Teorias da Depressão e Neurotransmissores

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Teorias da depressão 
Teoria das Monoaminas: Foi a primeira teoria sobre a fisiopatologia da depressão e orientou 
a descoberta e a produção de fármacos antidepressivos. 
Afirma que a depressão pode ser causada por um déficit funcional de monoaminas 
neurotransmissoras, noradrenalina e serotonina, em certos locais do cérebro. O 
mecanismo comum a praticamente todos os antidepressivos disponíveis no mercado é a 
manutenção da interação da serotonina com os receptores, seja pela inibição das enzimas de 
degradação (Inibidores da monoaminoxidase), inibindo a recaptação (ATC, ISRS, ISRN) ou 
atuando na recaptação de outras monoaminas (norepinefrina): ISRN e ATC. Porém, foram 
encontradas diversas lacunas na teoria. 
Aminas biogênicas: norepinefrina e serotonina 
NOREPINEFRINA – evidência de que fármacos que atuam na regulação negativa de 
receptores beta adrenérgicos são eficazes para a depressão. 
SEROTONINA - Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) – por exemplo, a 
fluoxetina – têm tido sobre o tratamento da depressão. A depleção da serotonina pode 
precipitar depressão, e alguns pacientes com impulsos suicidas têm concentrações baixas 
de metabólitos da serotonina no líquido cerebrospinal (LCS) e concentrações baixas de 
zonas de captação de serotonina nas plaquetas. 
LINHA DE EVIDENCIA: Polimorfismo funcional na região promotora do gene do transportador 
de serotonina, podem gerar indivíduos mais vulneráveis ao desenvolvimento de depressão 
maior e comportamentos suicida em resposta ao estresse. Além disso, tais indivíduos podem 
ter menos tendência a responder aos antidepressivos serotonérgicos e tolerá-los. 
DOPAMINA - Dados indicam que sua atividade pode estar reduzida na depressão e 
aumentada na mania. Os medicamentos que reduzem as concentrações da dopamina – por 
exemplo, a reserpina – e as doenças que também têm esse efeito (p. ex., doença de 
Parkinson) estão associados com sintomas depressivos. Em contraste, medicamentos que 
aumentam suas concentrações, como a tirosina, a anfetamina e a bupropiona, reduzem os 
sintomas de depressão. Duas teorias recentes sobre dopamina e depressão são que a via 
mesolímbica da dopamina pode ser disfuncional e que seu receptor D1 pode ser 
hipoativo na depressão. 
 
Outros distúrbios de neurotransmissores 
Acetilcolina: Aumentada 
Os neurônios colinérgicos têm relações recíprocas ou interativas com todos os três sistemas de 
monoamina. Níveis anormais de colina, que é um precursor de ACh, foram encontrados na 
necropsia de cérebros de alguns pacientes deprimidos, talvez refletindo anormalidades na 
composição de fosfolipídeo das células. 
Os agonistas colinérgicos podem induzir alterações na atividade hipotalâmico-hipofisário-
suprarrenal (HHS) e no sono que imitam aquelas associadas com depressão grave. Alguns 
pacientes com transtornos do humor em remissão, bem como seus parentes em primeiro grau 
que nunca tiveram a doença, têm aumento do traço de sensibilidade-tipo a agonistas 
colinérgicos. 
GABA: O ácido aminobutírico (GABA) tem um efeito inibidor sobre as vias ascendentes 
monoaminérgico, particularmente os sistemas mesocortical e mesolímbico. Reduções dos 
níveis plasmático, do LCS e cerebral de GABA foram observadas na depressão. Por sua 
vez, os receptores de GABA sofrem regulação ascendente por antidepressivos, e alguns 
medicamentos GABAérgicos têm efeitos antidepressivos fracos. 
Evidências crescentes também indicam que agentes estabilizadores do humor agem sobre as 
proteínas G ou outros segundos mensageiros. 
 
HIPÓTESE NEUROTRÓFICA/ neuroplasticidade: A atividade do gene codificando para o 
fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neuroquinina, é diminuída após estresse 
crônico, assim como o processo de neurogênese e plasticidade neural, principalmente em 
regiões importantes para as emoções como hipocampo (HHSR), córtex frontal e cíngulo 
anterior (integração de emoções e função de atenção). Estresse prolongado, portanto, pode 
induzir alterações no estado funcional dos neurônios e acabar levando a morte celular. 
Fatores psicossociais, AVc 
 
Alterações Neuroendócrinas: 
 
Teoria Neuroimunoendócrina: O eixo-hipotalâmico-hipofisário-adrenal sofre alterações que 
prejudicam a sua regulação. Com efeito, os níveis de cortisol são encontrados em níveis 
elevadíssimos. O cortisol liberado pelas glândulas suprarrenais se liga no cérebro com alta 
afinidade aos receptores mineralocorticoides (MRs) e com menor afinidade aos receptores de 
glicocorticóides (GRs). A GR é distribuída amplamente por todo o cérebro, enquanto o MR é 
fortemente localizado no hipocampo. Além disso, elementos responsivos a glicorticóides são 
encontrados nas regiões reguladoras de muitos genes no cérebro. O cortisol exerce suas 
influências predominantemente via RM do hipocampo, enquanto as ações de retroalimentação 
no nível da hipófise e das áreas ativadas do cérebro, como a amígdala, são mediadas por GR. 
O desenvolvimento de depressão maior foi postulado para refletir uma desregulação de 
MR e / ou GR dentro do sistema hipotálamo-hipófiseadrenal. Com efeito, o 
hipercortisolismo associado ao aumento de glicocorticoides e mineralocorticoides 
promovem danos graves. Os mineralocorticoides afetam severamente o hipocampo, 
promovendo perda de memória. As citocinas que são recrutadas após o dano cerebral 
destroem ainda mais as estruturas neuronais, causando a depressão. Se houver 
exposição prolongada aos glicocorticoides no locus coeruleus, as chances de surgir um 
episódio depressivo são muito elevadas. O que falta ser explicado por essa teoria é como é 
gerado o hipercortisolismo e toda a cascata inflamatória no cérebro em condições onde não há 
patógenos. 
 
Eixo Tireoidiano 
Aproximadamente 5 a 10% das pessoas avaliadas para depressão têm disfunção tireoidiana 
(hipotireoidismo clínico) ainda não detectada, conforme refletido por nível basal do hormônio 
estimulante da tireoide (TSH) elevado ou resposta de TSH aumentada a uma infusão de 500 
mg do neuropeptídeo hipotalâmico hormônio liberador de tireotrofina (TRH). 
Até o momento, a principal implicação terapêutica de uma resposta de TSH embotada é a 
evidência de um risco aumentado de recaída apesar da terapia antidepressiva preventiva. Por 
isso hormônios tireodianos são usados associados aos antidepressivos para aumento dos 
efeitos destes. 
 
 Critérios para diagnóstico de depressão maior (DSM-V ): 
A. 5 (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo período de 2 
semanas e representam uma alteração a partir do funcionamento anterior; pelo menos um 
dos sintomas é (1) ou (2). 
(1) humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias. Em alguns casos, a 
tristeza pode ser negada de início, mas depois pode ser revelada pela entrevista (p. ex., 
assinalando que o indivíduo parece prestes a chorar). Em alguns indivíduos que se queixam 
de sentirem “um vazio”, sem sentimentos ou com sentimentos ansiosos, a presença de um 
humor deprimido pode ser inferida a partir da expressão facial e por atitudes. Alguns 
enfatizam queixas somáticas (p. ex., dores ou mazelas corporais) em vez de relatar 
sentimentos de tristeza. Muitos referem ou demonstram irritabilidade aumentada (p.ex, raiva 
persistente, tendência responder a eventos com ataques de raiva ou culpando outros ou 
sentimento exagerado de frustração por questões menores. 
(2) perda do interesse ou prazer (anedonia). 
(3) perda ou ganho (depressão atípica) significativo de peso sem estar em dieta (por ex. 
mais de 5% do peso corporal em um mês), ou diminuição ou aumento do apetite (depressão 
atípica). 
(4) insônia (típica), costuma assumir a forma de insônia intermediária (p. ex., despertar 
durante a noite, com dificuldade para voltar a dormir) ou insônia terminal (p. ex., despertar 
muito cedo, com incapacidade de retornar a dormir); ou hipersonia (depressão atípica) 
podem experimentar episódios prolongados de sono noturno ou de sono durante o dia. 
(5) agitação:incapacidade de ficar sentado quieto, ficar andando sem parar, agitar as 
mãos, puxar ou esfregar a pele, roupas ou outros objetos ou retardo psicomotor: discurso, 
pensamento ou movimentos corporais lentificados; maiores pausas antes de responder; fala 
diminuída em termos de volume, inflexão, quantidade ou variedade de conteúdos, ou 
mutismo. 
(6) fadiga ou perda de energia. Mesmo as tarefas mais leves parecem exigir um esforço 
substancial. Pode haver diminuição na eficiência para realizar tarefas. 
(7) sentimento de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada. Esses indivíduos 
frequentemente interpretam mal eventos triviais ou neutros do cotidiano como evidências de 
defeitos pessoais e têm um senso exagerado de responsabilidade pelas adversidades. O 
sentimento de desvalia ou culpa pode assumir proporções delirantes (p. ex., convicção de 
ser pessoalmente responsável pela pobreza que há no mundo). A autorrecriminação por 
estar doente e por não conseguir cumprir com as responsabilidades profissionais ou 
interpessoais em consequência da depressão é muito comum. 
(8) capacidade diminuída de pensar ou concentrar-se, ou indecisão. Essas pessoas 
podem mostrar-se facilmente distraídas ou queixar-se de dificuldades de memória. 
(9) pensamentos de morte recorrentes (não apenas medo de morrer), ideação suicida 
recorrente sem um plano específico, tentativa de suicídio ou plano específico para cometer 
suicídio. 
B. Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento 
social ou ocupacional. 
C. Os sintomas não se devem aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por ex. droga 
de abuso ou medicamento) ou de uma condição médica geral (por ex. hipotireoidismo). 
NOTA: Respostas a uma perda significativa (p. ex. luto, ruína financeira, uma doença médica 
grave) podem incluir os sentimentos de tristeza intensos, ruminação acerca da perda, insônia, 
falta de apetite e perda de peso observados no critério A, que podem se assemelhar a um 
episódio depressivo. A presença de um episódio depressivo maior, além da resposta normal a 
uma perda significativa, também deve ser cuidadosamente considerada. 
Essa decisão requer inevitavelmente o exercício do julgamento clínico baseado na história do 
indivíduo e nas normas culturais para a expressão de sofrimento de uma perda. Em vez de 
somente luto, o paciente já pode estar deprimido (não é mais necessária a espera de 60 dias 
para estabelecimento do diagnóstico). 
D. A ocorrência do episódio depressivo maior não é mais bem explicada por: transtorno de 
esquizofrenia ou outro transtorno psicótico. 
E. Nunca houve um episódio maníaco ou um episódio hipomaníaco. 
 TRATAMENTO 
Inicialmente, há a necessidade da identificação de fatores que estariam desencadeando o 
surgimento de um processo depressivo, ou mesmo, agravando uma depressão já existente. 
Assim, é pertinente verificar se o paciente possui alguma doença clínica que esteja relacionada 
com a depressão e observar se o uso de algum medicamento (antiinflamatório, 
antihipertensivo, remédio para insônia, etc.) não estaria levando ao surgimento de sintomas 
depressivos. A seguir, convém investigar aspectos de natureza psicológica e psicossocial, 
como lutos, isolamento social, abandono e outros fatores que tendem a desencadear sintomas 
depressivos. 
A intervenção psicoterapêutica, preferencialmente com profissionais especializados em idosos, 
ajuda a identificar os fatores desencadeadores do processo depressivo, contribuindo para a 
orientação dos familiares, dos cuidadores e do próprio paciente. Atividades do tipo terapia 
ocupacional, participação em atividades artísticas e de lazer também têm seu papel no 
tratamento do idoso deprimido. A intervenção psicoterapêutica, particularmente indicada para 
idosos, é a modalidade denominada de psicoterapia breve. Esta modalidade, além de 
minimizar o sofrimento psíquico do paciente, ajuda o idoso deprimido a reorganizar seu projeto 
de vida. É uma terapia prospectiva, voltada para o presente e para o futuro, com duração, em 
geral, de seis meses. 
 Os antidepressivos são divididos em classes conforme o mecanismo de ação: 
 Mais comum consiste na inibição da atividade do SERT (transportadores de serotonina), do 
NET (transportadores de norepinefrina) ou de ambos os transportadores monoaminas 
(ISRSs, IRSNs e os ATCs) 
A. Inibidores seletivos da receptação de Serotonina (ISRS): classe mais utilizada 
devido à menor possibilidade de efeitos colaterais, principal ação é a inibição do 
transportador de 5HT (serotonina; transferem 5HT para interior da célula) mais 
comuns de uso clínico, a resposta geralmente aparece em 4 semanas: 
 Citalopram: o mais seletivo, não inibe enzimas hepáticas. 
 Escitalopram (enantiômero S do citalopram, forma racêmica do citalopram) 
 Fluoxetina,deve ser evitada em idosos devido meia-vida longa (15 dias) e inibe 
ação de enzimas hepáticas elevação sérica de vários medicamentos 
 Sertralina: meia vida curta, alta seletividade pela serotonina e baixo potencial de 
inibição de enzimas hepáticas 
 Paroxetina, tem meia vida curta mas importante inibição nas enzimas hepáticas 
evitada em idosos 
B. Inibidores seletivos da receptação de serotonina-norepinefrina (ISRNs): ligam-se 
aos transportadores (de receptação) de serotonina (SERT) e de norepinefrina (NET) 
 Venlafaxina 
 Desvenlafaxina (metabólito da venlafaxina) 
 Duloxetina (metabólito da venlafaxina), bem tolerada pelos idosos. 
C. Antidepressivos Tricíclicos (ATCs): era a classe dominante até introdução dos 
ISRSs. Usados principalmente na depressão que não respondem aos antidepressivos 
ISRSs ou IRSNs (os de uso mais comum). Inibem receptação de 5HT e Norepinefrina. 
Letal em superdosagem. 
 Nortriptilina (mais indicado em idosos, evitar os outros) 
 Clomipramina 
 Imipramina 
● Os principais efeitos colaterais dos tricíclicos são efeitos anticolinérgicos: tontura, sedação, 
boca seca, visão turva, constipação intestinal e esforço para urinar; Histamínicos (sedação, 
fraqueza, fadiga, ganho de peso e náusea) e adrenérgicos (hipotensão postural, arritmias, 
disfunção erétil e diminuição de libido). 
● O uso de tricíclicos está contraindicado em casos de glaucoma de ângulo fechado, 
bloqueio atrioventricular, bloqueio de ramo direito e situações nos quais os efeitos 
anticolinérgicos devem ser evitados, como disfunção prostática; 
● Os tricíclicos também parecem estar relacionados ao maior risco de “virada maníaca”, isto é, 
desencadeamento de um episódio maníaco em pacientes deprimidos em uso de 
antidepressivos; 
●Os tricíclicos podem levar a aumento do desejo por doces, aumento de peso e hiperglicemia, 
devendo ser usados com cuidado em diabéticos; 
●EVITAR USAR EM IDOSOS! 
 
o Inibidores da monoaminoxidase (IMAO): 
São classicamente indicados para o tratamento de depressão atípica. No entanto, o risco 
de crise hipertensiva quando associado a alimentos que contenham tiramina (queijo, leite, 
cerveja, vinhos, etc.), o aparecimento de antidepressivos com melhor perfil de efeitos 
colaterais e a contraindicação absoluta de utilização de diversas drogas (ISRS, alfa-
metildopa, meperidina, simpaticomiméticos, entre outros) durante o tratamento com IMAO, 
têm contribuído para seu uso cada vez mais incomum; 
 Hidrazina: fenelzina, isocarboxazida 
 Não hidrazinas: a tranilcipromina, a selegilina e a moclobemida 
 Hidrazinas e tranilcipromina ligam-se de modo irreversível e não seletivamente à MAO-A e 
MAO-B 
 (não muito prescritos) Aumento do tônus monoamínico pela ligação a autorreceptores pré-
sinápticos (mirtazapina tetracíclico) ou a receptores pós-sinápticos específicos 
(antagonistas dos receptores 5HT trazodona e nefazodona) 
 Não devem ser utilizados, antes ou após os tricíclicos, sem um período de descanso. 
 
Para todos antidepressivos existe uma fase de latência de 4 a 8 semanas para o início da 
ação terapêutica.Diferentes estratégias podem ser adotadas caso o paciente não apresente 
resposta após essas semanas de tratamento e haja certeza sobre o diagnóstico e sobre a 
adesão ao tratamento prescrito. 
o Eletroconvulsoterapia (ECT) 
É um método que utiliza o estímulo elétrico para gerar uma convulsão que constitui o elemento 
terapêutico. Apesar de eficaz e segura, é terapêutica reservada para casos mais graves (risco 
de suicídio ou depressão recorrente), sendo considerada padrão ouro nestes casos. Pode ser 
de 1ª escolha quando o paciente apresenta contraindicação ao uso de antidepressivos, quando 
não responde a esses, na presença de risco de suicídio ou homicídio ou quando assim desejar.