Farmacocinética - absorção e distribuição

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FARMACOCINÉTICA: 
ABSORÇÃO 
Da administração ao efeito terapêutico 
 
 Uma vez que o medicamento é administrado por via oral, tem-se inicialmente a fase 
farmacêutica, onde ocorre a desintegração, desagregação e dissolução daquela forma 
farmacêutica para que o fármaco entre em solução. Uma vez o fármaco em solução, 
tem-se os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. A farmacocinética estuda os 
processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos, enquanto 
a farmacodinâmica estuda as relações envolvidas nos efeitos dos fármacos e em qual 
tipo de alvo farmacológico esse alvo precisa se ligar para produzir seu efeito. O efeito 
farmacológico envolve tanto o efeito clínico esperado como possíveis efeitos adversos e 
tóxicos. 
 Em poucas situações clínicas um fármaco pode ser administrado diretamente no seu 
local de ação. Então o fármaco precisa ser absorvido no sangue a partir do seu sítio de 
administração e distribuído para o seu local de ação, permeando varias barreiras que 
separam esses compartimentos. 
 ABSORÇÃO: a absorção envolve a passagem do fármaco através de barreia(s) 
existente(s) entre o sitio de administração e o compartimento vascular. 
Fatores que influenciam a absorção 
♥ Propriedades físico-químicas do fármaco; 
 → formulação farmacêutica escolhida; 
 → via de administração escolhida. 
♥ Fatores fisiológicos; 
♥ Fatores relacionados ao paciente. 
Fatores relacionados ao fármaco: solubilidade 
 
Fatores físico-químicos envolvidos que alteram a farmacocinética dos fármacos. 
 Fase farmacêutica é importante, pois, pensando na via oral, que é a via mais utilizada, 
o comprimido primeiro precisa se desintegrar, depois os grânulos se desagregarem, até 
que pequenas partículas possam entrar em solução para que o processo de absorção 
possa ocorrer. Então a solubilidade é muito importante para que o processo de absorção 
possa ocorrer. Somente o fármaco em solução poderá ser absorvido. 
Fatores relacionados ao fármaco: permeabilidade 
 Além da solubilidade em meio aquoso, esse fármaco vai precisar ultrapassar diferentes 
barreiras no nosso organismo que são constituídas pelas membranas biológicas, que são 
bicamadas lipídicas. Então uma outra propriedade importante é a permeabilidade. 
 A permeabilidade é importante pois, dentre os vários mecanismos de passagem 
através das membranas biológicas, a difusão passiva é o principal mecanismo para a 
passagem de fármacos que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do 
gradiente de concentração do agente químico e de sua lipossolubilidade. Apesar da 
difusão passiva ser o principal mecanismo para passagem de fármacos através das 
membranas, vários fármacos também são transportados, por exemplo, por difusão 
facilitada e processo ativo. 
 No transporte passivo, quanto maior a concentração, maior a velocidade de 
absorção. Já no transporte ativo essa velocidade aumenta até que atinja um platô, pois 
como depende de um transportador, o transporte é saturável. 
 Primeira lei de difusão de Fick: 
𝑉 = 𝐾
𝐴(𝐶1 − 𝐶2)
𝑑
 
V = velocidade de difusão; 
A = superfície de absorção; 
C1 – C2 = gradiente de concentração; 
d = espessura da membrana; 
K = constante de difusão. 
 → envolve o tamanho, grau de ionização e lipossolubilidade da substância. 
 A lipossolubilidade geralmente é expressa como coeficiente de partição óleo/água 
(LogP), que é estimado a partir da partição em um sistema octanol-água em um pH onde 
as moléculas se encontram na forma neutra. 
 
 A maior parte dos fármacos são ácidos e bases fracas e que contém grupos funcionais 
ionizáveis quando em solução, como aminas primárias, secundárias e terciárias. A 
importância disso é que a ionização tem uma influência direta na solubilidade e na 
permeabilidade, pois moléculas ionizadas (mais polares) são mais solúveis em meio 
aquoso. Então a solubilidade é determinada pela solubilidade intrínseca da molécula e 
da espécie ionizada, sendo que a espécie ionizada é muito mais solúvel. Porém, por ser 
mais polar, a espécie ionizada tem menos permeabilidade. 
 Os fármacos, em solução, estarão parte na forma ionizada e parte na forma não-
ionizada. Apenas a fração não-ionizada será lipossolúvel o suficiente para se difundir 
através da membrana. Então a ionização tem um papel importante tanto na solubilidade 
quanto na permeabilidade dos fármacos. 
 Para esses fármacos que são moléculas que podem ficar ionizados em solução, o 
equilíbrio entre a forma não-ionizada e a forma ionizada é definido pelo pKa do fármaco 
e pH do meio. Como no nosso organismo temos locais com diferentes pH, um fármaco 
terá diferentes perfis de ionização. 
 Equação de Henderson-Hasselbalch: 
Para ácidos fracos: log
[𝑛ã𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜]
[𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜]
= 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 
Para bases fracas: log
[𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜]
[𝑛ã𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜]
= 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 
 Quando o pKa é igual ao pH, tem-se 50% do fármaco na forma iônica e 50% na forma 
neutra naquela solução. 
 O fato de haver diferença de pH entre os vários compartimentos do nosso organismo 
gera um fenômeno chamado de partição do pH. 
 
 Um fármaco em pH 6 estará majoritariamente na forma não-ionizada, o que favorece 
com que ele atravessa a membrana e chegue até a membrana com o pH 7.4. Porém no 
pH 7.4 esse fármaco estará majoritariamente na forma ionizada, que não é lipossolúvel o 
suficiente para atravessar a membrana. Então esse fármaco ácido se concentra no 
plasma. 
 Um fármaco básico em pH 7.4 estará mais na forma não-ionizada, o que permite a sua 
passagem através da membrana. Uma vez que esse fármaco básico está no pH 6, tem-
se maior proporção desse fármaco na forma ionizada, o que faz com que ele se acumule 
no lado da urina, onde o pH é menor. Por isso, tem-se a partição dos fármacos ácidos e 
básicos quanto se tem um gradiente de pH. 
 Pensando então que os fármacos são ácidos e bases, e quando em solução eles são 
moléculas ionizáveis, a lipossolubilidade seria melhor expressa em termos de LogD, onde 
tem-se a razão do equilíbrio entre o octanol e o tampão em pH 7.4, que é o mesmo do 
plasma. 
 LogD < 1: fármaco altamente solúvel, porém com permeabilidade reduzida por difusão 
passiva; via paracelular se peso molécular menor que 200Da. 
 Log 1-3: fármaco com solubilidade e permeabilidade moderadas, o que favorece o 
processo de absorção. 
 LogD > 3: fármaco com baixa solubilidade e alta permeabilidade. 
Fatores relacionados ao fármaco: tamanho 
 As substâncias hidrossolúveis não podem se mover através das células e movem-se 
pela via paracelular. 
 Pensando nos vários arranjos das membranas dos vários tecidos, esse movimento pela 
via paracelular pode ser mais fácil ou mais difícil. 
 Os tecidos apresentam membranas com diferentes permeabilidades. 
Fatores fisiológicos 
 
 A área de superfície de absorção é um fator muito importante que influencia a 
absorção e, pensando na administração por via oral, é preciso pensar na superfície do 
trato gastrintestinal. 
 O estômago não representa um local propício para a absorção devido ao seu 
tamanho reduzido, a passagem do seu conteúdo mais rapidamente para o intestino, 
presença da camada de muco e pH bastante ácido, que pode levar a degradação de 
alguns fármacos. Já o intestino representa uma grande superfície de absorção, então o 
tempo de permanência do fármaco no intestino é bem maior se comparado ao 
estomago, e as microvilosidades presentes no intestino aumentam ainda mais a área de 
superfície de absorção. Quanto maior a área de superfície, mais rápido é o processo de 
absorção. 
Tempo de contato com a superfície de absorção 
 
 O intestino fornece um tempo de contato com uma grande superfície de absorção, 
então o esvaziamento gástrico tem um papel importante pois vai determinar a 
velocidade com que aquele fármacovai passar do estômago para o intestino. Esse 
tempo para o esvaziamento gástrico é determinado por fatores como volume ingerido, 
composição da dieta, consistência do conteúdo gástrico e motilidade. 
Transportadores de influxo e efluxo nos enterócitos 
 
 OATP: polipeptídeo transportador de ânios orgânicos; 
 PEPT: proteína transportadora de peptídeos; 
 ABT: co-transportador de ácido biliar/sódio ileal; 
 MCT: proteína transportadora de monocarboxilato; 
 MRP: proteína de resistência a múltiplas drogas; 
 BCRP: proteína de resistência de câncer de mama; 
 P-gp: glicoproteína P; 
 → transportadores de efluxo muito importantes que jogam o fármaco de volta 
para a luz do intestino, então dificultam a absorção do fármaco. 
 OCT: transportador de cátions orgânicos; 
 OST: transportador de solutos orgânicos. 
 Muitos desses transportadores estão presentes em células tumorais e estão associados 
à resistência aos fármacos antineoplásicos. 
Fluxo sanguíneo 
 Outro fator fisiológico importante no processo de absorção é o fluxo sanguíneo, 
pensando que o processo de absorção envolve a passagem do local de administração 
para a circulação. Quanto maior o fluxo sanguíneo esplancno, mais rápido o processo 
de absorção. Enquanto quanto menor o fluxo sanguíneo esplancno, menos a absorção. 
 O fluxo sanguíneo esplancno pode ser alterado por condições patológicas, como 
choque, hemorragia e insuficiência cardíaca. Essas variações podem então alterar a 
perfusão do trato gastrintestinal e assim alterar o processo de absorção. 
Efeito de 1ª passagem 
 Outro efeito muito importante quando se pensa na via oral, é o efeito de 1ª passagem, 
que consiste em uma passagem do fármaco pelo fígado antes de chegar a circulação 
sistêmica. Então os fármacos administrados pela via oral podem ser metabolizados nos 
enterócitos e no fígado, antes de atingirem a circulação sistêmica. 
 O fármaco passa primeiro no fígado antes de chegar na circulação sistêmica pois a 
drenagem do intestino é através da circulação porta-hepática para depois então 
chegar à circulação sistêmica. 
 Uma vez que o fármaco pode ser metabolizado antes de chegar a circulação 
sistêmica, não se tem 100% da dose administrada disponível na circulação para exercer 
o efeito farmacológico, pois uma fração foi perdida no efeito de 1ª passagem. Dessa 
forma, para muitos fármacos que apresentam um efeito de 1ª passagem muito extenso, 
é necessário fazer um ajuste importante da dose administrada por via oral de forma a 
compensar esse efeito de 1ª passagem para que chegue a circulação sistêmica uma 
fração do fármaco inalterado que gerará a concentração necessária para produção do 
efeito terapêutico. 
 BIODISPONIBILIDADE: fração do fármaco inalterado que alcança a circulação 
sistêmica após a administração por qualquer via. Indica a velocidade e a extensão com 
as quais um fármaco inalterado atinge a circulação sistêmica. Por definição, a 
biodisponibilidade de um medicamento administrado por via intravenosa é igual a 100%, 
uma vez que foi aplicado diretamente na circulação sistêmica, então não há absorção 
e toda dose estará disponível. 
 O fator de biodisponibilidade (F) mede a extensão da biodisponibilidade através da 
área sob a curva (ASC) de concentração plasmática pelo tempo. 
 
 A biodisponibilidade também está relacionada a velocidade, então avalia-se o 
tempo (Tmax) para obtenção da concentração plasmática máxima (Cmax). 
 Tanto a extensão da biodisponibilidade e a velocidade serão indicadas pelos 
parâmetros do gráfico, a área sobre a curva, a Cmax e o Tmax. 
Fatores relacionados ao paciente 
 Idade; 
 Sexo; 
 Obesidade; 
 Doenças; 
 Utilização de medicamentos. 
FARMACOCINÉTICA: 
DISTRIBUIÇÃO 
 Processo reversível de transferência do fármaco da circulação sistêmica para os 
tecidos e dos tecidos para a circulação sistêmica. 
 Principal mecanismo de passagem do fármaco do sangue para os tecidos: difusão 
passiva através das membranas. 
 Este processo termina quando as concentrações do fármaco livre no sangue e nos 
tecidos se igualam. 
 Esse processo é reversível e está em equilíbrio dinâmico, uma vez que a concentração 
diminui em um local há um reequilíbrio dessa distribuição. 
Capilares 
 Locais com condições ideais para trocas. 
 → paredes simples e finas; 
 → velocidade lenta do sangue; 
 → grande área de superfície. 
Fatores que influenciam a distribuição 
Perfusão/fluxo sanguíneo 
 
 Ainda pensando na perfusão tecidual e no fluxo sanguíneo, sabe-se que no organismo 
tem-se órgãos bem perfundidos, como pulmão, rins, fígado, intestino e cérebro, e órgãos 
menos perfundidos, como a pele, músculo esquelético e tecido adiposo. Então, uma vez 
que se faz uma administração intravenosa de um fármaco, tem-se uma concentração 
plasmática inicial elevada e esse fármaco será rapidamente distribuído para os tecidos 
muito perfundidos. 
 Então se reduz a concentração do plasma até o ponto A pois o fármaco está sendo 
rapidamente distribuído para os tecidos muito perfundidos. Depois, tem-se a alteração 
do ponto A para o ponto B; nos tecidos muito perfundidos, tem-se uma alteração da 
concentração do ponto A para o B, pois também há a distribuição ocorrendo para os 
tecidos pouco perfundidos. Então após a distribuição rápida inicial para os tecidos muito 
perfundidos, depois tem-se uma queda na concentração plasmática e nos tecidos muito 
perfundidos por conta da distribuição que ocorre também para os tecidos pouco 
perfundidos. No ponto B tem-se o equilíbrio do processo de distribuição. A linha 
pontilhada representa o processo de eliminação que está ocorrendo em paralelo a 
distribuição, o que contribui para a redução da concentração do fármaco no plasma e 
nos tecidos. 
Ligação às proteínas plasmáticas 
 
 Um fator importante que influencia na distribuição dos fármacos é a ligação às 
proteínas plasmáticas, destacando a albumina e a glicoproteína α1-ácida, que são 
responsáveis pela ligação a uma série de fármacos. 
 A albumina é bastante conhecida pela ligação à fármacos básicos, como a 
dexametasona, furosemida e ibuprofeno. Enquanto a glicoproteína α1-ácida liga 
principalmente fármacos básicos. 
 
 No sangue, tem-se fármacos ligado às proteínas plasmáticas e fármacos livres. Uma 
vez que o fármaco foi administrado, absorvido e chegou à circulação sistêmica, somente 
o fármaco livre pode ser distribuído para os tecidos, para o local de ação terapêutica e 
para os órgãos excretores e metabolizadores. Então o fármaco livre é aquele que é 
responsável pelo efeito terapêutico e que poderá sofrer os processos farmacocinéticos 
de metabolismo e eliminação. 
Fatores envolvidos na ligação às proteínas: 
Afinidade fármaco x proteína; 
 → ligação às proteínas é de baixa afinidade, fraca e reversível; 
 → processo rápido e saturável. 
Concentração do fármaco; 
Concentração da proteína; 
Competição entre ligantes. 
Ligação tecidual 
 Existem fármacos que uma vez na circulação sistêmica serão distribuídos para os vários 
órgãos do nosso organismo, e alguns fármacos tem afinidade por determinados 
componentes teciduais. 
Olhos 
 Cloroquina e hidroxicloroquina apresentam afinidade pela melanina no corpo ciliar e 
epitélio da retina dos olhos. Dessa forma, uma complicação da utilização prolongada 
da cloroquina e da hidroxicloroquina são complicações oculares devido ao acúmulo 
desses fármacos nos olhos. 
 Outro aspecto importante é o acúmulo de fármacos no tecido adiposo, isso é 
importante para fármacos muito lipossolúveis, por exemplo o anestésico geral tiopental. 
Fármacos muito lipossolúveis tendem a se acumular lentamente no tecido adiposo, 
devido a distribuição lenta (fluxo sanguíneo: 3ml/100g/min), e depois lentamente retorna 
para a circulação. Dessa forma, o tecido adiposo é consideradoum reservatório de 
liberação lenta para os fármacos muito lipossolúveis. 
Barreira hematoencefálica 
 
Características: 
Junções oclusivas; 
Redução do número de poros; 
Astrócitos circundantes; 
Transportadores de efluxo: glicoproteína P. 
 Dessa forma, para que o fármaco chegue ao cérebro ele precisa ter uma 
lipossolubilidade mais elevada para que consiga atravessar a barreira hematoencefálica. 
Além disso, a barreira hematoencefálica também apresenta transportadores de efluxo, 
como a glicoproteína P, que são transportadores que vão impedir a passagem do 
fármaco para o cérebro pois irão transportar por transporte ativo o fármaco de volta para 
a circulação. 
Barreira placentária 
 A transferência de fármacos através da placenta depende das propriedades físico-
químicas dos fármacos e das características fisiológicas da placenta, além de aspectos 
farmacocinéticos relacionados a mãe e ao feto. 
 A passagem de fármacos através da membrana placentária pode ocorrer por: difusão 
simples, difusão facilitada e transporte ativo. 
 O pH do plasma fetal é um pouco menor do que o pH do sangue, varia entre 7.0 e 7.2, 
o que pode causar o sequestro iônico de fármacos básicos. 
 O problema da passagem de fármacos através da barreira placentária é a potencial 
toxicidade ao feto, uma vez que o feto apresenta o seu sistema de metabolismo imaturo 
e não é capaz de metabolizar e eliminar o fármaco como um indivíduo adulto. 
 Transportadores de efluxo: glicoproteína P, BCRP. Nesse caso, são também 
mecanismos de proteção, pois evitam a chegada de uma série de substâncias até o feto.