Dopamina e Doença de Parkinson

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BMF III – Bioquímica Módulo 5 - Aula 7 Cecilia Antonieta 82 A 
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DOPAMINA 
SINAPSE DOPAMINÉRGICA 
BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS 
HIDROXILAÇÃO L-tirosina →tirosina hidroxilase→ L-
DOPA. 
DESCARBOXILAÇÃO DOPA →dopa descarboxilase→ 
dopamina. Reação irreversível, tem como cofator PLP 
(piroxidal fosfato). Inibidor _-metildopa. 
HIDROXILAÇÃO dopamina →dopamina beta-
hidroxilase→ norepinefrina +H2O + desidroascorbato. 
Reação irreversível. Cofator ascorbato. Inibidor 
dietildithiocarbamato (quelante de cobre). 
METILAÇÃO norepinefrina →feniletanolamina n-
metiltransferase→ epinefrina. 
ESTOCAGEM EM VESÍCULAS SINÁPTICAS 
 
RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS 
Família de 5 receptores (D1 a D5), acopladas à proteína 
G. D1 e D2 são abundantes no estriado. 
FAMÍLIA TIPO D1 D1 e D5, estimula a formação de AMPc. 
FAMÍLIA TIPO D2 D2, D3 e D4, inibe a formação de AMPc. 
D2 isoformas produto de splicing. 
D3 mais expressos no sistema límbico, ilhas de Calleja, 
bulbo olfatório, lobo intermediário da pituitária. Nos 
neurônios dopaminérgicos controlam a taxa de 
engatilhamento e liberação de dopamina, têm efeito 
neurotrófico. A diminuição da expressão ocorre pela 
degeneração de neurônios dopaminérgicos. 
Atividade locomotora é primariamente controlada pelos 
receptores dopaminérgicos D1, D2, D3. Função D2 e D3 
são mais complexas, resultantes das expressões pré e 
pós-sinápticas desses receptores. 
 
METABOLISMO DE DOPAMINA 
MAO (MONOAMINA OXIDASE) encontrada em 
neurônios e na glia. Cofator: flavina, localizada na parte 
externa da membrana mitocondrial. Converte amina em 
aldeído. 
A catalisa reações em ne e 5-HT (5-hidroxi-L-triptofano). 
Inibidor: clorgilina. 
B feniletilaminas (DA). Inibidor: deprenil. 
COMT (CATECOL-O-METILTRANSFERASE reações intra e 
extracelulares, exige Mg2+ e substrato S-adenosilmetio-
nina. 
Principais produtos: ácido 3,4-desidroxifenilacetico 
(DOPAC) e ácido homoválico (HVA). 
DOENÇA DE 
PARKINSON 
NEUROPATOLOGIA 
Degeneração gradual e perda de neurônios 
dopaminérgicos na substância negra (mesencéfalo e 
fibras dopaminérgicas mesoestriatais), presença de 
corpos de Lewy, pars compacta e subsequente redução 
dos níveis de dopamina no estriado estão associados a 
deficts motores. 
Doença multifatorial 
Caracterizada por tremor, bradicinesia e rigidez muscu-
lar, juntamente com marcha comprometida e postura. 
Cerca de metade dos pacientes exibem disfunção 
executora mediada, incluindo déficit de atenção, 
comprometimento na velocidade de processamento 
mental, distúrbios verbais. 
MECANISMOS MOLECULARES 
Acúmulo de agregados de proteínas, falha na liberação 
de proteínas, lesão mitocondrial, estresse oxidativo, ex-
citotoxicidade, neuroinflamação e mutações genéticas. 
Fibras dopaminérgicas meso-estriatais se projetam para 
outras estruturas nos núcleos da base (caudado, 
putamen, globo pálido, subtalâmico). 
Anti-parkinsoniano- agonista D2, antipsicótico- 
agonista D2, tratamento de drogas- transportador 
de dopamina 
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Degeneração das fibras dopaminérgicas meso-estriatais 
leva a deficiências de dopamina. 
Desaparecimento da via nigrostriatal provoca depleção 
de dopamina no estriado, onde é necessário para a 
função normal do motor. 
TRANSMISSÃO DOPAMINÉRGICA 
Prejuízo no circuito cortiço=estriado no cérebro. 
Degeneração dos neurônios da substância negra reduz 
a estimulação do receptor de dopamina em nn. espinais 
medianos do estriado. O desequilíbrio entre as vias 
direta e indireta resulta em ativação anormal dos 
núcleos de saída e superinibção dos neurônios talâmicos 
que se projetam para o córtex. 
D1 ativação aumenta o movimento. 
D2 ativação causa inibição do tálamo e aumento do 
movimento. 
CAUSAS 
MUTAÇÃO GENÉTICA 
DJ-1 é produto do PARK7, gene ligado à Doença de 
Parkinson familiar, tem papel protetor no stress 
oxidativo. 
O nível DJ-1 é um potencial biomarcador de DP. 
EXPOSIÇÃO A CONTAMINANTES AMBIENTAIS E 
NEUROTOXINAS 
Podem causar stress mitocondrial oxidativo e liberação 
de ROS levando a apoptose, dobramento errado da alfa-
sinucleina, que pode se agregar e se preciptar sobre 
outras proteínas formando os corpos de Lewy. 
CORPOS DE LEWY inclusões intraneurais citoplasmáti-
cas eosinófilicas cuja arquitetura é caracterizada por um 
denso corpo eletrônico e um entorno mais claro. 
FORMAÇÃO monômeros de alfa-sinucleina dobrados 
incorretamente e não ubiquitinados se ligam formando 
oligômeros (protofibrilas), essas coalescem em fibrilas 
que têm conformação de plaquetas amiloides. 
Chaperonas podem alterar a conformação de 
protofibrilas ou oligômeros altalmente tóxicos, através 
da mudança na estrutura proteica inibem sua interação 
com outras proteínas neurotóxicas que ativariam as vias 
de morte celular. 
Nas sinucleinopatias chaperonas tornam-se 
sequestradas em corpos de Lewy levando ao 
esgotamento da chaperona, que pode ser diretamente 
responsável pela morte celular. 
Corpos de Lewy são desencadeados por fatores como 
diminuição de dopamina ou liberação de ROS após 
disfunção da mitocôndria. 
ROS também aumentam a formação de filamentos de 
tau hiperfosforilados, que se agregam em corpos de 
Lewy. 
FARMACOLÓGICA 
MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina) pró-
fármaco, atravessa a BHE e entra nas células gliais onde 
é convertido em pentanotoxina MPP+. Causa inibição do 
complexo mitocondrial I causando geração de ROS que 
provoca destruição de neurônios dopaminérgicos na 
substância negra do cérebro. 
HIPÓTESE DO STRESS OXIDATIVO PELA MAO 
Morte celular causada por radicais livres produzidos no 
metabolismo da dopamina. Tratamento que reduza o 
catabolismo da dopamina reduziria a progressão da 
doença. 
MONOAMINA OXIDASE B atua degradando dopamina, 
consequentemente inibidores desta enzima são 
empregados como estratégia terapêutica no 
tratamento de MD. Dos inibidores seletivos vem sendo 
empregados com êxito: rasaguilina (liga-se 
irreversivelmente à coenzima FAD), selegilina e 
pargyline (não seletivo). 
TRATAMENTO 
Administração do precursor dopaminérgico L-DOPA, 
transformado em dopamina nos neurônios 
dopaminérgicos residuais, bem como me terminais 
serotoninérgicos e glia.