Conceitos de Farmacologia e farmacocinética

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Medicina – 2º ano
 Farmacologia – 1º bimestre
conceitos importantes
sucbdivisões da farmacologia
· Farmacocinética: “caminho do fármaco”; estudo da cinética do fármaco; o que o nosso organismo faz com o fármaco
· Farmacodinâmica: estudo do efeito do fármaco; o que o fármaco faz com nosso organismo
fármaco ou princípio ativo
	Pode ser chamado de Substância Ativa também, é uma substância química de estrutura conhecida, que ao ser administrada a um organismo, produz um efeito biológico
- > para ser considerado um fármaco, deve ter a estrutura conhecida e o efeito biológico, se tiver só um não é considerado fármaco
medicamento
	Preparação química comercial, que pode conter um ou mais fármacos, administrado com a intenção de produzir um efeito terapêutico. Contém excipientes 
> Excipientes: substância farmacologicamente inativa usada como veículo para o princípio ativo, ajudando na sua preparação ou estabilidade
- Não conseguimos montar um comprimido com apenas o efeito ativo, por isso precisamos dos excipientes 
Medicamento (a maioria é um tipo de remédio) é DIFERENTE de remédio (nem todos são medicamentos)
remédio
	Qualquer procedimento que tenha finalidade terapêutica, podendo ser fisioterapia, dieta, terapia psicológica …
droga
	Sinônimo de fármaco; conotação negativa (em português), frequentemente associada a substâncias que causam dependência;
- Drug: palavra inglesa com significado de fármaco
- Abused ou ilegal drug: droga 
forma farmacêutica
	É a maneira como os medicamentos são preparados, apresentados e consequentemente comercializados e utilizados
Divididos em:
· Cápsula Simples: dividida em duas partes, não podemos abrir e diluir o conteúdo, pois pode alterar a eficácia, somente se for indicado na bula
· Drágea: revestimento de açúcar, protege o princípio ativo do suco gástrico
· Cápsula Gelatinosa: invólucro de gelatina com líquido dentro, de ação mais rápida que a cápsula simples 
· Comprimido: existem vários tipos (simples, revestido…), os revestidos com rachaduras, não devem ser partidos para não alterar sua eficácia 
· Solução: forma translúcida e aquosa 
· Xarope: forma líquida muito adocicada, preferência para pacientes pediátricos;
· Gotas: forma líquida 
· Suspensão: fármaco suspenso na água; “agitar antes do uso!”; não tem solução, líquido viscoso 
· Granulado / pó efervescente: feitos em saches, ou pastilhas, diluídos em água antes do consumo 
- As formas líquidas existem vantagens de tempo de efeito sobre a forma sólida
- Os comprimidos revestidos de ação prolongada, apresentam ação por mais tempo no organismo, e se for feito com invólucro, pode aparecer nas fezes parte do invólucro após total absorção do medicamento 
origem dos fármacos
· Vegetal: Utiliza plantas na produção; 
Ex: digoxina, nicotina, atropina, cafeína
· Mineral: Utiliza minerais na produção
Ex: sais de ferro, iodo
· Animal: Utiliza extração do medicamento em órgãos de animais;
Ex: insulina animal, heparina
· Sintética: Ações químicas construídas dentro de laboratórios;
Ex: maioria dos medicamentos
· Biotecnologia: O que antes era exclusivamente animal, passou a “ensinar” bactérias a produzir o fármaco, sem necessitar dos animais
Ex: insulina humana
· Semissintético: Parte sintético, parte animal 
nomenclatura dos fármacos
· Sigla: “nome secreto”, usado pelas indústrias antes de pedir de fato a patente (ex: GR 43175)
- Patente é pública após aprovada
· Nome químico: necessário a composição química para pedir a patente (ex: 3-[2-(dimetilamino) etil] – N- metil- 1H – indol – 5 – metano – sulfonamida)
· Nome genérico: padrão característico, forma mais simples do nome químico, é a forma mais usada (ex: sumatriptana)
· Nome comercial: mais simples ainda, fácil de lembrar para receitar (ex: Imigran; Sumax)
- Quando a patente “expira” (dura em média 15/20 anos todo o processo) outra industrias lançam medicamentos iguais, porém com outros nomes genéricos ou comerciais
- Medicamento genérico é aquele que foi identificado na caixa pelo seu nome genérico, não tendo nome comercial 
concentração e dose
· Concentração: preparação; quantidade de fármaco (ou soluto dissolvido) utilizada em preparação in vitro (preparação em laboratório)
- mmol/ L, mg/ ml
· Dose: dose de fármaco administrada in vivo (organismo do paciente)
- mg/kg (peso corporal); mg/m2 (superfície corporal); ml (forma simplificada, a que vai ser passada para o paciente -> dose final) 
posologia
“como administrar o medicamento”
Quantidade (dose) de um medicamento (ex: 1 comprimido de 500mg) que deve ser fornecida a um paciente por determinada técnica (ex: via oral), com intervalo de tempo constante (ex: cada 4 horas), durante um período de tempo (ex: durante 3 dias), para alívio de um sintoma ou tratamento de uma doença 
- O mesmo fármaco pode ter posologia diferente, dependendo da indicação, técnica; tempo; tipo de medicamento
Aula dia 11/03/2021
mecanismo de ação
	Como o fármaco atua? Porque ele atua desse jeito?. Farmacodinâmica
-> Em “quem”? 
· Onde atua
· Alvo de ação
· Alvo farmacológico (local molecular onde a substância se liga)
-> O que? 
· O que faz?
· Modificação realizada
· Dinâmica de ligação
- existem fármacos que não apresentam alvo farmacológico, porém ainda coonseguimos responder o “onde/quem”
Exemplo: Lidocaína (todos os próximos exemplos!!)
Lidocaína: bloqueia todos os canais de sódio regulados por voltagem, disponíveis para ela. Causando uma inibição da geração dos PAs
efeitos farmacológicos
Lidocaína:
· Redução de condução de fibras sensitivas
· Efeito anestésico local (reduz a sensação do local aplicado)
· Redução de condução de fibras motoras e autonômicas (parassimpático)
· Paralisia motora
· Retenção urinária e constipação (efeito adverso)
· Redução da condução no coração
· Alteração de ritmo cardíaco ( inibe a condução e excitação do tecido cardíaco)
usos terapêuticos/indicações
Para que é usado o fármaco ?
- Quando estabelecemos um uso terapêutico, o outro efeito passa a ser adverso;
- Se excedermos a dose, temos um efeito tóxico 
Lidocaína:
· Anestésico local: serve de analgesía, redução de dor
· Antiarrítmico: usado em pacientes com arritmia, após infarto; via endovenosa
reações/efeitos adversos
· Tipo A: efeito do fármaco aumentado (dose aumentada); ponto que não gostariamos que acontecesse; tudo depende do fármaco
· Tipo B: depende do indivíduo, sendo situações bizarras/indesejadas:
· Hipersensibilidade: alergia
· Idiossincrásicas: inesperadas
efeitos farmacológicos adversos
(“colaterais”)
- Causados pelo próprio mecanismo de ação do fármaco, em local diferente do alvo terapêutico. 
- Dose-dependentes (a dose influencia para que isso ocorra)
- Acompanham o efeito desejado, por isso são mais previsíveis 
Lidocaína (AL):
	- Paralisia motora
	- Bloqueio autonômico (somente com doses altas)
hipersensibilidade
Alergia do fármaco
- Ativação do mecanismo imune (vai depender do paciente)
- Contato anterior com o fármaco (1º contato não causa alergia, somente no 2º em diante)
- Não tem relação com a dosagem, pode ocorrer até mesmo com doses mínimas
- Fármacos parecidos com o que tem alergia, pode causar reação desde o 1º uso -> imunidade cruzada
- Se soubermos que apresenta essa alergia, não devemos receitar nem mesmo fármacos parecidos
- Devemos perguntar até mesmo alergias alimentares
- Se o paciente relatar a alergia e mesmo assim receitar, cabe processo 
- Pode causa:
	-Rash Cutâneo: placas vermelhas, porém benignas e comuns; é uma ação tardia e não causa coceira 
- Angioedema: edema de mucosas
	- Choque Anafilático: forma mais grave; reduz a pressão acompanhado de bronco-espasmos
idiossincrásicas
Não explicamos nem pelo mecanismo de ação e nem pela imunidade; completamente inesperado
- Depende do fármaco, mas também do paciente
- Raras, inesperadas e não explicadas;
- Manifestações qualitativamente diferentes dos efeitos habituais do fármaco;
· Pode ocorrer por:
· Fármaco
· Metabólito (paciente pode ter alguma mutação desconhecida)
· Alteração do alvo
efeitos tóxicos
Tudo que está fora doâmbito terapêutico
- Concentrações superiores as terapêuticas
- Doses excessivas
- Deficiência de eliminação (pode haver somação de doses se não eliminar correto, causando efeito tóxico)
Lidocaína (AL): 
	- efeito SNC (convulsões, paradas respiratórias ...)
	- arritmias cardíacas (depende de como for o uso); -> todo antiarritmo produz arritmia no efeito tóxico
contraindicações
Algo que impede o uso do fármaco; depende muito da doença a ser tratada
Dividido em:
· Absolutas: não trazem nenhum benefício para o paciente
· Relativas: benefício maior que o risco; não reage bem ao fármaco, porém traz benefícios mínimos, levando ao uso 
interações medicamentosas
(podem ser úteis)
· Influência de uma substância na ação de outra (Pode aumentar ou diminuir a ação)
· Química (incompatibilidade química)
· Farmacocinética (problemas durante a absorção, caminho e eliminação do fármaco)
· Farmacodinâmica (competição complementar de dois fármacos -> potencialização). Pode ser:
· Sinergismo, aditividade (aumento, um soma o efeito do outro)
· Antagonismo (diminuição; um inibe o efeito do outro)
-> combinação: dois princípios ativos diferentes em uma mesma forma farmacêutica
	- úteis pela facilidade de ingerir porém, não é versátil
-> associação: princípios ativos em duas formas farmacêuticas diferentes
	- úteis pela versatilidade, porém difícil ingestão
placebo
Estímulo dado ao corpo, onde há melhora pelo fato de acreditarmos estar tomando o fármaco de fato; verificam a quantificidade do fármaco
- Substância ou tratamento inerte (sem efeito farmacológico)
- Só apresenta excipiente, não contém fármaco
- A droga contém o fármaco junto com o excipiente
- Se tivermos 40 pacientes respondendo ao placebo e 41 pacientes ao fármaco, na verdade temos apenas 1 paciente respondendo ao fármaco, pois estes 40 estão dentro da faixa do placebo 
- Tem que ter pelo menos 70% de eficácia
- Nem todas as doenças apresentam placebo, como as doenças de fundo orgânico (câncer, infecção, HIV...)
- No caso das doenças que não podemos usar o placebo, utilizamos novos fármaco para testar se existe maior eficácia do que o fármaco antigo
-> Placebo Psicoterapêutico: não necessita ingerir o fármaco, somente visualizar o fármaco ao seu lado, mostrando ao cérebro que se necessário ele estará ali
-> Efeito Terapêutico: resposta a substância ou tratamento sem qualquer efeito terapêutico
 
Aula dia 12/03/2021
farmacocinética (parte 1)
Caminho do fármaco pelo organismo
Dividido em 3 fases sequenciais:
· Farmacêutica (dependendo dessa forma, o fármaco pode pular etapas para absorver mais rápido): comprimidos, capsulas, liquido, etc
· Desintegração (após ingerir o comprimido será desintegrado; líquido não desintegra)
· Solubilização (após desintegrar se solubiliza; quando ingerimos como líquido, não é necessário esta etapa, pulando para absorção)
· Formas sólidas
· Formas líquidas (mais rápida)
- após essas etapas, está pronto para a absorção
farmacocinética (ADME – sequência)
· Absorção
· Distribuição (chega no local desejado)
· Metabolismo (biotrasnformação, alteração pelo metabolismo)
· Excreção (saída)
Representação Esquemática:
1. Entrada (absorção no epitélio intestinal)
2. Maioria vai para a corrente sanguínea (existem algumas excessões, onde vão para os vasos linfáticos)
3. Modifica o fármaco
4. Saída (excreção)
- Fármaco no plasma: via endovenosa (efeito mais rápido)
- Fármaco nos tecidos (pode gerar efeito colateral)
- Via oral considera o TGI inteiro como local de administração (absorção feita no epitélio intestinal)
transporte através de barreiras
	Funciona em qualquer ponto que o fármaco precisa passar uma barreira
permeação
· Difusão Passiva (principal método)
· Aquosa
· Lipídica
· Canais ou poros (excessão) -> só fármacos pequenos, estão na membrana
· Transportadores
· Difusão Facilitada (2º mais importante)
· Transporte Ativo (não é muito utilizado)
· Endocitose (usado para moléculas grandes)
difusão passiva
Seguindo a imagem:
-> fármaco em triângulo: difusão passiva de fármaco hidrossolúvel através de um poro aquoso ou canal
-> fármaco em quadrado: difusão passiva de um fármaco lipossolúvel dissolvido na membrana 
- O fármaco precisa de solubilização para se aproximar da membrana
	Na difusão passiva, tem que ter o gradiente de concentração (do mais para o menos), não gerando qualquer gasto energético. Seguindo a definição, esse transporte ocorre até que atinja o equilíbrio dos dois lados da membrana (favorece o fármaco, gradiente sempre mantem)
	O fármaco tem capacidade de fazer os dois tipos de difusão passiva (aquosa/lipídica), não podendo fazer apenas um tipo, pois as duas formas estão interligadas
	O fármaco utilizando a a difusão lipídica (membrana), também precisará difundir-se na água, ou seja, a difusão lipídica só acontece no fármaco quando ele atinje a capacidade de realizar a difusão aquosa, pois, para o fármaco se aproximar da membrana, ele precisa da solubilização, se aproximando da célula e caminhando no seu citosol
	Se não conseguir se solubilizar, o fármaco ficará preso em compartimentos no meio intracelular, não atravessando a membrana e adentrando a célula
	O fármaco não pode ser nem muito hidrossolúvel e nem muito lipossolúvel, precisa de um equilíbrio
· Difusão Passiva Aquosa: feita em contato com a água, utilizando o espaços intersticiais, citosol e junções celulares 
· Difusão Passiva Lipídica: (mais importante) precisam se dissolver um pouco na água (depende da aquosa). Feito em substâncias apolares e com uma certa lipossolubilidade 
-> substâncias extremamentes lipossolúveis não conseguem atravessar a membrana, pois gruda nos colesteróis de membrana, funcionando diretamente na membrana (está é sua função nesse caso, sendo uma via de absorção mais rápida)
portadores especiais
Feito por meio de proteínas carreadoras
· Transporte ativo: transporte contra o gradiente, exibindo um gasto de energia, não sendo comum os fármacos utilizarem este método
· Difusão Facilitada: depende das proteínas facilitadoras, sempre à favor do gradiente de concentração, não apresentando gasto energético, sendo muito utilizada
As carreadoras vão ser importantes em 3 casos:
- Trato Gastrointestinal (processo de absorção)
- Barreira Hematoencefálica (processo de distribuição, limita algumas difusões)
- Rins (excreção tubular)
	O fármaco sempre estará à favor do gradiente (motivo de ser incomum o uso do transporte ativo). Quando o fármaco está no local desejado, teremos uma concentração e solubilização para ocorrer a absorção, tendo a passagem pela 1ª membrana, chegando ao sangue (corrente sanguínea)
	Tudo que for passivo/ facilitado/ a favor do gradiente, ficará parado quando atingir o equilíbrio desejado, porém o sangue não é estático, ou seja, o fármaco fica em trasporte sempre que estiver no sangue 
	Se as condições estiverem favoráveis, a maior parte do fármaco chegará do outro lado facilmente 
particularidades dos transportadores
· Saturação: quando todos os carreadores estão ocupados e a velocidade de absorção não aumentará. Funciona melhor em jejum
· Especificidade: as substâncias que costumam passar no transportador são muito parecidas com a “dona” do transportador
· Competição: substâncias muito parecidas irão competir pelo mesmo transportador
resistência a fármacos
	São proteínas sentinelas que apresentam uma resistência celular ao fármaco, dependendo muito de cada organismo 
- ABC
- Glicoproteínas P (MDR1)
- MRP ( resistência a múltiplos fármacos)
	Estas proteínas estão sujeitas a saturação, especificidade e competição. As proteínas transportadoras estão inseridas nas membranas e ao invés de auxiliarem a passagem do fármaco, elas reconhecem e expulsam moléculas estranhas (fármacos), impedindo a absorção do mesmo.
	A consequência disso pode levar a um efeito muito reduzido ou até inexistente do fármaco, ou seja, fármaco não é absorvido ou não chega até o SNC
	Todos possuem estas proteínas de membrana, porém alguns apresentam uma quantidade elevada, apresentam algumas substâncias que sequer serão absorvidas,explicando porque cada indivíduo reage de uma forma diferente 
endocitose
Utilizado para o trasporte de moléculas muito grandes, substãncias de peso molecular alto
absorção de fármacos
	Absorção é o transferência de um fármaco desde o seu local de administração até o compartimento vascular local (não está se referindo a circular sistêmica)
-> A velocidade de ação do fármaco depende da velocidade de absorção. Se demora para absorver o fármaco, demora ter efeito
	Os mesmos fenômenos se aplicarão à saída do fármaco do sangue em direção aos tecidos
	São vários fatores que vão alterar a velocidade, alguns irão melhorar (absorção mais rápida) ou uma absorção mais lenta favorecendo o fenômeno de “não efeito” desse fármaco.
1. Ligados ao Organismo
1.1. Vascularização do local
1.2. Superfície de absorção
1.3. Permeabilidade capilar
-> estes podem ter alterações, caso o paciente possua alguma doença 
2. Ligados ao fármaco
 2.1 Lipossolubilidade
 2.2 Peso molecular
 2.3 Grau de ionização
 2.4 Concentração
-> estes são difíceis de apresentar alterações 
ligados ao organismo
1. Vascularização do local
O vaso é onde o fármaco tem que chegar, portanto, quanto mais vascularização no local, o caminho do fármaco será menor 
A mucosa é a área com maior vascularização, então, quando temos a mesma quantidade de substância colocada na pele e na mucosa, a mucosa terá uma absorção mais rápida
Quando temos a pele íntegra, temos uma vascularização diferente da pele inflamada, pois no local que apresenta inflamção, virá avermelhado, tendo um aumento no calibre dos vasos sanguíneos, dando uma facilidade para a superfície do fármaco, nos mostrando que locais com vasodilatação apresenta maior absorção
- o mesmo creme aplicado na pele inflamada absorve mais do que na pele íntegra 
	Vasoconstrição desfavorece a absorção pois o fármaco tem muita dificuldade na saída de locais vasoconstritos
	Nem todos os fármacos nós queremos que fiquem no local, como por exemplo o anestésico
	O anestésico local quanto mais ficar no organismo, melhor. Pois perde o efeito se ficar caminhando no organismo, podendo causar problemas, porém o anestésico local é vasodilatador, o que favorece sua própria saída. Por isso, juntamente com o anestésico local, administramos outra substância para impedir o próprio efeito do anestésico, por ser vasodilatador, administramos um vasoconstritor (adrenalina no caso), tem um papel único de vasoconstruir aquele local, para impedir a saída do anestésico
	Isso nos mostra que a vasoconstrição não é algo ruim, se queremos impedir a saída de algo, a vasocontrição passa a ser um fator importante
-> Vasodilatação = aumenta absorção
-> Vasoconstrição = reduz absorção
2. Superfície de Absorção
Temos aumento se superfície em todo local que houver presenção de vilosidade.
Quem manda sempre na absorção é a superfície de absorção, e não a característica química daquela substância 
No intestino, as suas vilosidades aumentam muito a superfície de absorção, tornando a superfície tão grande que qualquer fator confundidor diz que prevalece a área de absorção
Já nos pulmões, são os alvéolos que formam a enorme área de absorção, onde apresenta uma grande rapidez , fazendo com que algumas substâncias cheguem muito rápido á circulação ou SNC
Áreas pequenas a serem tratadas na pele com um fármaco que não queremos que vá para a circulação, ficará ali e será absorvido lentamente por se tratar de uma área pequena. Porém, se tiver uma área grande a ser tratada, o fármaco passará adiante por se tratar de uma área grande
3. Permeabilidade Capilar
Quanto maior o espaço entre as células, maior a possibilidade do fármaco passar, caso não tiver este espaço entre as células, o fármaco terá que ir para o outro lado por meio de transportadores ou tentar passar pela membrana da célula
Se no local desejado existir uma passagem, apresenta outro caminho para o fármaco, sendo o uso de transportadores, difusão lipídica ou difusão aquosa
Então, quanto maior a quantidade de junções abertas, mais facilidade o fármaco terá. Esta situação acontece em alguns órgãos e no processo inflamatório (na inflamação a permeabilidade aumenta , abrindo espaços nas células).
LIGADOS AO FÁRMACO
1. Lipossolubilidade
Fármacos que possuem solubilidade lipídica elevada atravessam melhor as membranas.
Atenção!! Não pode ser muito lipossolúvel 
Anfotericina B é uma substância tão hidrofóbica que ela gruda na membrana da célula ao invés de atravessa-la. Ela deve ser endovenosa e misturada em outra substância.
O fármaco ideal de absorção sempre irá carregar a lipossolubilidade maior, mas não o extremo, se não suporta como uma gordura e não consegue chegar próximo da membrana (se chegar na membrana, ele gruda no colesterol e não passa adiante).
Coeficiente de partição
O quanto a molécula gosta de um meio ou de outro (lipídeo/água).
Imaginemos um copo com água e óleo com fármaco. Depois disso chacoalhamos bem essa solução toda e então medimos o quanto de fármaco ficou na fase lipídica e o quanto ficou na fase aquosa. O certo é que parte dessa substância fique na parte lipídica e parte na fase aquosa.
O ideal para que o fármaco seja bem absorvido é que a fase lipídica esteja em maior quantidade.
CP = concentração fase lipídica/ concentração fase aquosa
Quanto maior o número do CP, mais lipossolúvel é o fármaco.
Quanto maior o coeficiente, maior a absorção oral. O ideal é que ele fique acima de 50, mas não chegue a 100, pois então indicaria que ela é totalmente hidrofóbica e gruda na membrana, não chegando na célula.
(Não é pra decorar o nome dos fármacos, é só pra entender): Secobarbital: 50% fica no óleo e a absorção dele é bem maior. Ao contrário do barbital, que 0,7 fica no óleo e a absorção oral é 12. Barbital seria muito melhor por via intravenosa, pois essa via não tem barreira para ele. 
- Hidrofilia/polaridade: substâncias que gostam mais da agua.
Manitol – é uma cadeia de carbonos onde existem penduradas várias hidroxilas, logo, é uma substância extremamente hidrossolúvel que não tem afinidade nenhuma com lipídeo ao ponto de você colocar aonde você quer que ele atue, pois ele não passeia pelo organismo. Pode ser usado como diurético (via intravenosa, colocar direto na corrente sanguínea e ai ele vai exercer o efeito de puxar agua de outros locais para o plasma, vai ser filtrado no glomérulo e dali vai embora) ou laxante (por via oral, ele atravessa o TGI e acaba por exercer efeito laxativo, pois está no local onde colocamos, não é absorvido e sai com as fezes). Jamais encontraremos no fígado ou sistema nervoso central, pois não passa membranas. 
- Lipofilia/apolaridade: substancia que gosta mais dos lipídios.
Nistatina – é o contrário do manitol. Extremamente lipossolúvel. É um antifúngico (cremes e pomadas para pele e mucosa). Só vai conseguir ter ação no local onde você colocar, isso faz com que ela tenha efeito tópico contra o fungo. Só vai conseguir ter ação local onde você colocá-la. Então não esperem da nistatina passeios pelo organismo, fica restrita ao local onde colocarmos. 
2. Peso molecular
Substâncias menores conseguem atravessar entre as junções comunicantes, espaço entre as células.
Substâncias maiores tenta entrar entre duas células, mas não consegue, pois são muito grandes. Quanto maior for, mais difícil de serem absorvidas.
Fármacos ideais: lipossolúveis e pequenos
Hidrossolúveis e de alto peso molecular tem dificuldade de passar membrana.
3. Grau de ionização
 
Grande parte dos fármacos ou são ácidos ou bases fracas (há poucas exceções).
- Ácidos fracos (HA) são doadores de prótons
- Bases fracas (BH+) são receptoras de prótons
 
Forma ionizada e não ionizada (não dissociou) 
Ácido libera seu próton e vira um ânion
Base pode existir na forma molecular ou roubar o próton do meio e ficar ionizada.
O PH local determina se as moléculas estarão ionizadas ou não ionizadas. 
PH ácido temos próton disponível no meio
PH básico está faltando próton no meio
Ácido fraco
Ácido acetilsalicílico:Doador de prótons 
Solução aquosa vai doar quase todos os seus prótons. Vai ter parte de suas moléculas em dois estados: ácido acetilsalicílico neutro (não ionizado, não há carga associada a ele e de forma neutra ele consegue atravessar barreiras) ou ânion acetilsalicílico (foi tirado o próton dele, desta forma não passa barreiras porque sua carga vai repelir a membrana).
Sabendo que é um doador de prótons por ser ácido, podemos deslocar o equilíbrio, colocando ele em PH ácido e então ele volta para o estado ácido acetilsalicílico neutro, em que atravessa membranas. Ou seja, ácido fraco gosta de PH ácido. É lá que ele será melhor absorvido.
Ácido fraco em PH básico (meio com pouco próton), favorecemos a doação de prótons para o meio. Ácido fraco em PH básico, favorecemos para que fique em forma de ânion acetilsalicílico, não sendo absorvido.
Base fraca
Pirimetamina:
Podemos ter a forma de cátion de pirimetamina e pirimetamina neutra.
Base fraca em PH ácido (muitos prótons no meio), fica deslocada para cátion de pirimetamina e não vai atravessar barreira.
Base fraca em PH básico (pouco H+ no meio), ela ficará como pirimetamina neutra (não ionizada) e assim atravessará barreiras. 
Qual das suas formas é absorvida mais facilmente pela base? Também absorvida em sua forma molecular, assim como o ácido. 
Agora vamos começar a pensar o seguinte: o que determina se ela vai estar ionizada e o quanto vai estar ionizada é o pH do meio. É na variação do pH que fazemos com que um ácido ou uma base estejam de um lado ou de outro do equilíbrio químico. 
· Exemplo 1: ácido fraco ácido acetilsalicílico. Se colocarmos ele em ambiente ácido, o que vai acontecer com ele? Já tem próton sobrando no ambiente, certo? Ele não precisa doar o próton dele, é por isso que o ambiente ácido favorecerá a formação da parte neutra, e ai teremos a absorção do medicamento. Em ambiente básico, vamos colocá-lo em uma situação que favorece doação de prótons, pois é um meio que não possui prótons. Induzimos a formação de ânion acetilsalicílico, o qual não atravessa barreiras. Conclusão: ácido acetilsalicílico vai ser mais bem absorvido em ambiente ácido. 
Exemplo 2: base fraca pirimetamina. Lembrando que ela é uma aceptora de prótons, vamos fazer o mesmo raciocínio acima. Se colocarmos ela em um ambiente ácido, no qual tem prótons sobrando, e agora ela pode pegar esses prótons pra ela (aceptora). Então nesta forma, uma base em um ambiente com ácido, teremos tendência de colocar ela na forma protonada, que é o cátion de pirimetamina, temos dificuldade de absorvê-la porque ela está com o próton “pendurado”. Se colocarmos ela em ambiente alcalino vamos pensar que não tem próton pra ela aceptar, então ela vai ficar na forma molecular.
 Quando o PH < pKa (menor), as formas protonadas HA e BH+ predominam (não ionizada)
 Quando o PH é maior do que o pKa as formas desprotonadas A- e B predominam (menos ionizadas)
Regra: quando o ph está menor que o pka, estamos favorecendo as formas protonadas, que no caso do ácido é sua forma neutra (volte na imagem), por isso ele é absorvido bem nesses ph’s menores que o pka dele. Enquanto que no caso da base, a forma protonada é a ionizada (volte na imagem), logo ela não será favorecida e absorção será menor. Quando o ph está maior que o pka, a forma favorecida é a não protonada. Se for ácido, a forma não protonada é a ionizada e perdemos na absorção a partir dali. No caso da base, a forma não protonada é a não ionizada (molecular), só que para bases, isso auxilia na absorção. “Então a forma protonada vai estar sempre mais presente abaixo do pka e a forma não protonada acima do pka.”
**Pka (onde tenho 50% ionizado e 50% não ionizado): é utilizado para quantificar a acide ou basicidade de uma substancia e quanto maior o Pka, mais básica a substancia. É característica especifica do fármaco, não muda.
Um fármaco atravessa melhor a membrana se não estiver ionizado
Nos exemplos acima estamos pensando em extremos de pH. No nosso organismo, é um pouco diferente. Além do pH, existe um caráter chamado de pka que é o pH no qual teremos 50% de cada uma das entidades 50% ionizado, 50% não ionizado, isso em termos de ph. É o valor de pH, onde você tem metade de cada uma dessas entidades. E a partir dai é que começamos a pensar... O fato de ter um valor de pka define uma substância como ácido ou base? Não, porque o que dita o que ela é, é o comportamento. De maneira que vou usar com vocês duas substâncias com mesmo pka, o que difere é que uma é aceptora e a outra é doadora. Vamos ter bases de pka baixo e alto; ácidos de pka baixo e elevado. Então provavelmente vocês já viram o gráfico relacionado a ionização.
GRAU DE IONIZAÇAZÃO x pH: Vamos estipular que para o ácido acima, o ph é igual a 5. Então posso dizer que esse é um ácido de pka também igual a 5. Isso significa que nesse ph, esse ácido possui 50% de carga, metade ionizada e metade não ionizada (escala de ionização). Sabendo disso, o que acontece se no pka igual a 5, abaixarmos o ph? A substância vai ficar menos ionizada. Se eu aumentar o ph, significa que esse ácido vai começar a ter ali ionização? Lembra que aumentou ph, sumiu hidrogênio do meio. Então o ácido vai começar a passar hidrogênio para o meio, então seu grau de ionização aumenta.
Ácidos são absorvidos em locais mais ácidos e bases em locais mais básicos (porções mais longes do intestino são mais básicas). Bases começam a ser absorvidas mais tardes; ácidos sairão do estomago e nas primeiras porções do intestino já são absorvidas, pois são mais ácidas. 
***estômago não absorve nada!! (pegadinha prova).
Nem mesmo o inibidor de secreção ácida é absorvido no estômago. São de ação sistêmica: Absorvido no intestino, passeia no organismo e volta pro estomago. 
O Eno é de ação local, colocamos o fármaco no local onde ele vai agir. Não tem local para se ligar, só neutraliza o ácido.
Substância com carga = para absorver será mais difícil
Ácido será melhor absorvido quando em PH é menor que pka
Base melhor absorvida quando PH maior que pka
4. Concentração
Difusão lipídica vai de lado mais para menos concentrado (a favor do gradiente) até o ponto que chega a um equilíbrio e a difusão cessa. 
Essa substância vai passar a MP, dissolver na célula e rapidamente chegar ao sangue. Quanto maior a concentração desse fármaco, maior sua absorção. 
Como as subst. Ionizadas são absorvidas?
- Transportadores, canais 
ou
- Não são absorvidas (nesse caso, não pode ser usado por qualquer via. Deve ser usada diretamente na corrente sanguínea, pois não precisa sofrer absorção).
O TGI maior alvo de absorção para fármacos. Alguns fatores alteram essa absorção e dependem exclusivamente do paciente (via oral). 
- Alimento altera pH do estômago:
O alimento deixa o pH um pouco mais elevado. Em jejum fica mais ácido.
- Esvaziamento gástrico reduzido:
Se o estômago estiver parado, lento (esvaziamento gástrico reduzido: não digere a comida), o efeito do fármaco será mais lento, pois ele demorará para sair do estômago e ir para o intestino.
Existem alguns fármacos que aceleram esse esvaziamento gástrico, acelerando consequentemente a absorção.
Quando o intestino está rápido demais (diarreia), não ocorre a absorção do fármaco. Ele vai embora com as fezes. Para a pessoa constipada, o fármaco será absorvido normalmente.
Fármacos grandes e hidrossolúveis entram por transportadores se forem reconhecidos. Se não forem reconhecidos, devem ser colocados por via intravenosa.
Compartimentalização
Por diferenças de pH entre os compartimentos. É a capacidade do fármaco de permanecer de um lado da membra, ele entra e não sai mais, pois mudou sua estrutura, exemplo: fármaco ácido e LEC ácido, ao atravessar a membrana o ambiente está mais básico, então sua forma aniônica é prevalecida, então não volta mais para o meio ácido de fora.
Fase de distribuição
Quando chega ao sangue começa a distribuição. Distribuição é a passagem do fármaco do sangue para outros locais, como fluidos ou tecidos. Se tudo der certo, um desses locaisé onde você quer que ele chegue. Como o fármaco não tem gps, ele vai seguindo normas do corpo humano...quem está carregando o fármaco é a corrente sanguínea, então a gente vai enxergar o fármaco chegando aos órgãos em função do fluxo sanguíneo. Ele quem dita pra gente se essa substância chega mais ou menos rapidamente àquele local ou, se, eventualmente, ela consegue chegar. 
As vezes ao se estudar um fármaco se descobre que ele por exemplo é útil para hipertensão (in vitro), mas in vivo a distribuição é mínima ou inexistente, não conseguindo chegar ao local que deveria.
A distribuição do fármaco é proporcional ao fluxo sanguíneo, pois é o sangue que está enviando (maior parte). Exceção de alguns que são distribuídos por vasos linfáticos.
Sabendo que o fármaco chega conforme o fluxo de sangue que chega ao órgão, quem tem maior fluxo sanguíneo recebe o fármaco primeiro (cérebro, coração e rins). Isso explica o porquê após ingestão de álcool ele chega rápido ao cérebro, assim como fármacos inaláveis.
O fluxo leva o fármaco rápido, mas tira ele rápido também (é uma via de mão dupla, fármaco entra e sai). Fármaco tem um equilíbrio com onde ele está e de onde ele veio (sangue) vai e volta
- Primeira fase: mais rápida 
Cérebro, fígado, coração e rins
Chegada do fármaco é rápida, mas sua saída também 
- Segunda fase:
Pele, músculos, vísceras e gordura 
Como o fluxo de saída é lento, assim como o de entrada, teremos uma saída devagar do fármaco. Por exemplo, o fármaco chega na gordura e então quando começa a cair sua concentração na corrente sanguínea, ele volta para ela (trabalha em equilíbrio). Quanto maior sua concentração, mais tempo ele fica presente no organismo (tecido adiposo como reservatório grande). Em indivíduos obesos o fármaco fica mais tempo do que o normal, pois o tecido adiposo funciona como um reservatório.
Distribuição é feita a partir da administração direta (colocamos o fármaco direto no órgão distribuidor – via intravenosa) e absorção a partir do sítio de aplicação (todas as outras vias, como a oral).
 Tecidos suscetíveis: contém o alvo farmacológico e vão sofrer o efeito do fármaco. Ex: tecidos que tem receptor Beta2 vão ser alvos dos fármacos que tem como alvo receptor Beta2 (broncodilatador). Todos os tecidos vão sofrer efeito, sendo alguns terapêuticos e outros adversos, dependendo do motivo que você está usando o fármaco.
 Tecidos metabolizadores: o principal é o fígado. Muitas vezes eles recebem o fármaco antes do tecido alvo.
 Tecidos indiferentes: reservatório, não usam o fármaco mas o fármaco fica preso nele. Ex: adiposo e muscular esquelético (quando não altera o esquelético é tecido indiferente). Fármaco tem afinidade por eles.
 Tecidos excretores: jogam o fármaco para fora do corpo. O principal é o renal, mas também tem glândulas sudoríparas, glândulas salivares, pulmonar.
**Alguns fármacos não conseguem ficar muito tempo no organismo, pois antes de atingir o tecido suscetível, ele vai para o metabolizador ou excretor. Isso limita a indústria, pois alguns fármacos eles acham que vai ser bom, mas ao usar em nosso corpo ele não funciona. Os fármacos que usamos atingem o tecido suscetível antes, senão não faria efeito.
Água corporal total
A agua vai determinar o fluxo e onde o fármaco está. Volume intracelular é muito grande (28 litros) e extracelular (14 litros). Volume intersticial (10 litros) e volume plasmático (4 litros). Prevendo esses volumes podemos prever onde o fármaco está, ou melhor, onde não está.
 Fármaco que não atravessa muito bem a membra por ser hidrossolúvel vai ficar no plasma. Fármaco de fácil passagem pode se diluir em todos esses líquidos. 
Para uma pessoa de 70kg, 4L de plasma, 14L de LEC, 28L para LIC.
Ligação a proteínas plasmáticas
Como o fármaco passeia? Sozinho ou ligado a alguém? Vai dos dois jeitos (livre e com proteínas plasmáticas)
Poroteína plasmática carrega o fármaco até onde ele tem que chegar (tecido suscetível). 
Se ele tiver que passar outra membrana, só passa se estiver livre. Ligados a proteínas não passam, pois a proteína é muito grande e não passa pela camada de células. 
- Livre: exerce ação e produz efeito
- Ligada: reserva de fármaco nas proteínas plasmáticas 
Na imagem observamos que os fármacos livres ultrapassaram uma camada de células, surtindo ‘’efeito’’.
- Albumina (ácidos fracos): albumina é básica então se liga ao ácido 
- Alfa1 (bases fracas): alfa1 é proteína ácida, então se liga a uma base.
- Lipoproteínas (fármacos extremamente lipossolúveis) 
A ligação entre o fármaco e a proteína é muito rápida, se liga imediatamente ao chegar no sangue. Essa ligação é sempre reversível. Se o fármaco se ligar e nunca mais se desprender, ele não surte efeito e mata a proteína, sendo então tóxico. 
**para ser fármaco ele liga e desliga da proteína.
Existe equilíbrio entre fármaco livre e ligado a proteína. Temos parte desse fármaco preso à proteína e parte livre. Esse fármaco livre é aquele que sai dos vasos, atravessa uma camada de células e atinge aqueles 4 tipos de tecido (suscetíveis, metabolizantes, etc). Exemplo:
100% de um fármaco no sangue: 2% livre e 98% ligado na proteína (vem na bula essa proporção- taxa de ligação). 2% saíram e foram para os tecidos. Se saiu 2%, outros 2% livres terão que ser repostos, então 2% das ligadas à proteína vão se soltar e fica 96% ligado a proteína. E assim continua até acabar tudo. Por isso dizemos que as proteínas funcionam como reservatório. 
Do que depende essa quantidade de fármaco?
Vai depender do quanto tem de fármaco no total e do quanto ele vai se ligar. Se se liga às proteínas 14% (a cada 100 moléculas, 14 estarão ligadas e o resto livres). Quanto mais fármaco tiver chegando, mais vamos nos ligar (sempre respeitando essa porcentagem).
É muito raro que aconteça de chegar num ponto onde todas as proteínas vão estar ligadas já. 
Isso tudo é próprio do fármaco e varia de um fármaco para o outro, tem a ver com a afinidade ao sitio de ligação. Não podemos mudar 
Se tivermos redução na concentração dessa proteína (por conta do indivíduo), é um fator facilmente mudável. 
Se paciente tiver pouca albumina, vai faltar para se ligar ao fármaco e os que não conseguirem se ligar vão ficar soltos, ou seja, aumento de fração livre. 
Aumento da fração livre
- Redução de albumina (hipoalbuminemia) pode ser por: cirrose hepática, síndrome nefrótica (urina com proteínas), desnutrição grave (não produz albumina), uremia (parte da proteína usada pela ureia). Nessas condições a dose do fármaco deve ser diminuída. 
- Envelhecimento: menor capacidade de ligação por menos sítios de ligação. Mais fármaco livre, mais fármaco vai chegar ao local de ação e maior será o efeito, por isso a dose para idosos deve ser menor.
- Gestação: hemodiluição (não diminui número de albumina, mas elas ficam mais diluídas pois se aumenta a quantidade de água), fármaco tem mais dificuldade de achar albumina pois tem muita água.
No exemplo acima são penicilinas, pertencem ao mesmo grupo e atuam de forma quase iguais. Exemplo, a oxacilina se liga a 94% das proteínas plasmáticas (6% livre). Com isso podemos observar que dependendo desses fármacos, muda muito as ligações, mesmo sendo substancias iguais.
O comportamento farmacocinético delas são iguais, o que muda é a ligação. Entre oxacilina e benzilpenicilina, a oxacilina fica mais tempo no organismo por ter reservatório maior (mais moléculas ligadas às proteínas).
Isso não influencia na intensidade do efeito, pois as duas estão calibradas para terem o mesmo efeito, o que vai mudar é o tempo de duração nela no organismo.
Cefalotina e cefalexina: cefalotina fica mais tempo no organismo (maior proporção de ligação, maior o reservatório).
Então a partir de agora juntaremos fármacos, os dois querem a proteína e quem ganha é quem tem mais afinidade. No caso da fenilbutazona (1% livre) e warfarina (3% livre), a fenil tem mais afinidade que warfarina mesmo tendo grau de afinidade grande.
Os dois querem os sítios de ligação e se usarmos as duas juntas,quem ganha é a com maior afinidade com a proteína, no caso a fenilbutazona.
Como exemplo um paciente com trombose usamos a warfarina, que com o tempo conseguimos atingir a concentração ideal dela no corpo, impedindo formação de trombo e ao mesmo tempo não deixando o paciente sangrar facilmente. 
De repente o paciente ingere fenilbutazona por algum motivo e ela tem mais afinidade, ‘’roubando’’ o lugar da warfarina, deixando a warfarina em maior quantidades em fração livre. Assim enxergamos maior efeito da warfarina.
A warfarina sozinha, em quantidades um pouco maiores, só de encostar no paciente ele já sangra. Com efeito aumentado acarretará problemas. Por isso a warfarina e a fenilbutazona não podem ser usadas juntas.
Anticoagulantes estava ligado com as PP e estava em equilíbrio com a fração livre. Ao chegar a fenilbutazona, terá maior fração livre e ocasiona hemorragias pelo efeito aumentado.
Chegada aos tecidos
Para sair do sangue em direção aos tecidos precisamos passar uma nova barreira, impondo uma dificuldade a mais.
Fármacos chegam facilmente ao fígado, tanto pelo fluxo quanto pela facilidade de chegar ao hepatócito (há grande abertura entre as células). Até mesmo os hidrossolúveis conseguem se tiverem afinidade por conta das frestas.
Na barreira hematoencefálica, a célula endotelial é bem fechadinha e ainda tem os processos podais do astrócito em volta. Fármacos ionizados e hidrossolúveis sem transportador não passam. Fármacos lipossolúveis passam rápido e facilmente.
Barreira placentária é também mais fechada que a dos hepatócitos, mas menos que da barreira hematoencefálica.
Tecido adiposo
Raramente fármacos têm efeito no tecido adiposo. Tecido adiposo tem baixo fluxo, ou seja, a chegada até lá é lenta e consequentemente a saída também é lenta.
Fármacos lipossolúveis procuram tecidos adiposo e chegando no tecido adiposo ele se agarra ali e demora bastante tempo para sair dele e voltar para o sangue.
Ou seja, tecido adiposo é um importante reservatório de fármacos lipossolúveis. 
 Tiopental é anestésico geral intravenoso:
Ele gosta muito de tecido adiposo. Colocamos ele na veia e em segundos ele atinge o SNC (alto fluxo); por ser lipossolúvel ele passa facilmente na barreira hematoencefálica.
Depois atinge outros tecidos e ao atingir o tecido adiposo, começa a cair sua concentração plasmática. Ele precisa então sair de algum tecido que está em maior concentração para voltar para a concentração plasmática. O local de onde ele sai é do cérebro, podendo o paciente acordar. 
** outros fármacos não fogem do SNC como o tiopental. Eles ficam num certo equilíbrio do tecido adiposo com o sangue. Quando cai concentrações no sangue, o tecido adiposo é que repõe. O tiopental é exceção 
Volume de distribuição
Parâmetro farmacocinético que avalia a extensão da distribuição de uma substância ativa, além do plasma.
É um número que comparamos com uma tabela para tentar imaginar onde está o fármaco (nunca teremos certeza). Vai indicar onde o fármaco está no organismo.
Vd = dose / concentração plasmática
Vale para administração intravenosa 
Os três são administrados na mesma dose (100mg)
Quanto maior a Cp (concentração plasmática), menor o Vd = entendemos que ele está mais no sangue e menos passeando pelo corpo.
Menor Cp e maior Vd é porque está mais no corpo que no sangue.
- Fármaco X está todo no sangue
- Fármaco Y 90mg está passeando pelo corpo e só 10 no sangue
- Fármaco Z está 99mg no corpo e só 1 no sangue
Encaixamos o Vd nessa tabela de compartimento hídrico, em volume (L): 
- Fármaco X = volume 1 
1L significa que ocupou menos que o volume plasmático (4L), então está no plasma.
Ele mal sai do plasma, então não vai por exemplo pro SNC
- Fármaco Y = volume 10
10L ocupou os 4L do plasma e o LEC
Ele sai do plasma e vai para o tecido, mas não pode estar no interior das células (LIC).
- Fármaco Z = volume 100
100L ocupou 100L, mas esse volume não existe numa pessoa. Pensamos assim: 100 está acima de 42, então está no plasma, LEC, LIC e consegue ultrapassar o tanto de água que temos no corpo. O resto dele então estará escondido em locais não aquosos, como tecido adiposo, tecido ósseo, grudado em proteínas musculares, etc.
É mais provável de o fármaco Z ser lipossolúvel. Por que? Temos fármacos hidrossolúveis pequenos e que com transportadores conseguem passar do outro lado. Os lipossolúveis passam facilmente. Então não podemos afirmar isso, porque pode ser hidrossolúvel ou lipossolúvel. Usamos outros parâmetros para saber se é lipo ou hidro.
O mesmo vale para fármacos de Vd baixo, em que a maioria são hidrossolúveis, mas ainda existem os lipossolúveis de Vd baixo.
**Substâncias com alto Vd tem uma distribuição mais ampla, está escondida pelo corpo.
Não conseguimos saber onde o fármaco está, mas somente imaginar locais onde ele pode ser encontrado.
Vd baixo = distribuição restrita
Vd alto = amplamente distribuído
Encaixamos o Vd nessa tabela de compartimento hídrico, em volume (L/Kg): 
- Aspirina: está no plasma e LEC. Ou seja, nunca enxergaremos o ácido acetilsalicílico dentro da célula, só no LEC e plasma.
- Heparina: está concentrada no plasma, apesar de ser um pouco mais alto de volume que o volume do plasma. Ela é muito grande e tem ação na corrente sanguínea, não deve passear pelo corpo.
- Furosemida: diurético (usado para emagrecer, apesar de ser errado usar para isso): encontrada no plasma e LEC. É levada por transportadores e tem ação no rim.
- Atenolol: está no plasma, LEC, água total
- Diazepam: plasma, LEC, água total
Entre propranolol e atenolol, qual seria melhor para acalmar um paciente que está muito agitado? O propranolol, pois atinge mais fácil o SNC.
**Para atingir o SNC, deve ultrapassar o volume de água total.
- Imipramina: é um antidepressivo que passa facilmente a barreira hematoencefálica. 
O etanol tem 0,55. Se dermos ele em quantidades iguais (8,2g) para um jovem e um idoso, o idoso tem menos água no corpo, então vai se gerar maior quantidade no plasma do idoso. Por isso deve-se calibrar o aparelho do bafômetro. 
Etanol é hidrossolúvel, gosta de água. Idoso tem menos água, então estará mais concentrado no sangue. Diferente do jovem, que tem mais água, fica mais solúvel no sangue.
Aula 26/03:
1- Paroxetina
2- Enoxaparina está no plasma (poderia estar até no LEC, mas seu local de ação é no plasma); imaginamos que tem mais dificuldade de passar barreiras. 
Paroxetina, está além de compartimentos intracelulares, escondida em tecidos não aquosos como o adiposo. Pode ser encontrada até na barreira placentária e não pode ser usada na gravidez.
3- Enoxaparina é anticoagulante, ação no sangue.
Paroxetina tem ação no SNC
Metabolismo de fármacos
Biotransformação ou metabolismo é toda a transformação química que o fármaco sofre no organismo, geralmente por processos enzimáticos (há exceções).
Locais onde ocorre:
· Fígado: importância da função hepática 
Importância no metabolismo de xenobióticos (qualquer substância que vem de fora, podendo ser fármaco ou toxico). Se meu paciente tiver algum problema funcional no fígado, ele terá metabolismo de fármacos reduzidos.
· Sangue: possui enzimas esterases plasmáticas que fazem esse metabolismo (fármacos com final ‘’ester’’ são biotransformados por essas enzimas).
· Pulmão: principalmente com substâncias que são inaladas, como a bombinha de asma que tem substâncias que atuam no próprio pulmão, tendo ação ali mesmo por algumas enzimas.
· Intestino: enzima monoaminaoxidase (MAO) transforma substâncias parecidas.
Por que ocorre?
As substâncias serão excretadas pelos rins. As lipossolúveis não conseguem ser excretadas pelos rins, excreta apenas hidrossolúveis, por isso precisamos que as lipossolúveis se transformem em hidrossolúveis.
As substâncias podem passar por várias alterações até tornarem-se hidrossolúveis. Até mesmo algumas hidrossolúveis passam por algumas transformações no organismo (algumas não passam)
As substancias hidrossolúveis vão embora mais cedo do organismo, pois elas não passampor transformações para irem para o rim e quando passam é só por uma etapa.
Reações
 Reações de fase I
Reações primeiras, que preparam o fármaco. Coloca grupamentos funcionais nesse fármaco para prepara-los para a fase II.
Elas alteram quimicamente as substâncias, tornando-as mais reativas ou inativas.
Tem-se reação de oxidação, redução e hidrolise. O fármaco pode passar por uma delas ou todas.
No final dela podemos ter um fármaco inalterado, fármaco ativo ou fármaco inativo.
Oxidação:
Etanol e aldeído acético atingem SNC, mas ácido acético não, pois já é muito hidrossolúvel.
O aldeído acético é o responsável pela ressaca.
A falta ou problemas de atividade da enzima aldeído desidrogenase faz com que essa ressaca seja bem pior e poucas quantidades de etanol produzem uma ressaca bem pior que em indivíduos normais.
**mulheres tem essa enzima mais lenta e asiáticos tem sua atividade muito diminuída. 
Redução:
Prontosil é um corante alimentício que pode ser transformado no organismo em sulfanilamida (atividade antibacteriana).
Hidrólise:
Acetilcolina não pode ser usada como fármaco, pois antes de chegar ao local de ação ela encontra o sangue e será metabolizada ali mesmo, ficando sem sua ação. 
Sistema microssômico e reações de fase I
Ocorre no fígado
São enzimas MUITO importantes na farmacologia, pois grande parte dos fármacos precisam desse sistema.
Sistema enzimático localizado na membrana do reticulo endoplasmático (sistema microssômico)
Atividade dependente de NADPH e O2
Principais enzimas:
- NADPH-citocromo P450 oxirredutase
- Citocromo P-450 (hemoproteína)
· Citocromo P450 (P450 ou CYP)
O fármaco vai passar por várias etapas de matabolização e sempre que passa por citocromo a velocidade dessa enzima limita a velocidade do metabolismo do fármaco.
Possui várias isoformas e cada fármaco usa uma ou mais dessas isoformas. Uma delas é mais geral, capaz de conhecer vários substratos, que é a CYP3A4.
Se meu paciente tiver tomando dois ou mais fármacos, eles podem estar querendo a mesma enzima.
**CYP1 = família A2= subforma
- A família A2 de citocromo tem uma particularidade, pois é alvo de polimorfismo.
*Polimorfismos: modificações que ocorrem de um indivíduo para o outro. Ex, todos temos uma determinada enzima, mas alguns possuem mais quantidade e outras menos.
Ex:
Antidepressivos usam muito essa família A2. O paciente recebe esse fármaco e acaba tendo um efeito muito arrastado (aumentado), com efeitos adversos. Enquanto que alguns pacientes vão ingerir ele e não ter nem efeito.
Isso é explicado porque se o organismo metaboliza ele rápido demais, é levado embora rápido demais e não da tempo de fazer efeito. (metabolizador rápido)
Enquanto que algumas pessoas vão reagir bem por ter o metabolismo normal. (metabolizador normal)
Já outras que tem efeitos adversos e arrastado é porque está se acumulando doses, ele não está indo embora. Metabolismo lento. (metabolizador lento)
*existem testes que podemos saber qual o tipo de metabolismo do paciente. Qual tipo de metabolizador (lento, normal ou rápido) ele é em cada enzima. É um teste muito caro, não acessível a todo mundo.
Agora dividiremos o fármaco em três nomes: substrato, indutor e inibidor.
- Substrato significa que o fármaco usa aquela isoforma para ser metabolizado por ela 
Se digo que uma substância é substrato 3A4 é porque a enzima que o metaboliza é a 3A4
- Fármaco ligado a enzima e inibe aquela isoforma é inibidor 
- Fármaco ligado a enzima ativando aquela isofroma é indutor
Fármaco pode ser substrato de uma enzima e indutor de outra; ou substrato de uma e inibidor de outra. Ou ainda pode induzir seu próprio metabolismo.
Etinilestradiol (tem no anticoncepcional) fica no organismo, vai sendo metabolizado aos pouco e ao final de 24 horas está fora do organismo. Ele é substrato da isofroma A (por exemplo), ou seja, é metabolizado por ela.
Fenobarbital (anticonvulsivo) não é metabolizado pela isoforma A, mas pode induzi-la, aumentando a quantidade dessas enzimas.
Se meu paciente usa as duas, o fenobarbital aumenta a quantidade de isoforma A e consequentemente o metabolismo fica mais rápido. Por isso o etinilestradiol dura menos no organismo (durando por exemplo 12 horas ao invés de 24). Isso leva a uma falha no método anticoncepcional.
Ou seja, indução de enzima (por meio do indutor, nesse caso fenobarbital) acelera o metabolismo do substrato (etinilestradiol).
Fenobarbital é substrato da subforma B (usa a B para ir embora do organismo). Ele induz essa isoforma B também. Ou seja, ele induz seu próprio metabolismo.
Na primeira dose se aumentam a quantidade dessas isoformas. A partir da segunda se aumentam ainda mais e o metabolismo fica mais rápido, até que ocorre tolerância (não faz mais efeito). Para isso devemos aumentar a dose.
Concluímos então que o fármaco pode atrapalhar um outro fármaco do qual o paciente faz ingestão, ou ainda atrapalhar ele mesmo.
Não é só fármaco que acelera metabolismo de substâncias. Um componente do tabaco faz o mesmo que o fenobarbital, atingindo a isoforma A1 e A2.
Itraconazol (antifúngico) é um potente inibidor de isoforma C. Sinvastatina (reduz LDL) nesse caso é o substrato dessa isoforma.
Por inibir essa isoforma a sinvastatina que o paciente tomou não vai embora do organismo. Conforma vai tomando outras doses, vai se acumulando a substância. Doses aumentadas de sinvastatina causa rabdomiólise (destruição do músculo esquelético) e posteriormente causa insuficiência renal.
Alguns alimentos podem conter inibidor, como a toranja. A toranja tem um inibidor de metabolismo e se ele tomar sinvastatina ocorrerá igual o itraconazol, ocorrendo acúmulo de sinvastatina.
 Reações de fase II
São chamadas de conjugação 
Pegamos o fármaco já com grupamento que foi colocado na fase I e colocamos um grupamento grande, que inibe o fármaco, pois ficam muito grandes e muito hidrossolúveis. 
Ou seja, gera um produto inativo.
**tem exceção em que o fármaco fica ativo mesmo após a fase II; exemplo a morfina.
Conjugamos o fármaco com um substrato, ficando grande e hidrossolúvel e no final o fármaco fica inativado.
**mesmo se ele for inativado na fase I, ele receberá o conjugado para que se tenha certeza de que ele vai embora do organismo.
Fármaco + seu conjugado recebe o nome de conjugado.
O inverso não ocorre: da fase I ele vai direto para a fase II e ao passar para a fase II ele jamais vai voltar para a I. É sempre sequencial.
Alguns fármacos vão ser conjugados de várias formas:
A troca do OCOCH3 em OH transforma o ácido acetilsalicílico em ácido salicílico (ainda é ativo). Então, a enzima UGT coloca um conjugado com ácido glicurônico. Nesta última forma a molécula fica maior e hidrossolúvel, perdendo o efeito.
Única membrana que ele consegue atravessar agora é do túbulo renal.
- Paracetamol:
Paracetamol já é uma substância hidrossolúvel. A maior parte do paracetamol vai direto para a fase II (10% vai para a fase I só) e será sulfatado ou vai sofrer ação da UGT e vira glucuronido. Isso acontece pois com 90% do paracetamol satura-se as enzimas e os 10% são os que não da tempo da transferase metabolizar, então são captados pelo citocromo.
Os que passam pela fase I, essa fase transforma ele em algo tóxico e se se ligar às proteínas do fígado, necrosa ele. Nosso fígado junta esse toxico com a glutationa, virando ácido mercapturico não toxico que será eliminado.
Se ingerido em altas doses, cria-se muito intermediário tóxico e não há glutationa suficiente para elimina-lo. Por isso ele é hepatotóxico.
**Vários fármacos, como o paracetamol, que são hidrossolúveis, já tem grupamento, então não precisa passar pela fase I; vai direto para a fase II. Alguns não passam por nenhuma por serem muito hidrossolúveis. O que não pode ocorrer é ir para a II e voltar para a I.
Os pró fármacos são fármacos inativos que são ativados na reação de fase I com ativação tecidual ou hepática ou ainda só se ativa no local de ação. 
**sempre lembrar que a substancia antes de passar pela fase I é maislipossolúvel (nesse caso, o pró-fármaco).
-Por que existem pró-fármacos? Ele terá uma absorção melhor do que sua forma ativa, pois são mais lipossolúveis.
Exemplos de fármacos:
- Enalapril: é o fígado e parte no plasma que transforma o enalapril em enalaprilato (fármaco ativo).
- Levodopa: o próprio neurônio dopaminérgico, ou seja, em seu local de ação, que a levodopa é transformada em dopamina.
- Prednisona: corticoide transformado em prednisolona no fígado.
- Alfa-metildopa: transformado pelo neurônio noradrenergico em alfa-metilnoradrenalina.
Ou seja, o pró-fármaco existe para que tenhamos melhor absorção oral do que do fármaco ativo. 
Os fármacos com transformação no local de efeito, tem redução de efeitos adversos, pois só atua onde deve atuar. 
Prednisona X Prednisolona
É um pró-fármaco que tem absorção melhor do que o ativo, mas o ativo também possui absorção, apesar de ser com mais dificuldade. 
As duas estão presentes no mercado. O médico pode prescrever qualquer uma das duas. Como escolher?
- A prednisona não é solúvel em água, não dá para fazer uma solução dela. Não pode ser usada em forma liquida, só comprimido. 
- A prednisolona por ser mais hidrossolúvel, pode ser feita em forma liquida, em gotas, em suspensão. Ela então é prescrita para crianças. Tem absorção mais difícil, mais lenta, mas ainda assim é absorvida. 
Quem transforma a prednisona em prednisolona é o fígado. Pessoas com disfunção hepática não conseguem fazer isso e o fármaco fica circulando em forma inativa pelo corpo. 
Por isso para pró-farmacos com transformação hepática, não podemos dá-lo a paciente com problema hepático. Temos que dar a forma ativa já. Se o pró-farmaco não tiver a forma ativa, procuramos um da mesma classe.
Metabólitos ativos
Dizer que fármaco gera metabolitos ativos significa que esse fármaco é ativo e no seu metabolismo ele gera outras substâncias que tem a mesma atividade dele.
- Diazepan é um calmante sedativo. Metabolismo de fase I pode transforma-lo em várias substâncias dependendo da enzima que está usando. Pode se tornar temazopam ou nordiapezam (perdeu uma metila). Esses dois se tornam exazepam.
Somamos a ação desses três (diazepam, nordiazepam e oxazepam), somando a duração dos efeitos dele tem-se 26 horas de ação. Ou seja, prolonga seu efeito.
*A atividades desses metabolitos pode ser ligeiramente mais fraca que do composto original (diazepam), ou pode ter atividade igual.
Só quando o fígado coloca um conjugado é que perdemos a atividade do diazepam. 
Fatores que modificam a biotransformação
- Constitucionais: diferentes raças de cachorro podem ter metabolismos diferentes. O que pode ocorrer em humanos em relação a raça é por exemplo a questão da enzima que metaboliza o etanol em orientais. A questão da espécie está ligada ao teste de fármacos, que são realizados em animais e as vezes a biotransformação no animal é diferente da do homem.
- Genéticos: polimorfismo são pequenas alterações em enzimas que geram atividades diferentes dentro de uma população. 
- Fatores dietéticos e ambientais: dietéticos por exemplo o suco de toranja e ambientais seria exemplo a poluição que pode induzir um substrato.
- Estado nutricional: indivíduo subnutrido tem metabolismo mais lento, pois não tem as enzimas de biotransformação em quantidades normais. Tem problemas na fase I e fase II.
- Gênero: mulheres metabolizam os fármacos mais devagar que os homens. Mas isso é muito pequeno, não tendo problemas na prática.
- Idade: extremos são os recém-nascidos e idosos. Tanto o recém-nato quanto idoso tem metabolismo mais lentos.
- Doenças hepáticas: podem retardar a ativação de um fármaco por exemplo, como já visto no caso de pró-fármacos.
Efeito de primeira passagem
Também denominado de metabolismo de primeira passagem ou eliminação pré-sistêmica.
Se temos o fármaco chegando no estômago e sendo absorvido no intestino, onde encontramos um vaso (veia mesentérica superior) que encaminha esse fármaco diretamente para o sistema porta-hepático (fígado).
O local onde queremos que o fármaco chega, só será acessível após passar pelo fígado. Ou seja, só atinge a circulação no d.
C se o fármaco for inativo e for ativado no fígado, indo ativado para a circulação sistêmica não há problemas. Porém, se o fármaco já for ativo e o fígado o transformar em inativo, estamos acabando com sua atividade antes de ele chegar na circulação sistêmica. Ocorre então uma eliminação pré-sistêmica.
Quando isso acontece, pode ser que não consigamos utilizar o fármaco por via oral. Por conta disso também, as vezes um fármaco que usamos 10mg na via endovenosa, precisamos de 100mg na via oral, pois assim o fígado acaba deixando passar um pouco de forma ativa.
Não há benefícios nesse mecanismo de primeira passagem. Ele só diminui a quantidade dessa substância. Temos exceção, no caso do pró-fármaco, que ao passar por esse mecanismo são ativados.
Esses fármacos da tabela sofrem esse metabolismo de primeira passagem, reduzindo quase toda sua atividade antes de atingir a circulação.
Lidocaína por exemplo não pode ser usada via oral, pois é quase 100% inativada por esse metabolismo. Se a quero como anti-arritmico, tem que ser exclusivamente por via venosa.
Propranolol se ingerido via oral, usamos por exemplo 50mg, enquanto na via venosa usamos 1 ou 2mg.
**Nem todos os fármacos que tomamos via oral passam por esse metabolismo. Alguns fármacos o fígado não consegue ‘’pegar’’.
Como utilizar esses fármacos?
- Se mesmo após o metabolismo, ir alguma coisa para a circulação, podemos contornar essa perda aumentando a dose na via oral.
- Se após o metabolismo não sobrar praticamente nada na circulação sistêmica e não for viável aumentar a dose, como em casos de a substancia ser muito cara, mudamos a via de administração. 
EXCREÇÃO de fármacos
 
- Eliminação = quem termina com o efeito do fármaco. Quando o fígado por exemplo transforma um fármaco ativo em um inativo, estamos fazendo uma eliminação hepática por metabolismo.
- Excreção = porta de saída do nosso organismo (ou do fármaco ou de seu metabólito). A cocaína tem seu metabólito encontrado na urina, então sua excreção é por via urinaria. 
Na excreção é onde encontramos o fármaco inalterado ou seu metabólito.
- Quando tenho uma substância lipossolúvel, ela é transformada em hidrossolúvel e então encontraremos seus metabolitos. 
- Substâncias que já são bem hidrossolúveis são excretadas em sua forma inalterada. 
**Alguns fármacos podemos encontrar parte em forma inalterada e parte em forma metabolita, mas sempre um dos dois vai predominar.
Quem realiza a excreção?
- Rins 
 
- TGI: fígado não metaboliza e joga na bile, que toma então o caminho do TGI.
- Pulmão: anestésicos gerais inalatórios, o pulmão será porta de entrada e de saída.
- Secreções: suor, leite materno e saliva
Excreção Renal
3 processos:
- Filtração glomerular
- Secreção tubular (transporte ativo)
- Reabsorção tubular (difusão passiva)
Nos capilares peritubulares pode ocorrer reabsorção do fármaco, por isso é importante transformar o fármaco em hidrossolúvel, para isso não ocorrer.
Filtração glomerular
Peso molecular do fármaco: PM menor que 20.000 conseguem passar pelas fenestras (poros) dos capilares para os néfrons.
Albumina tem PM= 68000, então quem tiver ligado à proteína plasmática, não sofre filtração glomerular. Ele só será filtrado se estiver em fração livre.
- não é tão eficiente, pois depende do PM e ligação a proteínas plasmáticas. 
Secreção tubular
Entre membrana do vaso sanguíneo e o nefron tem um transportador que transporta o fármaco inalterado ou metabolito ao néfron. Isso ocorre de forma que o transportador consegue arrancar as proteínas plasmáticas a que estão ligados, pois o transportador tem mais afinidade com os fármacos do que as proteínas plasmáticas. 
Transporte de substâncias ácidas e bases orgânicas. 
Se o fármaco estiver hidrossolúvel será excretado a partir daí, já se ele estiver lipossolúvel, ele pode voltar para a circulação. 
Reabsorção tubularO fármaco que encontra-se na luz tubular volta ao sangue por difusão passiva.
Quem faz isso são fármacos lipossolúveis e que não estão ionizados no pH da urina:
Pensando assim, podemos manipular o pH urinário para excretar mais cedo uma substância? (no caso de intoxicações, em que não há antidoto para essa subst. E precisamos livrar o paciente o quanto antes dessa substância)
Na absorção queremos que o fármaco, por exemplo ácido fique no meio ácido para não se ionizar, pois queremos que seja absorvido.
Nesse caso, não queremos absorção, queremos que ela fique ionizada para ir embora do organismo.
Compartimentalização de fármacos na urina
- Fármacos ácidos: ácido acetilsalicílico pode gerar intoxicação e usamos um fármaco ou substância alcalina, como bicarbonato. Assim o ácido será ionizado no pH alcalino e vai embora do organismo.
- Fármacos básicos: alcaloides são substâncias naturais e tem característica básica (ex morfina e alguns antidepressivos). Tomando como exemplo uma intoxicação por antidepressivo, o paciente pode ter uma arritmia e sabendo que ele é básico, devemos acidificar a urina usando por exemplo um diurético ou outras substâncias que tornem a urina ácida. Isso faz com que a base se ionize e seja excretada.
**colocamos essas substâncias via intravenosa para eliminarmos a substância o mais rápido possível.
Se não houver antidoto para as substancias que causaram a intoxicação, usamos essa manipulação da urina.
Excreção biliar
Transporte ativo para a bile
O hepatócito joga essa substância direto na bile quando não consegue metaboliza-la. 
 Ciclo enterro-hepático: fármaco já conjugado na reação de fase II é jogado na bile. A bile cai no duodeno e se o fármaco estiver grudado em seu conjugado ele não será reabsorvido ali (pois está hidrossolúvel) e será eliminado pelas fezes. 
Porém temos bactérias no intestino que quebram a ligação do fármaco com seu conjugado. Assim o fármaco volta a ser lipossolúvel e volta para o organismo, passando novamente pelo fígado até que chegue um momento que ele fica impossibilitado de voltar:
Com essa circulação enterro-hepática conseguimos prolongar o efeito do fármaco e cria-se um reservatório de substância recirculante. Exemplos de fármacos assim são a morfina e o etinilestradiol (presente no anticoncepcional).
Se minha flora intestinal estiver danificada, como em processos infecciosos, de diarreia e em caso de uso de antibióticos que matem a flora, não terei esse ciclo, pois são essas bactérias que fazem uma degradação enzimática e retiram o conjugado do fármaco para que ele retorne a circulação. 
Com isso, o etinilestradiol por exemplo, será eliminado mais cedo do organismo, perdendo o efeito.
Processos de eliminação de fármacos
Alguns fármacos são eliminados no leite materno. O leite tem pH ácido, então os fármacos encontrados ali, em sua maioria, serão básicos (mas ácido também pode chegar, mesmo que em quantidades menores).
Se essa substância for eliminada no leite de uma forma lipossolúvel ou bem pequeno ele pode ser absorvido pela criança, podendo exercer efeito na criança. Se chegar em poucas quantidades e de forma absorvível, não tem importância, pois não gera efeitos na criança.
Os processos de eliminação podem ser hepática ou renal. Se dizemos que é eliminação hepática, isso significa que quem finaliza o metabolismo é o fígado. Devemos nos preocupar se o fígado está funcionando bem.
**existem eliminação hepática sem metabolismo, como no caso daqueles jogados na bile.
Já a eliminação renal, temos fármacos inalterados (sem metabolismo) e precisamos nos atentar à função renal do paciente.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Como se comporta uma substância ao ser utilizada em um paciente.
Concentração plasmática
A CP é obtida por medidas seguidas da concentração do fármaco após administração. 
Ela terá uma curva que se altera de acordo com a via.
Concentração plasmática máxima:
Ao paciente tomar, a CP é zero e uma meia hora depois mais ou menos, ela já é 4 e assim vão coletando esses dados.
Essa via sofreu absorção, pois essa CP vai subindo aos poucos como observado no gráfico. 
Ele atinge a CP máxima e depois vai caindo. No momento que começa a cair, temos o fenômeno de eliminação hepática ou via renal.
A concentração plasmática máxima nos mostra o grau de segurança do fármaco. Se a CP for gerada longe da toxicidade ela é segura. Porém se a CP gerada for próxima do efeito tóxico, devemos tomar muito cuidado com a dosagem dessa substância.
Tempo do pico de concentração
Tempo necessário para atingir a concentração máxima.
Utilizamos isso para saber onde está o maior efeito de uma determinada substância. Exemplo antipertensivos, que após 1 hora e meia é que o paciente terá o efeito máximo dessa substancia. Depois de 1 hora e meia o paciente começa a sentir tonturas, pois nesse tempo é onde temos a concentração máxima, ou seja, com efeito máximo nesse tempo. Ou seja, quanto mais presente no plasma, maior o efeito da substancia.
**existem alguns fármacos que a presença no fármaco não quer dizer nada sobre seu efeito.
O tempo de pico pode ser alterado pela via de administração. Tempo mais rápido para vias rápidas, como a intravenosa, que terá tempo zero de pico.
Concentração efetiva mínima
Concentração plasmática a partir da qual o efeito farmacológico é iniciado.
No plasma do paciente, a partir de quanto de concentração o fármaco começa a ter efeito.
No gráfico, antes de o 2 da CP ser alcançado o fármaco está presente, mas seu efeito não. Na outra ponta do gráfico (direita) marca até onde observamos esse efeito, ou seja, dura quase 8 horas. Após isso é subterapêutico.
Por exemplo, ao tomar um remédio para dor de cabeça, começa a ter efeito em CP 2 e ela some quase completamente na CP máxima (9).
Ao começar a cair, o efeito começa a cair também e a pessoa pode começar a voltar a sentir dor caso seja uma dor muito difícil de passar. E em hora 8 ele pode ter a dor de novo pois é onde acaba o efeito.
LATÊNCIA
Período entre momento da administração e início de efeito. Antes da latência ser atingida o fármaco não tem o efeito esperado.
Via de administração afeta a latência: via oral tem latência maior do que da via intramuscular por exemplo. Latência da via intramuscular é menor.
Analgésicos geralmente tem período de latência menor para evitar que o paciente ache que o remédio não está fazendo efeito e tome outro por cima, gerando superdosagem.
No gráfico, 8 horas menos 15 minutos = latência 
**15 minutos correspondem ao período de latência para o fármaco começar a fazer feito.
Após as 8 horas tenho período de latência de novo, onde observo concentrações subterapêuticas, sem mais efeito.
 Faixa terapêutica: distância entre administração terapêutica e tóxica. Ela nos diz que, quanto mais próximo o valor de um para o outro, mais perigoso o fármaco, pois facilmente podemos ultrapassar para a concentração tóxica.
Faixa terapêutica é até onde posso ir com esse fármaco mantendo segurança.
Tempo de meia-vida (T1/2)
Tempo necessário para que a quantidade do fármaco no plasma se reduza à metade.
Não tem nada a ver com a duração do fármaco!!
Serve para saber o quanto tempo ele está presente no organismo, mas não por quanto tempo ele está ativo ali.
No gráfico (em verde), tempo de 1 hora com concentração de 100. Buscamos a metade da concentração, que é 50 e achamos o seu tempo que é 2 horas, ou seja, ele levou 1 hora para cair pela metade.
Importância do tempo de meia-vida
- Selecionar o intervalo de dosagem (junto ao dado de duração)
- Prever o grau de flutuação da concentração entre as doses: temos de meia vida muito curtos temos mais flutuação do gráfico.
- Prever o tempo para atingir o estado de equilíbrio: quando o paciente toma o remédio todo dia e a concentração plasmática já não tem mais tanta flutuação (efeito sumindo e aumentando de forma intensa)
- Prever quanto tempo será necessário para que a concentração decline a um determinado valor: paciente ingere substancia tóxica e se apresenta comtempo de 4,5 (no gráfico). Com o tempo de meia vida, prevemos o quanto de tempo vai demorar pro fármaco perder efeito (no caso do gráfico só faltam meia hora). Ou seja, podemos prever por mais quanto tempo esse fármaco será um problema.
- Determinar o tempo necessário para a eliminação do fármaco.
Fatores que influenciam o T1/2
Ele pode ser maior ou menor dependendo do indivíduo muitas vezes.
- Hidrossolubilidade x lipossolubilidade: hidrossolúveis tem T1/2 curtos (a maioria), pois são eliminado mais fácil.
Já o lipossolúvel, terá T1/2 maior. Ele precisa passar por metabolismo e a velocidade do seu metabolismo é o que indica se ele terá T1/2 maior ou menor.
- Ligação a proteínas plasmáticas: quem tiver maior ligação a proteínas plasmáticas funciona com um deposito, então terá T1/2 maior.
- Depósito em tecidos: quando o fármaco já foi absorvido, distribuído e chegou a um tecido de deposito. Ele será liberado desse tecido com o passar do tempo, terão tempo de meia vida maior. Se o indivíduo for obeso e o fármaco for bastante lipossolúvel poderá ter tempo de meia vida maior.
**Administração do fármaco direto no local de deposito não aumenta o T1/2
- Eliminação: eliminação renal tem lipossolubilidade, então tem T1/2 menor dos que tem eliminação pelo fígado.
Além disso, a velocidade da eliminação também influencia, sendo uma eliminação rápida, T1/2 rápido. Dois fármacos com a mesma lipossolubilidade, mas um deles é metabolizado mais rápido, terá T1/2 menor que o outro.
Como T1/2 é alterado?
- Constituição do paciente: doenças, como doença renal, em que fármaco tem eliminação renal a eliminação é mais devagar e se prolonga o tempo de meia vida.
- Processo de eliminação: interação entre fármacos. O suco de toranja prolonga o T1/2 da sinvastatina, pois inibe ela.
· Eliminação hepática
- Fármacos lipossolúveis: metabolização hepática elimina esse fármaco, transformando ele em hidrossolúvel.
- Doenças hepáticas: fármaco não metabolizado, continua ativo, não foi embora no tempo que deveria e há prolongamento do T1/2.
- Inibidores e indutores citocromo P450: inibidor prolonga T1/2 do fármaco e indutor reduz.
**Fármaco com eliminação hepática para pessoas com problemas hepáticos precisam de redução de dose, senão se prolonga muito o T1/2 e o fármaco se acumula no organismo.
· Eliminação renal
- Fármacos hidrossolúveis: não passam por metabolismo e dependem de sua saída da função renal.
- Doenças renais: fazem o T1/2 ser aumentado
- Presença de inibidores de transporte (prolonga o T1/2): secreção tubular afetada, então o fármaco hidrossolúvel não entra no túbulo renal, pois não tem mais o transportador trabalhando ali. Assim, se prolonga o T1/2.
O dobro da dose geraria o dobro da duração do efeito, o dobro da CP.
10mg gera x de CP
10 – x
20 – 2x
10 – 7 horas
20 - x
Como o medicamento demora 3 horas par atingir T1/2 e ele tem duração de 7 horas, nós somamos as 7 horas + 3 horas para que ele atinja esse T1/2.
Ou seja, ele dormirá por 10 horas.
Ele dormirá mais profundamente, mas não dormirá o dobro.
- Dose única: usa quando necessário; conseguimos ver uma CP crescente e depois seu declínio; intervalo grande entre as doses permitindo que o fármaco saia do organismo. Não há acumulo de fármaco no organismo.
Um exemplo são os hipnóticos, como o zolpiden, que quando usados em dose única, o paciente não fica sonolento durante o dia, pois dá tempo de o fármaco ir embora do organismo. 
- Doses múltiplas: paciente toma mais de uma dose ao longo do tempo. Usados para tratamentos de depressão, ansiedade, hipertensão, anticoncepcional. Ao longo das doses, a CP vai subindo (se somando) e após intervalo de 4 a 6 meia-vidas, a concentração vai mudar muito pouco, ou seja, vai atingir o estado de equilíbrio. 
- Dose única contínua: paciente recebe por infusão a mesma CP desse fármaco pelo tempo que eu desejar. Não precisando mais desse fármaco no organismo, ele vai embora.
Em azul temos a situação que seria ideal, que é a infusão. Está sempre recebendo a mesma quantidade de fármaco ao longo dos dias. Anticoncepcionais injetáveis entram nisso, nos quais ao longo do mês o músculo esquelético vai liberando o fármaco aos poucos. Ao passar três meses, deverá ser injetado de novo. 
A = 200 por dia
B = 100 duas vezes ao dia 
C = 200 uma vez ao dia 
No B percebemos que os picos de concentração variam, mas atinge um equilíbrio.
No C, percebemos que ao tomar a dose ele sobe e ao final do dia ele cai bastante.
A C é mais fácil de chegar aos níveis tóxicos, pois está dando grandes quantidades de uma vez. O B é mais seguro, pois não apresenta tantas flutuações. 
O C usamos quando precisamos que seu efeito atinja o pico.
A insulina ultrarrápida que o paciente usa antes da refeição seria a C. já aquela que o paciente deve tomar todos os dias para manter a concentração dela no organismo seria algo entre a A e a B. 
Um ansiolítico seria a B, pois para ansiedade não precisamos de picos, e sim de concentrações constantes. 
Um antibacteriano que precise chegar no SNC precisa de altas CP, com grandes picos, então precisamos de C.
**não há correspondência entre o intervalo de doses e tempo de meia-vida. Por exemplo, tem fármacos que tem T1/2 de 17hrs e deve ser tomado a cada 24hr.
BIODISPONIBILIDADE
Com base no quanto eu dei de uma substância, o quanto desta irá chegar até a circulação sistêmica. 
Em vermelho, via intravenosa. A via intravenosa sempre terá disponibilidade de 100%, pois já está sendo colocada no lugar desejado.
Já em outras vias, como a oral ou intramuscular ou subcutânea, não consegue chegar a 100%, chegam um pouco menos.
Em todas essas vias, devem atravessar uma barreira, que é a da absorção. 
A via oral terá uma biodisponibilidade menor do que nas outras vias, pois deve lidar com dois redutores de biodisponibilidade, que são a absorção e o metabolismo de primeira passagem.
Se injeto na via venosa 100mg, terei disponível 100mg. Alguns dias depois utilizo este mesmo fármaco pela via oral e observo a CP dele:
Pela área da curva conseguimos saber o quanto de fármaco tenho biodisponível. 
Na intravenosa administrei 100mg, tendo biodisponibilidade de 100%.
Na via oral, dou 100mg, e chegam a circulação sistêmica apenas 50mg.
BD oral = 50/100 = 0,5 ou 50% de biodisponibilidade 
Do propranolol, 75% é perdido na absorção e metabolismo de primeira passagem. O quanto estará disponível? 40 x 0,25 = 10mg disponíveis para serem utilizados.
Ou seja, a cada 40mg administrados, 10mg serão usados.
Fatores que afetam a BD
Pode ser que no duodeno não seja absorvido corretamente e parte é perdido nas fezes. Ou então, ele pode ser 100% absorvido, mas o efeito de 1ª passagem tira parte dessa BD.
· Absorção
- pH local
- Enzimas
- Fármaco: solubilidade (hidrossolúvel tem mais dificuldade de ser absorvido), grau de ionização (grau de ionização naquele pH; ácido gosta de ácido e base de base).
- Alimentos: alimento altera pH; alguns medicamentos não podem ser tomados na presença de alimentos. Outros, a presença de alimento melhora a absorção. 
**alguns fármacos não tem problema nenhum com a absorção; são absorvido tranquilamente, porém são afetados no metabolismo
· Efeito de 1ª passagem 
- Extração hepática do fármaco: o quanto o fígado consegue extrair daquele fármaco e metaboliza-lo. Alguns fármacos não sofrem esse efeito.
- Doença hepática: pode alterar o efeito de 1ª passagem. Se o paciente tiver problema hepático, um medicamento que deveria chegar de 100mg, 50mg na circulação, com problema hepático chegará mais de 50mg.
BIOEQUIVALÊNCIA
Estudo de biodisponibilidade comparativa entre dois ou mais medicamentos administrados em uma mesma via extravascular.
Supondo que duas industrias desenvolvem dois medicamentos à base de dipirona. Dipirona da fábrica A e dipirona da fábrica B. 
*referência: fábrica que lançou por primeiro o medicamento (fábrica A).
*teste: o medicamento que está sendo testado para ver se se comporta igual (fábrica B).
Percebemos pelo gráfico que os dois tem comportamentos