Deficiência de G6PD

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Luíza Barreto – Medicina 2021.1 
 
Caso 1 – Deficiência de G6PD 
Paciente C.R.S., sexo masculino, 5 anos, natural de Salvador, 
procedente de Boca do Rio. Apresenta febre há 5 dias, com 
temperatura máxima de 38,9ªC, fazendo uso de 
paracetamol e ibuprofeno de forma intercalada e nega uso 
de dipirona por indicação médica. Refere diagnóstico 
prévio de deficiência de G6PD e calendário vacinal 
atualizado. Genitora refere alimentação rica em farinhas, 
em horários desregulados e pouca ingesta de frutas, 
verduras e legumes, tendo consumo de biscoitos, sucos e 
salgadinhos industrializados. 
Ao exame físico, apresenta regular estado geral, descorado 
1+/4, hidratado, anictérico, normotenso, taquicárdico e 
eupneico em ar ambiente. Altura 1,10m; Peso 20kg; PA 
90x50mmHg; FC 155bpm; FR 24ipm; Tax 38,6ªC. 
Pele sem alterações; Cabeça normal, apresentando 
apenas orofaringe levemente hiperemiada em úvula e 
palato, sem petéquias ou hipertrofia de amigdalas; Pescoço 
apresentando gânglios cervicais e submandibulares; 
Aparelhos respiratório, cardiovascular e gastrointestinal sem 
alterações; Membros e sistema nervoso sem alterações ao 
exame. Hemograma evidenciando uma pancitopenia. 
DEFICIÊNCIA DE G6PD 
INTRODUÇÃO E FISIOPATOLOGIA: O monômero do G6PD 
humano é uma proteína de 514 aminoácidos. A forma ativa 
é um homodímero ou tetrâmero, e catalisa o primeiro passo 
da via das Pentoses-Fosfato (PPP), a oxidação da glucose-
6-fosfato a 6-fosfogluconolactona com a redução 
concomitante de NADP a NADPH. 
NADPH é essencial na célula vermelha para protegê-la 
contra os danos causados pelos altos níveis fisiológicos de 
oxidação; essa proteção ocorre por meio da manutenção 
de um alto nível de glutationa reduzida (GSH) na célula, 
mantendo assim um ambiente de redução. Por meio da 
Glutarredoxina (GRX), GSH protege da oxidação os grupos 
sulfidrila na hemoglobina e na membrana da célula 
vermelha 
Na maioria das células outras reações dependentes de 
NADP podem fornecer grande quantidade de NADPH, 
necessária em condições normais, mas G6PD é a única 
enzima que produz NADPH que pode ser ativada em 
resposta a estresse oxidativo e, como tal, age como 
guardião do potencial de redução das células. Nas 
hemácias, onde não há outra fonte disponível, G6PD é 
essencial para defesa contra o estresse oxidativo. Se as 
concentrações de NADPH não puderem ser mantidas, 
como ocorre na deficiência de G6PD, os níveis de GSH 
caem e ocorre dano oxidativo que poderá levar à hemólise. 
A hemólise aguda, ou crise hemolítica aguda, em pessoas 
com variantes de G6PD, ocorre quando agentes oxidantes 
são gerados após a ingestão de certas drogas, ingestão de 
feijão fava ou durante infecção aguda. Em casos 
extremamente raros de variantes esporádicas mais graves, 
agentes oxidantes produzidos durante o metabolismo 
normal de células vermelhas causam depleção de GSH e 
podem levar à hemólise crônica. 
A deficiência de G6PD é um traço recessivo ligado ao 
cromossomo X, provocando maior risco de doença 
sintomática em homens. Várias centenas de variantes 
genéticas de G6PD são conhecidas, porém a maioria é 
inofensiva. Apenas duas variantes, designadas G6PD– e 
G6PD Mediterrânea, causam a maioria das anemias 
hemolíticas clinicamente significativas. G6PD– está presente 
em aproximadamente 10% dos negros americanos; G6PD 
Mediterrânea, como o nome implica, é prevalente no 
Oriente Médio. Acredita-se que a alta frequência dessas 
variantes em cada população tenha origem em um efeito 
protetor contra a malária por Plasmodium falciparum. 
Variantes de G6PD associadas à hemólise resultam na 
configuração defeituosa da proteína, o que a torna mais 
suscetível à degradação proteolítica. Em comparação com 
a variante normal mais comum, G6PD B, a meia-vida da 
G6PD– é moderadamente reduzida, enquanto a da G6PD 
Mediterrânea é mais acentuadamente anormal. Uma vez 
que os elementos eritroides maduros não sintetizam novas 
proteínas, as atividades enzimáticas da G6PD– ou da G6PD 
Mediterrânea caem rapidamente a níveis inadequados 
para proteger contra o estresse oxidativo à medida que as 
hemácias vão envelhecendo. Portanto, células mais velhas 
são muito mais propensas à hemólise que as mais novas. 
As variantes de G6PD foram classificadas inicialmente em 
quatro grupos, de acordo com a atividade enzimática nas 
hemácias: classe I – causam hemólise crônica; classe II – 
deficiência grave (incluem-se aqui as variantes 
Mediterrânea, Santamaria e Cantão); classe III – deficiência 
moderada (incluindo as variantes A-, Africana, Seattle, 
Chatam); classe IV – não deficientes. 
O gene do G6PD está localizado na região telomérica do 
braço longo do cromossomo X (banda Xq28), próximo aos 
genes responsáveis pela hemofilia A, pela disceratose 
congênita e pelo daltonismo. Todas as mutações do gene 
do G6PD que levam a alguma deficiência enzimática 
afetam a sequência codificadora. 
SELEÇÃO PELA MALÁRIA: A distribuição mundial da malária 
é notavelmente similar à distribuição dos alelos mutados de 
G6PD, tornando bem aceita a hipótese da deficiência de 
G6PD proteger contra a malária. A primeira hipótese para 
explicar essa associação seria que a esquizogênese 
intracelular de parasitas, e não a invasão, é afetada nas 
hemácias com deficiência de G6PD, nas quais pode ocorrer 
o dano oxidativo do parasita. Estudos posteriores 
demonstraram que células vermelhas com deficiência de 
G6PD infectadas com parasitas sofrem fagocitose por 
macrófagos num estágio anterior de maturação parasitária 
do que as hemácias normais com infecção parasítica, o que 
poderia ser um mecanismo protetor adicional contra a 
malária. 
EPIDEMIOLOGIA: No Brasil a frequência de deficiência de 
G6PD é de 2 a 3% da população. Quase 98% dos casos 
deve-se à variante. Africana (nt 202G>A), que é facilmente 
detectada por amplificação por PCR do exon 4 do gene da 
G6PD e digestão com a enzima de restrição NlaIII. Os demais 
casos devem-se às variantes Mediterrânea, Seattle, 
Santamaria, Chatam ou outras mais raras. Em vista da alta 
incidência na população, não é incomum encontrar-se 
mulheres homozigotas ou com dupla heterozigose. 
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DIAGNÓSTICO: O diagnóstico definitivo da deficiência de 
G6PD é baseado numa estimativa de atividade enzimática 
pela análise espectrofotométrica quantitativa da razão de 
produção de NADPH de NADP. Para uma triagem rápida da 
população, vários métodos semiquantitativos já foram 
aplicados, como o teste de Motulsky (dye-decolouration 
test) em 1961, e teste de fluorescência (geração de NADPH) 
que indica a deficiência de G6PD pela ausência de 
fluorescência no sangue sob luz ultravioleta. Outros testes 
semiquantitativos também já foram usados, mas exigem 
confirmação definitiva para resultados anormais. 
A reação de G6PD (glicose-6-fosfato + NADP + → 6-
fosfogluconolactona + NADPH + H+ ) reduz NADP + para 
NADPH. A formação de NADPH e NADH pode ser observada 
diretamente devido à fluorescência no espectro visível 
quando iluminada com comprimento de onda de luz 
ultravioleta. 
Dúvida diagnóstica pode surgir quando se mede a 
atividade enzimática durante uma crise aguda de hemólise 
ou na presença de altos níveis de reticulócitos, pois o nível 
de atividade dos eritrócitos novos é mais elevado que em 
células mais maduras, levando a resultados falso-negativos 
para deficiência de G6PD. Dificuldades também podem 
surgir ao avaliar neonatos, pois estes apresentam maior 
população de hemácias jovens. Nenhum dos testes de 
triagem consegue identificar com segurança mulheres 
heterozigotas, cuja inativação de X extremamente 
desviado acarreta atividade variando de hemizigótica a 
normal. A medida da atividade enzimática e a análise 
molecular são os métodos que permitem diagnóstico 
definitivo do status da deficiência na mulher. 
As mutações mais comuns (Mediterrânea, A-, Seattle)podem ser rapidamente detectadas pela análise de 
digestão por enzima de restrição, após amplificação por 
PCR do exon apropriado. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: Felizmente, a maioria dos 
indivíduos com deficiência de G6PD permanecerá 
assintomática durante toda a vida e nem saberá da 
deficiência. Deficiência de G6PD não parece afetar a 
expectativa de vida, a qualidade de vida ou a atividade 
dos indivíduos afetados. 
A deficiência de G6PD geralmente se manifesta através de 
anemia hemolítica induzida por infecção ou por drogas, 
favismo, icterícia neonatal ou anemia hemolítica não 
esferocítica crônica. Qualquer que seja a causa da 
hemólise aguda na deficiência de G6PD, esta costuma se 
manifestar clinicamente através de fadiga, dor nas costas, 
anemia, icterícia e colúria. 
As síndromes mais clinicamente significativas de deficiência 
de G6PD são anemia hemolítica aguda (AHA), icterícia 
neonatal (INN) e, raramente, AHCNE. 
A anemia hemolítica aguda é a apresentação clínica mais 
drástica da deficiência de G6PD com hemólise intravascular 
aguda após a exposição a um estresse oxidativo. O estresse 
oxidativo inclui a ingestão de certos medicamentos, tais 
como compostos contendo primaquina ou sulfa, a 
exposição ao naftaleno (naftalina), ingestão de feijão fava 
ou infecção, sendo este último a causa mais comum de 
hemólise. Os sintomas apresentados incluem irritabilidade, 
febre, náuseas, dor abdominal e diarreia dentro de 48 horas 
de exposição oxidante. Ocorrem hemoglobinúria, icterícia e 
anemia. O baço e o fígado podem estar aumentados e 
macios. Os casos de anemia grave pode precipitar 
insuficiência cardíaca congestiva. Os achados laboratoriais 
incluem anemia normocítica com anisocitose e 
reticulocitose. Podem ser observados poiquilócitos e células 
mordidas. Os corpúsculos de Heinz, um achado clássico na 
G6PD, podem ser observados, porém são um achado 
inconsistente em função de estas células danificadas serem 
rapidamente retiradas da circulação no baço. Os resultados 
laboratoriais adicionais incluem hemoglobinúria e a 
presença de hemoglobina livre no sangue. 
 
Outra síndrome clinicamente significativa de deficiência de 
G6PD é a icterícia neonatal. A icterícia está raramente 
presente ao nascimento, com a incidência máxima de 
aparecimento entre os segundo e terceiro dias de vida. A 
gravidade da hiperbilirrubinemia é variável. Pode ser grave, 
resultando em kernicterus ou até mesmo em morte. Na 
maioria dos casos, no entanto, a hiperbilirrubinemia é 
adequadamente tratada com fototerapia. Em INN, é 
importante notar que a anemia é muito raramente grave. A 
etiologia de INN permanece controversa. INN é aumentada 
em crianças com deficiência de G6PD que também portam 
um polimorfismo do gene de uridina-difosfato-glucoronil 
transferase (UDPGT1) associado à síndrome de Gilbert. 
Cerca de um terço de neonatos do sexo masculino nascidos 
com icterícia neonatal tem deficiência de G6PD. A icterícia 
se faz evidente em torno do 1o ao 4o dia de vida, 
semelhante à icterícia fisiológica, mas é observada num 
período posterior ao da icterícia por aloimunização de 
grupo sanguíneo. A exposição materna a drogas oxidantes, 
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remédios herbais ou efeito de bolinhas de naftalina 
canforadas colocadas para preservar as roupas do bebê 
podem contribuir para diferenças na expressão clínica da 
icterícia, e é mais grave em bebês prematuros. A hemólise 
não parece contribuir tanto para a icterícia quanto a 
dificuldade do fígado, também deficiente em G6PD, em 
conjugar a bilirrubina. 
A anemia hemolítica não esferocítica crônica está 
associada às variantes raras de deficiência de G6PD, 
geralmente enzimas mutantes incapazes de manter a 
produção basal de NADPH. A apresentação pode ser no 
período neonatal quando a INN é acompanhada por 
anemia em um indivíduo do sexo masculino. O grau de 
anemia crônica na AHCNE devido a deficiência de G6PD 
tem sido variável. Alguns pacientes têm hemólise 
compensada, enquanto outros requerem transfusões 
intermitentes. A dependência de transfusão ocorre em 
casos mais graves. 
Em alguns pacientes, variantes da deficiência de G6PD 
causam hemólise crônica, levando à assim chamada 
anemia hemolítica congênita não esferocítica. Muitos 
pacientes com anemia hemolítica congênita não 
esferocítica, causadas pela deficiência de G6PD, têm um 
histórico de icterícia neonatal grave, anemia crônica 
exacerbada por estresse oxidativo que tipicamente requer 
transfusão sanguínea, reticulocitose, cálculos biliares e 
esplenomegalia. As concentrações de bilirrubina e de 
lactato desidrogenase ficam elevadas e, diferentemente do 
que ocorre na anemia hemolítica aguda descrita acima, a 
hemólise costuma ser extravascular. Muito raramente, essa 
anemia é dependente de transfusão, fazendo-se necessária 
a quelação de ferro. 
Anemia hemolítica induzida por infecção: As infecções 
representam provavelmente a causa mais típica de 
hemólise em pessoas com deficiência de G6PD. Os vírus da 
hepatite A e B, citomegalovírus, pneumonia e febre tifoide 
são causas notáveis. Vários fatores podem afetar a 
gravidade da hemólise, incluindo drogas administradas, 
função hepática e idade. Em hemólise grave, transfusões 
imediatas podem ser necessárias. Falência renal aguda é 
uma complicação em potencial, decorrente de hepatite 
viral concomitante à deficiência de G6PD; fatores 
patogênicos incluem necrose tubular aguda devido à 
isquemia renal e à obstrução tubular causadas por 
depósitos de hemoglobina. Alguns pacientes com hemólise 
requerem hemodiálise. A falência renal aguda é rara em 
crianças. 
Favismo: O favismo pode se desenvolver após a ingestão de 
favas secas ou congeladas, mas tem maior probabilidade 
de ocorrer após o consumo de favas frescas. Divicina, 
convicine e isouramil, que parecem ser os constituintes 
tóxicos das favas, aumentam a atividade da via de hexose-
monofosfato, promovendo hemólise em pacientes com 
deficiência de G6PD. Bebês em aleitamento materno cujas 
mães consomem favas também correm risco de hemólise. 
Apresenta-se como anemia hemolítica aguda, geralmente 
em torno de 24 horas após o consumo das favas. A 
hemoglobinúria é mais grave do que aquela causada por 
crises hemolíticas desencadeadas por drogas ou por 
infecção, apesar de as concentrações de bilirrubina serem 
mais baixas. A anemia é geralmente aguda e grave, 
levando à falência renal aguda em alguns pacientes, 
devido à isquemia ou à precipitação de depósitos de 
hemoglobina e pode requerer transfusão de hemácias. 
Deficiência de G6PD em outros tecidos A enzima G6PD está 
presente em todos os tecidos e sua deficiência, 
teoricamente, poderia causar defeitos funcionais em todos 
estes. Nas variantes comuns do G6PD, tais como G6PD A- e 
G6PD Mediterrânea e mesmo na maioria das variantes 
gravemente deficientes, não há, em geral, nenhum defeito 
na função ou no número de leucócitos. Porém, há relatos 
de disfunção leucocitária associada a variantes raras, 
gravemente deficientes de G6PD. Pacientes com 
deficiência de G6PD não têm tendência a sangramentos e 
os estudos plaquetários fornecem resultados conflitantes. 
Ocasionalmente, tem sido observada catarata em 
pacientes com as variantes de G6PD que produzem anemia 
hemolítica não esferocítica, e a incidência de cataratas 
senis pode estar aumentada na deficiência de G6PD, mas 
continua uma questão controversa. Diminuição na 
produção de insulina e dos níveis de cortisol após 
estimulação com ACTH tem sido relatada em homens com 
deficiência de G6PD. 
TRATAMENTO: O melhor tratamento para o indivíduo com 
AHA é a prescrição cuidadosa de medicamentos e a 
prevenção de agentes precipitantes de hemólise. Fora dos 
episódios hemolíticos agudos, estes pacientes não 
necessitam de qualquer tratamento especial. Os episódios 
da AHA são tratados com especial atenção às 
complicaçõeshematológicas, cardiopulmonares e renais 
da hemólise. O tratamento da INN não difere da que se 
recomenda para outras causas de hiperbilirrubinemia 
neonatal. Na AHCNE, o tratamento é expectante. A 
exposição aos estresses oxidativos deve ser evitada. As 
transfusões de sangue podem ser necessárias durante os 
episódios hemolíticos agudos. Em casos graves de AHCNE, a 
esplenectomia pode melhorar a anemia. (CECIL 24ªED) 
A estratégia mais efetiva para controlar a deficiência de 
G6PD é prevenir a hemólise, evitando estresses oxidativos. 
Esta abordagem, porém, requer que o paciente tenha 
consciência de sua deficiência, o que ocorre como 
resultado de algum episódio hemolítico prévio ou de um 
programa de triagem. Felizmente, a hemólise aguda nos 
indivíduos com deficiência de G6PD costuma ser breve e 
não requer tratamento específico. 
Antioxidantes como a vitamina E e o selênio parecem ter 
efeito em pacientes com hemólise crônica, mas não há 
dados consistentes que sustentem esta estratégia. Pacientes 
com anemia hemolítica congênita não esferocítica às vezes 
desenvolvem esplenomegalia, mas a esplenectomia 
geralmente não lhes traz benefícios. 
Há relatos de diagnóstico pré-natal de deficiência de G6PD, 
mas esta abordagem ainda é questionada, pois a 
mortalidade e morbidade da deficiência de G6PD é baixa. 
Para os casos de deficiência grave, que são refratárias a 
outros tratamentos, a terapia gênica permanece uma 
questão a ser considerada. (ZAGO) 
 
REFERÊNCIAS: Patologia Básica (Robbins); Tratado de 
Hematologia (Zago); Medicina Interna (Cecil)