao endotélio de 
sinusoides hepáticos, enquanto o receptor MET é 
ativado pelo HGF produzido por hepatócitos e induz 
migração das células tumorais para o lóbulo hepático.
Em alguns tipos de tumores, o número de células-tronco do câncer 
CTC circulantes emerge como marcador de prognóstico ou de 
resposta à terapia. Nem todos os pacientes com câncer não 
metastático têm CTC detectadas; quando presentes, o surgimento de 
metástases clinicamente evidentes e óbito pela doença são mais 
frequentes.
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INSTALAÇÃO, SOBREVIVÊNCIA E PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS 
TUMORAIS EM DIFERENTES ÓRGÃOS A maioria das células tumorais 
que vão para a circulação são destruídas. Apenas uma pequena parte 
ingressa no MEC. Essa célula extravasada necessita encontrar um 
nicho adequado em que possa se proliferar e gerar a angiogênese. O 
sucesso da teoria da semente e do solo é concretizadanesse 
aspecto. Muitas vezes, a própria célula tumoral secreta fatores que 
estimulam células do órgão a produzir fatores de crescimento, 
quimiocinas e citocinas que favorecem o desenvolvimento da nova 
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colônia. Pode ocorrer também o fenômeno no qual células da medula 
óssea migram para o nicho pré-metastático. Essas células chegam 
nessas regiões antes mesmo das células tumorais.
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NICHO PRÉMETASTÁTICO Foi demonstrado que um tumor inoculado 
no subcutâneo, induz a formação de um nicho no qual a metástase irá 
se localizar (denominado, portanto, nicho pré-metastático), que pode 
anteceder o lançamento de células malignas na circulação. Embora 
um tumor seja monoclonal na origem, seus subclones são distintos, e 
muitos desses entram em apoptose, outros estacionam em G0; 
apenas a grande minoria apresenta capacidade de invadir e/ou 
metastatizar.
AS VIAS DE DISSEMINAÇÃO DE CÉLULAS 
CANCEROSAS
Via Linfática: É a principal via de disseminação inicial de carcinomas. Em 
geral, o linfonodo de drenagem do tumor (linfonodo sentinela) é o primeiro 
sítio das metástases, e pode ser identificado com facilidade. Sua 
retirada/análise são muito importantes em vários tipos de câncer, 
especialmente no da mama. Sendo assim, as primeiras metástases 
linfonodais de um câncer do pulmão aparecem nos linfonodos do hilo 
pulmonar, enquanto as do câncer do quadrante superior externo da mama 
surgem primeiro nos linfonodos axilares.Existem casos em que a metástase 
pode surgir em linfonodos não relacionados com a sede do tumor. Em geral, 
os linfonodos/massas próximas podem ser palpados se estiverem 
localizados superficialmente. Em caso de estiverem mais profundos, podem 
ser detectados por exames de imagem.
Via Sanguínea: A corrente sanguínea pode levar as metástases para 
qualquer parte do corpo. Tumores de órgãos tributários do sistema porta, no 
entanto, podem dar metástase inicialmente no fígado. Já, tumores de órgãos 
tributários da cava, podem originar nos pulmões. Mas a presença de células 
malignas na corrente não significa metástase, visto que a imensa maioria (> 
99% das células cancerosas na circulação é destruída pelas forças de 
cisalhamento da corrente sanguínea, pelo sistema do complemento, pela 
resposta imunitária do hospedeiro, por apoptose, pela defesa não imunitária 
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(macrófagos, células NK e pelo choque mecânico que sofrem com a parede 
vascular.
Outras vias: Esse transporte das células neoplásicas pode também ser feito 
por canais, ductos ou cavidades naturais. Quando atingem a pleura ou o 
peritônio, por exemplo, células neoplásicas podem originar metástases na 
serosa e nos órgãos subjacentes. Quando as metástases de carcinomas são 
difusas no peritônio, fala-se em carcinomatose peritoneal. 
MORFOLOGIA 
MACROSCÓPICA
• Nódulos únicos ou múltiplos; 
• Tamanhos variados; 
• Focos de necrose e hemorragia; 
• Na intimidade de órgãos ou de 
suas superfícies.
MORFOLOGIA 
MICROSCÓPICA
• Tende a manter o aspecto 
microscópico geral do tumor 
primário; 
• Geralmente, maior anaplasia e 
menor diferenciação; 
• Metástases indiferenciadas: 
imunohistoquímica.