Bases moleculares das neoplasias | Patologia Geral | Medicina | UFCSPA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Curso de Medicina
Disciplina de Imunologia e Imunopatologia
Aluno: Eliézer da Cunha Rodrigues
Bases moleculares das neoplasias
1- É possível afirmar que um câncer é um fenômeno oriundo de uma mutação em
específico? Justifique.
Apesar de terem origem monoclonal (ou seja, de se constituírem pela proliferação
autônoma e descontrolada de uma única célula driver), não podemos dizer que os tumores são
oriundos de uma única mutação. Para compreender isso, temos que ter em mente que as
mutações genéticas são processos extremamente comuns e que, por isso, há complexos
mecanismos que interagem entre si para rastrear, controlar e corrigir alterações do DNA. Logo,
para que se forme uma neoplasia é necessário que mutações aconteçam não só na célula
iniciadora do tumor, como também nos mecanismos de controle (proto-oncogenes, genes
supressores de tumor, genes reparadores de DNA e genes reguladores de apoptose). Esses
genes, que regulam a normalidade do DNA, estão sujeitos a mutações espontâneas ou que
são consequentes de exposição a fatores ambientais, químicos, radioativos ou virais. Somente
com a integração de diferentes lesões ao conteúdo genômico é possível que a neoplasia
evolua com proliferação celular excessiva, invasividade e metastatização.
2- Quatro grupos de genes são os responsáveis por manter a integridade do material
genético. Quais são esses 4 grupos?
● Proto-oncogenes: são, na verdade, genes normais que induzem a proliferação, o
crescimento e a atividade do ciclo celular. Todavia, quando mutados ou superexpressos,
tornam-se oncogenes, induzindo a transformação do fenótipo celular e a proliferação
das células neoplásicas.
● Genes supressores de tumor: em situação normal, impedem o descontrole da
proliferação celular. Quando mutados, contudo, permitem a expressão do fenótipo
celular transformado e a expansão da formação tumoras. Dividem-se em dois grupos:
○ Governantes: supressores de tumor clássicos, impedindo a proliferação celular
anormal; quando mutados, perdem essa capacidade. Exemplo: RB.
○ Guardiões: responsáveis pelo sensoriamento, reparo e controle do material
genético danificado; se a alteração for muito grande, coordenam a eliminação da
célula portadora por meio de apoptose. Exemplo: P53.
● Genes reparadores do DNA
● Genes reguladores da apoptose
3- O que são marcas registradas (Hallmarks) do câncer? Cite-as.
As marcas registradas do câncer são capacidades adquiridas pelas células neoplásicas
que dizem respeito ao comportamento biológico do tumor, sendo potencializadoras de sua
malignidade. Dentre elas, podemos citar: proliferação autônoma e descontrolada,
insensibilidade a fatores de crescimento, angiogênese, inflamação pró-neoplásica,
invasividade, metastatização, evasão do sistema imune e da apoptose, dentre outras.
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Disciplina de Imunologia e Imunopatologia
Aluno: Eliézer da Cunha Rodrigues
4- Discorra brevemente sobre a proteína p53 e o que acontece quando esta está
mutada/alterada na célula.
Todos os dias, somos expostos a uma série de condições ambientais que podem induzir
modificações em nosso DNA (seja em sua sequência ou sua estrutura), como a radiação
ultravioleta, as partículas químicas suspensas no ar atmosférico e as substâncias químicas em
nossos alimentos, por exemplo. Estima-se que cada célula do nosso organismo possa sofrer
cerca de 1.000.000 de mutações em seu DNA - sendo essas rapidamente corrigidas pelos
mecanismos de controle e reparo do material genético.
A proteína sentinela p53 (que é produzida a partir do gene supressor de tumor TP53) é
recrutada em resposta a dano do DNA,sendo responsável pelo sensoriamento, reparo e
controle das mutações. Por essa razão, é conhecida como “guardiã do genoma”. Sua resposta
ao dano é diversa: pode ser de correção do material genético, de indução da célula portadora à
apoptose, de interrupção do ciclo celular (até que se finalize o reparo), etc. Assim, a maior
parte dos tumores se desenvolve também pela mutação do gene P53, que compromete a
função da enzima ao dificultar sua ligação com o DNAcex.
5- Apresente brevemente o conceito de angiogênese e porque é importante que os
tumores secretem fatores para estimular tal fenômeno.
O termo angiogênese descreve o processo de formação de vasos sanguíneos,
indispensáveis para o suprimento de qualquer célula do nosso organismo. Nesse contexto, é
de suma importância que as células tumorais secretem fatores indutores de angiogênese -
caso contrário, não garantem suprimento de gases e nutrientes, estando fadadas aos
processos de necrose e de degeneração. Quando as células neoplásicas percebem certa
insuficiência nutricional, emitem sinais (como o VEGF e o bFGF) que estimulam a formação de
vasos sanguíneos no estroma tumoral para irrigação e suprimento deste.
6- O que são antígenos tumorais e quais os mecanismos que os cânceres podem usar
para evadir da resposta imune? Cite de forma sucinta.
Há muitas evidências de que os tumores podem desencadear respostas imunes. Dentre elas,
por exemplo, pode se citar:
● A quimioterapia é de extrema importância no tratamento do câncer, pois induz o
organismo à rejeição das células tumorais. Contudo, como sabemos, algumas das
células neoplásicas fogem da ação desses fármacos, sendo eliminadas pelo sistema
imune;
● Pacientes imunocomprometidos apresentam maior incidência de malignidade;
● Pacientes com tumores apresentam anticorpos tumor-específicos e linfócitos T
especializados para o rastreamento, a identificação e o combate dos antígenos
tumorais;
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Aluno: Eliézer da Cunha Rodrigues
● A incidência de câncer é aumentada em crianças e idosos - períodos da vida em que o
sistema imune apresenta certa fragilidade;
● Alguns tumores regridem espontaneamente, sugerindo a existência de uma resposta
imune combativa.
Sabendo disso, que as formações tumorais são capazes de promover resposta do
nosso sistema imunológico, é que discutimos o conceito de antígenos tumorais - substâncias
que, produzidas por células neoplásicas, são liberadas na corrente sanguínea ou se
apresentam acopladas à superfície da célula - diferenciando as células tumorais das demais.
Os antígenos tumorais se dividem em dois grupos principais:
1. Antígenos de transplante tumor-específicos (TSTA): exclusivos das células tumorais,
não são expressos em células normais; são responsáveis pela rejeição do tumor.
2. Antígenos de transplante associados a tumor (TATA): expressos em níveis elevados nas
células tumorais, os TATA também podem ser encontrados em células normais.
Exemplo: alfa fetoproteína (AFP, encontrado em pacientes com carcinoma
hepatocelular) e antígeno carcino-embriônico (CEA, encontrado em pacientes com
câncer de colo).
Isso posto, as células tumorais podem evadir o sistema imune do hospedeiro a partir da
perda de antígenos do MHC - que torna impossível apresentar antígenos peptídicos tumorais
às células de reconhecimento do sistema imune. Além disso, são capazes de produzir fatores
solúveis de supressão da reatividade imunológica. Por fim, cabe dizer que as células mais
adaptadas, que são mais irreconhecíveis ao sistema imune, tendem a sobreviver e se
multiplicar - configurando o sistema de imuno seleção das células tumorais.