Fisiopatologia, manejo e diagnóstico da Leishmaniose/HIV

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Pro���m� 4 - Fec����n�o
1. Fisiopatologia, manejo e diagnóstico da Leishmaniose Visceral e AIDS
HIV/AIDS
BRASIL. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas
para manejo da infecção pelo HIV em adultos.
Ministério da Saúde. 2013.
VERONESI, R.; FOCACCIA, R. Imunopatogênese da
infecção pelo HIV/AIDS. In: VERONESI, R.;
FOCACCIA, R. Tratado de Infectologia. 5 ed. São
Paulo: Editora Atheneu, 2015.
BRASIL. Manual técnico para o diagnóstico da
infecção pelo HIV. Ministério da Saúde. 2013.
ESTRUTURAÇÃO DO VÍRUS E GENES
Uma partícula infecciosa do HIV consiste
em duas cadeias idênticas de RNA
acondicionadas dentro de um núcleo de
proteínas virais, circundado por um envelope
composto por uma bicamada fosfolipídica
derivada da membrana da célula hospedeira,
mas com inclusões de proteínas de membrana
codificadas pelo vírus.
A sequência gag codifica proteínas
estruturais do núcleo. A sequência env codifica
glicoproteinas gp120 e gp41 do envelope, que
não estão covalentemente associadas uma à
outra e são necessárias para a infecção das
células. A sequência pol codifica as enzimas
virais transcriptase reversa, integrase e
protease, que são necessárias para a replicação
viral. Além destes genes, como nos retrovírus
típicos, o genoma do HIV-1 contém seis outros
genes reguladores, ou seja, os genes tat, rev, vif,
nef, vpr, vpu, cujos produtos regulam a
replicação viral e a evasão imune ao hospedeiro
de várias formas.
FISIOPATOLOGIA
A AIDS é uma doença causada pela
infecção com HIV. Causa profunda
imunossupressão acompanhada de infecções
oportunistas e tumores malignos, além de
degeneração do SNC.
O HIV infecta vários tipos de células do
sistema imune, incluindo células T CD4 +
auxiliares, macrófagos e células dendríticas.
A infecção inicia quando a glicoproteína
do envelope gp120 do vírus se liga a duas
proteínas da célula hospedeira, ao CD4 e um
correceptor membro de receptores de
quimiocinas (CXCR4 e CCR5).
O complexo de glicoproteína do envelope
viral, chamado Env, formado por uma
subunidade gp41 transmembranar e gp120
externa, medeia um processo de múltiplas
etapas da fusão do envelope do vírion à
membrana da célula alvo. Acontece uma
interação entre as estruturas do complexo e
estruturas virais e no final, a membrana viral se
une a membrana celular.
Além disso, a gp120 e gp41 são expressas
na membrana da célula infectada antes da
liberação de vírus, e elas servem como
mediadores de fusão célula infectada com uma
célula não infectada que apresenta CD4 e
correceptores, e então o genoma do HIV pode
ser passada para a célula saudável que foi
fusionada. Ou seja, uma célula infectada infecta
outras, sem necessariamente um vírus " inteiro"
precisar fazer isso.
HIV dentro da célula, enzimas do
complexo de nucleoproteínas se tornam ativas,
o núcleo da nucleoproteína viral se rompe, há
transcrição reversa do genoma de RNA do HIV
para DNA de cadeia dupla pela transcriptase
reversa viral e o DNA do vírus entra no núcleo.
A integrase viral também entra no núcleo e
catalisa a integração do DNA viral ao genoma da
célula hospedeira.
O DNA do HIV integrado é chamado de
provírus e esse pode permanecer inativo por
meses ou anos e assim a infecção permanece
latente.
O início da transcrição do gene do HIV nas
células T está associado à ativação das células T
por antígenos ou citocinas. Este fenômeno é
significativo para a patogênese da AIDS porque
a resposta normal de uma célula T infectada de
forma latente a um microrganismo pode ser a
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Pro���m� 4 – Fec����n�o
maneira pela qual a latência do HIV é encerrada
e a produção de vírus iniciada.
Acho que os detalhes bioquímicos não são
tão importantes então o que acontece para que
esse vírus comece a se multiplicar é justamente
a ativação de proteínas responsáveis pela
expressão de outros genes e produção de
transcritos completos de RNAm, uma dessas
proteínas é a Tat.
As proteínas precoces (Rev, Tat e Nef)
são produzidas logo após a infecção e como
vimos, servem para ativar genes tardios (env,
gag e pol) que codificam componentes
estruturais dos vírus (transcriptases, gps, …).
As proteínas virais são formadas no
citoplasma, os vírus começam a ser montados e
saem da célula do hospedeiro por brotamento
levando parte da membrana plasmática. A taxa
de produção de vírus pode atingir níveis
suficientemente altos para causar morte celular.
A infecção aguda se caracteriza pela
infecção das células T de memória CD4 + em
tecidos linfóides das mucosas e morte de muitas
células infectadas. Como os tecidos da mucosa
constituem o maior reservatório de células T no
corpo e o principal reservatório das células T de
memória, esta perda local se reflete em uma
depleção considerável de linfócitos.
A transição para a infecção crônica é
acompanhada pela disseminação do vírus,
viremia e desenvolvimento de respostas imunes
pelo hospedeiro.
As células dendríticas (DC) do epitélio no
local de entrada viral capturam o vírus e, em
seguida, migram para os linfonodos. Uma vez
nos tecidos linfóides, as células dendríticas
podem transmitir o HIV aos linfócitos T CD4 +
por contato direto célula-célula (o HIV usa os
mecanismos do sistema imune ao seu favor, ele
pega carona na DC). Após alguns dias a primeira
exposição ao HIV, a replicação viral pode ser
detectada nos linfonodos.
Essa replicação causa viremia
acompanhada por uma síndrome aguda do
HIV. A viremia permite que o vírus se dissemine
por todo o corpo e infecte as células T
auxiliares, macrófagos e células dendríticas nos
tecidos linfóides periféricos.
Então o sistema imune começa a
apresentar uma resposta imune humoral e
celular direcionadas aos antígenos virais. Essa
resposta controla parcialmente a infecção e a
reprodução viral e este controle reflete-se em
diminuição da viremia para níveis baixos, mas
detectáveis, aproximadamente 12 semanas após
a exposição primária.
Já na fase crônica propriamente dita, o
baço e os linfonodos constituem locais de
replicação contínua do HIV e de destruição
celular.
Durante este período da doença, o
sistema imune permanece capaz de combater a
maioria das infecções por microrganismos
oportunistas, e poucas ou nenhuma
manifestação clínica da infecção pelo HIV está
presente. Portanto, esta fase da infecção pelo
HIV é chamada de período de latência clínica.
Embora a maioria das células T do sangue
periférico não abrigue o vírus, a destruição das
células T CD4 + no interior de tecidos linfóides
progride de forma constante durante o período
latente e o número de células T CD4 +
sanguíneas circulantes declina constantemente.
No início da doença, o indivíduo pode
continuar produzindo novas células T CD4 +, e,
portanto, estas células podem ser substituídas
quase tão rapidamente quanto são destruídas.
Mas, ao longo de anos, o ciclo contínuo de
infecção pelo vírus, morte de células T e nova
infecção leva a uma perda considerável de
células T CD4 + dos tecidos linfóides e
circulantes.
MECANISMO DE IMUNODEFICIÊNCIA: o
HIV causa problemas na imunidade inata e
adaptativa. Uma causa importante da perda de
células T CD4 + em pessoas infectadas pelo HIV
é o efeito direito da infecção viral nestas células.
O processo de produção viral e
brotamento através da membrana celular pode
aumentar a permeabilidade dessa membrana e
gerar um influxo de quantidades letais de cálcio,
o que induz a apoptose ou lise osmótica pelo
influxo de água. Além disso, a produção viral
pode interferir na síntese proteica celular
levando a sua morte.
Outras teorias foram propostas. Uma
delas está relacionada a ativação crônica de
células não infectadas pelo HIV pelas infecções
que são comuns nesses pacientes e também por
citocinas produzidas em resposta a essas
infecções. A ativação crônica das células T gera
a apoptose e assim, temos a perda de células
não infectadas também. Para completar o
pacote, as células infectadas não expressam CD4
e assim não são mais responsivas a antígenos.
Outras células como macrófagos e DC
tambémsão infectadas, mas não são destruídas
como as células T, porém possuem a sua função
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alterada e podem funcionar como reservatórios
virais.
Todas as fases vão ser determinadas
pela quantidade de vírus no plasma do
paciente e a contagem de células T.
FA�� ��UD�:
Nessa fase também chamada de síndrome
aguda do HIV é o período de viremia
caracterizada por sintomas inespecíficos da
infecção. Geralmente ocorre de 3 a 6 semanas
após a infecção. Há um pico na concentração
viral plasmática e uma redução discreta na
contagem de células T CD4 +, mas o número de
células sanguíneas T CD4 + geralmente retorna
ao normal. Mas em alguns pacientes pode ser
assintomática devido a uma infecção oculta.
FA�� �RÔNI�� �� LA�ÊN�I� �LÍNI��:
Pode durar anos. Durante este tempo, o
vírus permanece contido no interior de tecidos
linfóides e a perda de células T CD4 + é
corrigida por reconstituição a partir de células
progenitoras. Os pacientes permanecem
assintomáticos ou apresentam infecções
secundárias. Dentro de 2 a 6 meses após a
infecção, a concentração viral plasmática se
estabiliza.
Conforme a doença progride, os pacientes
tornam-se suscetíveis a outras infecções e as
respostas imunes a estas infecções podem
estimular a produção de HIV e acelerar a
destruição dos tecidos linfóides. Algumas
responsáveis são citocinas como TNF.
A�D�:
Acontece quando temos uma contagem de
linfócitos menor que 200 células/mm3. A
viremia pode aumentar drasticamente à medida
que a replicação viral acelera em outros
reservatórios além das células T.
Esse processo dá margem para infecções
oportunistas, neoplasia, caquexia, insuficiência
renal e degeneração do SNC.
A caquexia é frequentemente observada
nesses pacientes com doenças inflamatórias
crônicas e pode ser resultante dos efeitos das
citocinas inflamatórias (como TNF) sobre o
apetite e o metabolismo.
A resposta imune apresentada pelo
organismo consegue controlar a infecção nos
estágios iniciais, porém é ineficiente a longo
prazo. A falta de eficiência é caracterizada por
estimular a captura de vírus opsonizados por
células não infectadas por endocitose ou por
erradicação de células T que apresentam
antígenos virais pelas TCD8.
EV��ÃO:
O HIV apresenta uma taxa de mutação
extremamente elevada por causa da propensão
a erros de transcrição reversa, e, desta forma,
pode evitar a detecção pelos anticorpos ou
células T geradas em resposta às proteínas
virais.
SÍN��OM� ���SU��T��� �A ��D�:
Definida como perda de peso involuntária
de mais de 10% do peso inicial, associada à
diarreia, com duração superior a 30 dias, ou
fraqueza e febre com duração superior a um
mês, na ausência de doença concomitante ou
outra condição, que não o HIV-1, que possam
explicar a síndrome. A biópsia muscular
evidencia apenas atrofia de fibras do tipo II, ou
atrofia angular. Pode ser considerada mais
como condição heterogênea do que
propriamente uma miopatia verdadeira. Está
relacionada principalmente a fatores
nutricionais, porém sugere-se a influência das
citocinas, particularmente a IL-1-β, a qual
desempenharia papel pró-inflamatório
caquetizante. A produção da interleucina é
sistêmica, e não muscular. Em razão da origem
multifatorial, propõe-se, além da correção
nutricional, o uso de esteroides anabolizantes
como a oxandrolona, com efeitos positivos.
Pacientes sem queixa neurológica, mas com
algum grau de atrofia, apresentam na sua
maioria (97%) alterações histológicas
caracterizadas por denervação, atrofia de fibras
do tipo II, inflamação e necrose com fagocitose.
DIAGNÓSTICO
Para o diagnóstico do HIV contamos com
diversos métodos que serão empregados de
acordo com o tempo de infecção.
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Os testes para detecção da infecção pelo
HIV são principalmente empregados em três
situações: para triagem sorológica do sangue
doado e garantia da segurança do sangue,
hemoderivados e órgãos para transplante;
para os estudos de vigilância
epidemiológica; e para realizar o
diagnóstico da infecção pelo HIV.
Logo após a descoberta do HIV, foram
desenvolvidos imunoensaios (IE) para o
diagnóstico da infecção. Nas últimas décadas,
quatro gerações de IE foram desenvolvidas.
O ensaio de primeira geração tem o
formato indireto ou seja, a presença de
anticorpos específicos é detectada por um
conjugado constituído por um anticorpo
anti-IgG humana, geralmente ELISA. Esses
exames são pouco específicos e menos sensíveis
que as gerações posteriores.
O ensaio de segunda geração também
tem formato indireto; porém, utiliza antígenos
recombinantes ou peptídeos sintéticos
derivados de proteínas do HIV. Em comparação
com os ensaios de primeira geração, os de
segunda geração são mais sensíveis e
específicos, por conter uma maior concentração
de proteínas.
O ensaio de terceira geração tem o
formato “sanduíche” (ou imunométrico). A
característica desse ensaio é utilizar antígenos
recombinantes ou peptídeos sintéticos tanto na
fase sólida quanto sob a forma de conjugado.
Esse formato permite a detecção simultânea de
anticorpos anti-HIV IgM e IgG.
Como a IgG é bivalente, ou seja, possui
dois sítios de ligação ao antígeno e a IgM é
pentavalente, um desses sítios liga-se ao
antígeno adsorvido à fase sólida e o outro fica
livre para ligar-se aos mesmos antígenos
solúveis, sob a forma de conjugado. Dessa
forma, o anticorpo fica “entre dois” antígenos e,
por essa característica, qualquer classe de
imunoglobulina anti-HIV (IgG, IgM, IgA ou IgE)
será detectada por esse tipo de metodologia.
O ensaio de quarta geração detecta
simultaneamente o antígeno p24 e anticorpos
específicos anti-HIV. O componente de detecção
de anticorpo tem o formato de “sanduíche”;
portanto, detecta todas as classes de
imunoglobulinas contra proteínas
recombinantes ou peptídeos sintéticos
derivados das glicoproteínas gp41 e
gp120/160. O componente de detecção de
antígeno p24 é constituído por um anticorpo
monoclonal na fase sólida (para capturar o
antígeno p24 presente no soro) e de um
conjugado constituído por um antissoro
(anticorpo) poliespecífico contra a proteína
p24.
Os Testes Rápidos (TR) são
imunoensaios (IE) simples, que podem ser
realizados em até 30 minutos. Existem vários
formatos de TR, e os mais frequentemente
utilizados são: dispositivos (ou tiras) de
Imunocromatografia (ou fluxo lateral),
Imunocromatografia de dupla migração (DPP),
dispositivos de imunoconcentração e fase
sólida. Esses testes devem ter uma
especificidade > 99% e sensibilidade >
99,5% para serem classificados com bom
desempenho.
Embora os testes rápidos sejam sensíveis
e específicos, falso-positivos podem ocorrer e
por isso, testes complementares foram
desenvolvidos. Dentre esses, estão incluidos
Western blot (WB), Imunoblot (IB) ou
imunoensaios em linha (LIA, do inglês Line
Immuno Assay), incluindo o Imunoblot Rápido
(IBR) e imunofluorescência indireta (IFI). A IFI
foi muito utilizada como teste complementar
durante a primeira década da epidemia de HIV,
mas atualmente foi substituída pelo WB e
Imunoblot. O WB e o Imunoblot envolvem o uso
de tiras de membrana com proteínas nativas do
HIV que são separadas por eletroforese (WB),
ou por proteínas recombinantes ou peptídeos
sintéticos impregnados diretamente nessas
membranas (Imunoblot). Essas tiras são
incubadas com amostras de soro ou plasma. Os
anticorpos presentes na amostra se ligam
especificamente às proteínas das tiras de WB ou
IB e esses anticorpos anti-HIV específicos
ligados às proteínas são detectados por
anticorpos secundários, conjugados com uma
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enzima, seguido por um substrato que gera um
produto colorido. O WB e o Imunoblot são de
custo elevado e requerem interpretação
subjetiva.
O WB é considerado regente quando se
detecta duas das seguintes proteínas:p24;
gp41; gp120/gp160.
O IBR é semelhante ao IB, porém utiliza a
metodologia DPP (Plataforma de Migração
Dupla). Na fase sólida estão presentes os
antígenos recombinantes ou peptídeos
sintéticos dos vírus HIV-1 (p24, gp41, gp120 e
gp160), incluindo o grupo O, e também a
proteína do HIV-2 (gp36). Ao contrário do WB e
IB, o IBR permite a detecção de anticorpos em
menos de 30 minutos. A maioria desses ensaios
detectam apenas IgG e por isso não são
recomendados para confirmar a presença de
anticorpos IgM HIV específicos (ensaios de
terceira ou quarta geração) ou a presença do
antígeno p24 (ensaios de quarta geração).
A infecção pelo HIV pode ser
diagnosticada por meio da detecção direta de
componentes do vírus (antígeno p24, RNA ou
DNA pró- viral). A detecção do antígeno p24 do
HIV-1 ou de RNA ou DNA desempenha um papel
importante quando a detecção de anticorpos
não é possível. São especialmente úteis para o
diagnóstico em crianças com idade inferior a 18
meses e na infecção aguda em adultos. Existem
testes comerciais que detectam o DNA
(qualitativo) e/ ou RNA, quer qualitativamente
ou quantitativamente.
Além desses, o diagnóstico pode ser feito
utilizando amostras de sangue seco em papel
filtro (DBS). Existem IE e WB que foram
otimizados para utilizar DBS como amostra. As
amostras coletadas em papel filtro devem ser
testadas apenas com conjuntos diagnósticos
que possuem registros válidos na ANVISA para
utilização nesse tipo de amostra.
TRATAMENTO
A instituição da terapia antirretroviral
(TARV) tem por objetivo diminuir a morbidade
e mortalidade melhorando a qualidade e a
expectativa de vida, e não erradicar a infecção
pelo HIV.
Sabe-se que mesmo em assintomáticos
com contagem elevada de linfócitos T CD4, a
replicação viral e a ativação imune crônica estão
associadas ao desenvolvimento de doenças
como eventos cardiovasculares, por isso o início
da terapia é importante. Também se observa
que pessoas com reconstituição imune, em uso
de TARV, que mantêm contagens de LT-CD4 +
acima de 500 células/mm3 e carga viral
indetectável, atingem expectativa de vida
semelhante à da população geral. Ressalta-se
que, quando o tratamento é iniciado
precocemente, aumentam-se as chances de se
alcançar níveis elevados de LT-CD4 +.
Deve-se estimular o início da TARV
independente da contagem de T CD4.
EM NENHUMA SITUAÇÃO DEVERÁ
HAVER QUALQUER TIPO DE COERÇÃO PARA
INÍCIO DA TRAV. Deve-se informar, por um
lado, que os dados científicos atualmente
disponíveis a respeito dos benefícios clínicos de
se iniciar o tratamento em faixas de LT- CD4 +
acima de 500 células/mm3 não são conclusivos.
Por outro lado, é necessário enfatizar o alto
nível de evidência de que a supressão viral pode
reduzir (NÃO ELIMINA) significativamente a
transmissão sexual do HIV.
A TARV poderá ser iniciada desde que a
pessoa que vive com HIV seja esclarecida sobre
benefícios e riscos, além de fortemente
motivada e preparada para o tratamento,
respeitando-se a autonomia do indivíduo.
Deve-se enfatizar que a TARV, uma vez iniciada,
não deverá ser interrompida.
A TARV está indicada para todos os
indivíduos sintomáticos,
independentemente da contagem de
LT-CD4+.
Entende-se por sintomáticos pacientes
com:
● Nefropatia associada ao HIV (NAHIV):
é uma forma clássica de acometimento
glomerular que pode ocorrer com
qualquer nível de LT-CD4 +.
Manifesta-se por proteinúria intensa e
hipoalbuminemia, habitualmente sem
sinais clínicos de hipertensão arterial ou
edema.
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● Alterações neurológicas atribuídas ao
HIV, incluindo alterações
neurocognitivas, como perda da
memória, lentificação psicomotora e
déficit de atenção. Em uma fase inicial
da demência associada ao HIV, esses
sintomas costumam ser leves, evoluindo
para déficits mais graves, tais como
distúrbios da marcha, tremor e perda da
habilidade motora fina.
● Cardiomiopatia associada ao HIV.
● Tuberculose ativa + HIV. Seu início
deve ser precoce, entre 2 e 8 semana
após o início do tratamento da
tuberculose.
● Imunodeficiência avançada ou
moderada.
Em pacientes com contagem de LT-CD4
+ 500 células/mm3 e carga viral superior a
100.000 cópias/mL, recomenda-se a
monitorização laboratorial frequente e
considerar início de TARV quando o LT-CD4 +
estiver próximo a 500 células/ mm3.
A escolha da terapia deve levar em
consideração alguns fatores:
 - Eficácia e toxicidade imediata e no
longo prazo; - Presença de coinfecções e
comorbidades;
- Uso concomitante de outros
medicamentos;
- Potencial de adesão;
- Adequação à rotina de vida do
paciente; - Interação com a alimentação;
- Custo dos medicamentos.
P�I���RA ���H�:
A terapia inicial deve sempre incluir
combinações de três antirretrovirais, sendo
dois ITRN/ITRNt associados a um ITRNN.
● ITRN/ITRNt - Inibidores da
transcriptase reversa análogos de
nucleosídeos e nucleotídeos (atuam
como terminadores de cadeia de DNA,
depois deles nucleosídio é acrescentado,
e assim, inibe a transcrição do RNA viral
para DNA).
● ITRNN - inibidores da transcriptase
reversa não análogos de nucleosídeo (se
ligam diretamente a transcriptase
reversa, inibindo-a).
● IP/r - Inibidores da protease reforçados
com ritonavir (inibem a quebra de
proteínas precursoras na formação viral
e inibem a maturação viral).
Só pra ficar claro, esses não são os únicos
medicamentos existentes, também temos
inibidores de integrase (impedem a
integração do pró-vírus no genoma da célula),
inibidores de entrada (inibem a gp41) e
antagonistas de receptores de CCR5
(impedem a entrada de vírus CCR5-trópico.
Mas, não vi a recomendação desses.
Mas quais medicamentos utilizar?
A associação de tenofovir com
lamivudina (TDF/3TC) apresenta um perfil de
toxicidade favorável em relação à lipoatrofia e à
toxicidade hematológica quando comparada ao
AZT, e permite tomada única diária. O TDF é um
análogo de nucleotídeo (ITRNt) e sua maior
desvantagem é a nefrotoxicidade,
particularmente em diabéticos, hipertensos,
negros e idosos e no uso concomitante de
outros medicamentos nefrotóxicos. Pacientes
com doença renal preexistente devem usar
preferencialmente outra associação de ITRN. A
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diminuição da densidade óssea tem sido
relacionada ao uso de TDF.
O EFV (efavirenz) apresenta posologia
confortável (1 comprimido ao dia), facilitando a
adesão ao tratamento. Promove supressão da
replicação viral por longo prazo e possui perfil
de toxicidade favorável. Seus efeitos adversos
mais comuns – tonturas, alterações do sono,
sonhos vívidos e alucinações – costumam
desaparecer após as primeiras duas a quatro
semanas de uso. A indicação do efavirenz deve
ser avaliada criteriosamente em pessoas com
depressão ou que necessitam ficar em vigília
durante a noite. Quando comparados aos IP/r,
os ITRNN são raramente associados a
manifestações gastrintestinais, tais como
náuseas, vômitos ou diarreia. Além disso,
dislipidemia e resistência periférica à insulina
parecem ser menos frequentes com o uso de
esquemas contendo ITRNN.
Caso o sistema TDF + 3 TC + EFV esteja
contraindicado, podemos substituir o TDF por:
A associação de zidovudina com
lamivudina (AZT/3TC) é uma das mais
estudadas em ensaios clínicos randomizados:
apresenta eficácia e segurança equivalentes a
outras combinações de dois ITRN/ITRNt, sendo
habitualmente bem tolerada. Está disponível em
coformulação no Sistema Único de Saúde (SUS),
o que contribui para maior comodidade
posológica, devendo-se ingerir 1 comprimido 2
vezes ao dia. A toxicidade hematológica é um
dos principais efeitos adversos do AZT, o que
pode resultar na necessidade de sua
substituição. Recomenda-se evitar o uso desse
medicamento em casos de anemia (Hb <
10g/dL) e/ou neutropenia (neutrófilos < 1.000
células/mm3).
A combinação de abacavir com
lamivudina(ABC/3TC) é alternativa para os
pacientes com intolerância ou contraindicação
aos esquemas com TDF/3TC ou AZT/3TC.
A combinação de didanosina com
lamivudina (ddI/3TC) é recomendada na
terapia inicial apenas nas situações de
intolerância ao AZT, TDF e ABC. Pancreatite e
neuropatia periférica estão relacionadas ao uso
do ddI.
A nevirapina (NVP) é considerada
preferencial em relação ao EFV em algumas
situações. A NVP pode ser usada em casos de
intolerância ao EFV, apresenta menor custo. Ele
reduz LDL e aumenta HDL sendo uma opção
para pacientes com DM, coronariopatias ou
risco vascular elevado. Mas esse medicamento
possui hepatotoxicidade elevada.
SE���D� �I�H�:
Em situações em que o uso de efavirenz e
nevirapina esteja impossibilitado, deve-se
proceder à sua substituição por um Inibidor de
Protease, de modo que o esquema ARV fique
estruturado da seguinte forma:
O lopinavir/ritonavir (LPV/r) deve ser
o IP/r preferencial, pelas seguintes razões:
experiência de uso, maior número de estudos
clínicos com seguimento no longo prazo,
potência e durabilidade conferidas ao esquema,
além de menor custo e facilidade logística, pois
não necessita de armazenamento refrigerado.
As vantagens da combinação de IP com
ritonavir como adjuvante farmacológico estão
em proporcionar níveis séricos mais elevados e
estáveis do medicamento, por tempo mais
prolongado e com menor risco de mutações que
confiram resistência viral. Por outro lado, é mais
frequente a ocorrência de eventos
gastrintestinais (diarreia) e dislipidemias em
esquemas com IP/r, quando comparados a
associações que envolvem ITRNN,
particularmente o efavirenz.
As alternativas para o LPV/r são:
O atazanavir/ritonavir (ATV/r) é opção
alternativa ao LPV/r, devido ao seu perfil de
toxicidade favorável e eficácia na supressão
viral. Desvantagens relacionadas a essa
associação são o seu elevado custo. Convém
salientar que a combinação LPV/r está
associada a maior ocorrência de dislipidemia e
que o ATV/r determina hiperbilirrubinemia
indireta e icterícia em 4% dos casos. O uso do
ATV/r deve ser evitado em indivíduos que
necessitem de inibidores de bomba de prótons
(por ex., omeprazol).
O fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) é
opção no manejo da toxicidade ao LPV/r e
ATV/r.
Temos também as situações especiais:
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Pro���m� 4 – Fec����n�o
Achei uma tabela legal, vou colocar.
GENOTIPAGEM
Está indicada para pacientes que se
infectaram com parceiros em uso de TARV
(atual ou pregresso) e gestantes infectadas
pelo HIV.
Esse processo serve para a detecção de
mutações de resistência, correlacionando-as
com maiores chances de falha terapêutica.
Dados de uma grande coorte europeia
demonstraram que a presença de mutações de
resistência primária a, pelo menos, um
antirretroviral utilizado no tratamento inicial,
aumentou o risco de falha terapêutica no
primeiro ano de acompanhamento.
Um aspecto importante para a análise de
efetividade e custo-efetividade da adoção da
genotipagem pré- tratamento é a prevalência da
resistência primária ou transmitida do HIV-1 na
população, uma vez que esta determina o
número de testes de genotipagem necessários
para encontrar um caso em que o exame
efetivamente influenciaria na decisão
terapêutica. Desse modo, considerando que a
prevalência da resistência primária ou
transmitida apresenta significativas diferenças
regionais, a avaliação de custo-efetividade dessa
estratégia deve ser avaliada em cada contexto
epidemiológico.
Dois estudos recentes adotaram as
mutações propostas pela OMS e incluíram
amostras das cinco regiões do Brasil, embora
não representativas do país, ou mesmo das
regiões brasileiras. Nesses estudos, a
prevalência nacional de mutações de resistência
primária a qualquer classe de ARV foi de 8,1% e
12,3%. Apesar da sua importância como alerta
para fins de vigilância, esses resultados não
subsidiam a decisão da adoção da genotipagem
pré-tratamento universal, pelos motivos já
expostos.
Em síntese, inexistem evidências
publicadas com metodologia adequada que
sustentem de modo inequívoco o benefício da
implantação rotineira de genotipagem
pré-tratamento no Brasil. Além disso, é preciso
ponderar vantagens e desvantagens de sua
utilização na rotina pré-tratamento, incluindo o
potencial retardo no início da TARV e o impacto
desfavorável na Rede Nacional de Genotipagem
(Renageno). Por fim, são necessários estudos
representativos para avaliar a magnitude da
resistência primária do HIV no Brasil.
Além disso, quando falamos de falha
terapêutica, recomenda-se a genotipagem para
o HIV, disponível pelo SUS (Renageno), como
ferramenta de detecção de resistência. As suas
principais vantagens são:
1. Possibilitar a escolha de esquemas
antirretrovirais com maior chance de
supressão viral, com base na
identificação de mutações de
resistência;
2. Propiciar o uso de medicamentos ativos
por períodos mais prolongados;
3. Evitar trocas desnecessárias de
antirretrovirais;
4. Evitar toxicidade de medicamentos
inativos;
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
Pro���m� 4 – Fec����n�o
5. Melhorar a relação custo-efetividade.
Os critérios para a realização do teste de
genotipagem pela Renageno são:
1. Falha virológica confirmada em coleta
consecutiva de carga viral após intervalo de
quatro semanas;
2. Carga viral superior a 1.000 cópias/mL;
3. Uso regular de TARV por pelo menos
seis meses.
ABORDAGEM E CONSULTAS
AB����GE� ���CI��:
Um dos objetivos da abordagem inicial de
uma pessoa com diagnóstico de infecção pelo
HIV é estabelecer uma sólida relação
médico-paciente. O uso de uma linguagem
acessível é fundamental para a compreensão
dos aspectos essenciais da infecção, da avaliação
clínico-laboratorial, da adesão e do tratamento.
É preciso conhecer as condições
psicossociais do paciente, por isso é necessário
uma anamnese bem feita.
Durante o exame físico devemos avaliar
PA, peso, altura, IMC, circunferência abdominal,
alterações neurocognitivas e focais, alterações
de pele, adenopatias, hepatoesplenomegalia,
alterações genitais…
Alguns exames complementares também
são pedidos, dentre eles:
Também são feitas investigações de
tuberculose, investigação de risco
cardiovascular, rastreamento de neoplasias.
PE����IC����E D�� ��N�U�T��:
A periodicidade das consultas médicas
deve adequar-se à fase do tratamento e às
condições clínicas do paciente. Após a
introdução ou alteração da TARV,
recomenda-se retorno entre 7 e 15 dias com o
propósito de se observar eventos adversos e
dificuldades que possam comprometer a
adesão; em seguida, retornos mensais até a
adaptação do paciente à TARV. Pacientes com
quadro clínico estável poderão retornar para
consultas em intervalos de até 6 meses; nesses
casos, exames de controle também poderão ser
realizados com periodicidade maior.
Ressalta-se que, nos intervalos entre as
consultas médicas, a adesão deverá ser
trabalhada por outros profissionais da equipe
multiprofissional, quando o paciente
comparecer ao serviço para retirar
medicamentos, realizar exames, participar de
encontro de grupos e outras consultas.
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
Pro���m� 4 – Fec����n�o
LEISHMANIOSE VISCERAL
Ref: BRASIL. Ministério da Saúde. Manual
de recomendações para diagnóstico,
tratamento e acompanhamento de pacientes
com a coinfecção Leishmania-HIV. Brasília,
2011.
BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de
Vigilância e Controle da Leishmaniose
Visceral. Brasília, 2003.
O calazar ou leishmaniose visceral é uma
doença causada por protozoários do subgênero
Leishmania, particularmente pela L. chagasi
(mas também pelo L. donovani, L. infantum) na
América Latina. As leishmanias são
transmitidas ao homem por flebotomíneos.
Existem dois tipos de LV, que diferem nas suas
características de transmissão: a LV zoonótica é
transmitida do animal para o vetor e em
seguidapara o humano; e a LV antroponótica é
transmitida do humano para o vetor e em
seguida para o humano. Na primeira, humanos
são hospedeiros ocasionais e animais,
principalmente cães, são os reservatórios do
parasita. LV zoonótica é encontrada em áreas de
transmissão de L. infantum, enquanto a LV
antroponótica é encontrada em áreas de
transmissão da L. donovani.
Morfologia e Biologia
As leishmanias são parasitos intracelulares
obrigatórios que se reproduzem dentro do
sistema fagocítico mononuclear dos mamíferos
suscetíveis. O dimorfismo é característica desse
gênero, todavia se admite hoje a possibilidade
de três estágios diferentes do parasito.
As formas amastigotas, que em geral são
arredondadas, medem de 3 a 6 μ de diâmetro e
não têm o flagelo exteriorizado. Nas colorações
de Romanovsky, o citoplasma aparece em azul, o
núcleo é relativamente grande, excêntrico, e
cora-se em vermelho. A estrutura mitocondrial
é característica e contém uma quantidade
substancial de DNA extranuclear, que aparece
organizado em mini ou maxicírculos
justanucleares (Figura 94.1). Multiplica-se
exclusivamente dentro dos vacúolos de
macrófagos por divisão simples
No trato digestivo do vetor invertebrado (que
é o flebótomo, pequeno inseto conhecido como
mosquito-palha), as leishmânias se
desenvolvem, passando por múltiplos estágios,
até atingirem uma forma flagelada denominada
promastigota metacíclico, que migra para a
probóscida do inseto e, pela regurgitação no
repasto sanguíneo dele, é inoculada nos
mamíferos. Os promastigotas podem crescer in
vitro em um número variado de meios de
cultivo, multiplicando-se até uma fase
estacionária, em que aparecem as formas
metaciclogênicas bastante infectantes.
A interação dos promastigotas com os
macrófagos, que ocorre no início da infecção,
tem sido amplamente estudada. Diversos
receptores e substâncias interativas têm sido
identificados.
Nos macrófagos in vitro, na ausência de soro, o
acoplamento do promastigota é mediado pelo
receptor de complemento tipo 3 (CR3), o qual é
receptor de fibronectina, de frutose/manose e
de produtos finais de glicolizações.
Na superfície do parasito, duas moléculas
importantes foram identificadas como
essenciais para o acoplamento dele ao
macrófago: uma protease neutra à glicoproteína
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Pro���m� 4 – Fec����n�o
63 (gp63); e uma lipofosfoglicose (LPG). A
Leishmania donovani somente ativa o
complemento em presença de anticorpos.
Portanto, uma vez aderida à membrana do
macrófago, o parasito é fagocitado, perde o
flagelo dentro dos vacúolos parasitófaros,
funde-se aos lisossomas e inicia a sua
replicação.
CICLO EVOLUTIVO
Atualmente no homem, as formas amastigotas
se multiplicam, chegando a dezenas de
parasitos em uma única célula, até destruí-la. Os
protozoários livres são, então, novamente
fagocitados ou ingeridos pelos flebótomos ao
sugarem o mamífero infectado, ocorrendo no
tubo digestivo deles uma série de
transformações. Tornam a perder o flagelo e, no
epitélio da parede do intestino do inseto,
evoluem para uma nova forma flagelar
metacíclica que migra até a probóscida do
inseto, sendo, então, regurgitados para a
corrente sanguínea do mamífero no repasto
sanguíneo das fêmeas desse inseto, fechando-se
assim o ciclo biológico desses protozoários
(Figura abaixo). Recentes investigações revelam
que a saliva dos flebótomos contém substâncias
que aumentam ou facilitam a infecção das
células mononucleares dos mamíferos.
FIGURA. Ciclo evolutivo e epidemiológico do calazar. A)
Hospedeiro humano; B) Vetor (flebótomos); C) Reservatório:
1-5, Leishmania intracelular; 6-8, ruptura das células e
invasão de novos macrófagos; 9-10, leptomos
(promastigotas desenvolvidas nos flebótomos. 1. Lutzomyia
longipalpis, vetor mais importante no Brasil; 2. Raposa
(Lycalopex vetulus) com LV, capturada nos arredores de
Sobral, Ceará. Notar o emagrecimento, as unhas compridas,
os pelos eriçados e a paresia do trem posterior.
Fisiopatologia/Patogenia
O flebótomo fêmea, ao picar o reservatório
infectado, provoca uma pequena laceração da
pele e um hematoma do qual ingere os
macrófagos infectados com amastigotas de
Leishmania, as quais se dividem e evoluem em
seu tubo digestivo até formas promastigotas
metacíclicas que chegam ao aparelho bucal
do inseto.
Ao picar o homem a fêmea do inseto regurgita
as formas promastigotas, as quais são
englobadas pelos macrófagos e com auxílio de
substâncias da saliva do inseto, disseminam-se
pelo sistema linforreticular do fígado, do baço,
do endotélio vascular e em todo o sistema
onde se multiplicam intensamente por divisão
das formas amastigotas. Inicialmente ocorre
uma resposta humoral, por ativação policlonal
de linfócitos B, que se caracteriza por uma
intensa produção de gamaglobulina, seguida
de uma depressão da atividade linfocitária e
da produção de interleucinas (IL-2),
interferon-y (IFN-y) e IL-10, redução dos
neutrófilos e pancitopenia generalizada.
A evolução da infecção se baseia na resposta
imune fenotípica de Thl (responsável por
produzir citocinas como IFN-y, IL-γ2,
importantes na resposta contra vírus e
parasitas intracelulares, indução de macrófagos,
etc.) e Th2 (responsável por produzir
citocinas como IL-4 e IL-10, importantes na
indução da produção de IgG e IgE e na inibição
da resposta Th1). Nesta evolução para as
formas graves predomina o componente Th2,
com diminuição da proliferação de linfócitos T
citotóxicos, decréscimo de IL-2 e IFN-y com
predomínio de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 e ativação
policlonal de linfócitos B.
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
Pro���m� 4 – Fec����n�o
Na evolução para as formas brandas ou as
sintomáticas predomina o componente Thl com
limitação da doença e abortamento da infecção,
associada com IL-2, IFN-y, IL-12 e ação de
linfócitos TCD4+ e CD8+.
FIGURA. Esquema representativo da ativação imunológica
de macrófagos e linfócitos T à infecção pela L. donovani. X
representa ausência de resposta; macrófago apresenta
antígeno. Exerce uma ação e produção: produção
aumentada; produção diminuída.
➔ Lin����do�:
Geralmente, os linfonodos não exibem
acentuado aumento de volume. No sistema
linforreticular, principalmente os macrófagos do
baço, do fígado e da medula óssea fagocitam as
formas promastigotas metacíclicas, que se
transformam em amastigotas e se multiplicam
intensamente abarrotando aquele sistema.
➔ Baço:
O baço aumenta de volume, fica congesto, com
focos hemorrágicos, com intensa hiperplasia do
sistema retículo-histiocitário, atrofia dos
folículos linfóides e fibrose.
➔ Fíga��:
No fígado ocorre hiperplasia e hipertrofia das
células de Kupffer, principalmente das
parasitadas, reação inflamatória mesenquimal
com infiltração de histiócitos, monócitos,
linfócitos e plasmócitos com formação de
nódulos granulomatosos e lesões
parenquimatosas, atrofia do parênquima e
degeneração gordurosa (esteatose). Os
sinusóides hepáticos se tornam dilatados.
➔ Med��� ós�e�:
Na medula óssea aparecem sinais de
hiperplasia funcional plasmocitária, aumento
dos megaloblastos e redução dos mielócitos,
com presença de Leishmania nos macrófagos.
Ocorre hiperplasia e parasitismo do sistema
retículo-histiocitário na pele e em todo o
organismo.
Quadro clínico
O calazar clássico se manifesta em três fases, o
período inicial, o período de estado e o estágio
final.
A doença se inicia com febre recorrente de
39-40°C, ou insidiosa com dois picos diários,
às vezes com calafrio e mal-estar, instalando-se
progressivamente esplenomegalia e
hepatomegalia, diarréia e sensação
indefinida de desconforto e cansaço.
No período de estado a doença progride em
sua cronicidade com anemia, leucopenia e
pancitopenia, aumento progressivo do baço
e do fígado, atingindo grandes proporções
(Fig. abaixo). O paciente, se não tratado, evolui
no seu emagrecimento até a caquexia,
aparecendo manifestações hemorrágicas, queda
de cabelo e sinais de profunda desnutrição.
Devemos mencionar as formas hemorrágicas
com púrpura trombocitopênica ehemorragias
digestivas como acidente final da doença fatal.
Devemos assinalar a associação do calazar
com outras doenças, como a infecção pelo HIV,
que muitas vezes faz brotar um calazar
“dormente”.
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Pro���m� 4 – Fec����n�o
Diagnóstico
Conforme disposto no Manual de Vigilância e
Controle da Leishmaniose Visceral (2006), o
diagnóstico pode ser realizado no âmbito
ambulatorial e, por se tratar de uma doença de
notificação compulsória e com características
clínicas de evolução grave, deve ser feito de
forma precisa e o mais precocemente possível.
Di�g�ós�i�� l��o��t��i��
Diagnóstico imunológico:
Pesquisa de anticorpos contra Leishmania
● Imunofluorescência indireta –
consideram-se como positivas as
amostras reagentes a partir da diluição
de 1:80. Nos títulos iguais a 1:40, com
clínica sugestiva de LV, recomenda-se a
solicitação de nova amostra em 30 dias
● Testes rápidos
imunocromatográficos – são
considerados positivos quando a linha
controle e a linha teste aparecem na fita
ou plataforma
● Ensaio imunoenzimático (ELISA) –
Este teste não está disponível na rede
pública de saúde.
Ob�e�v�ção: Títulos variáveis dos exames
sorológicos podem persistir positivos por longo
período, mesmo após o tratamento. Assim, o
resultado de um teste positivo, na ausência de
manifestações clínicas, não autoriza a instituição de
terapêutica.
Diagnóstico parasitológico: É o diagnóstico
de certeza feito pelo encontro de formas
amastigotas do parasito, em material biológico
obtido preferencialmente da medula óssea – por
ser um procedimento mais seguro –, do
linfonodo ou do baço. Este último deve ser
realizado em ambiente hospitalar e em
condições cirúrgicas.
Diagnóstico diferencial: Realizar diagnóstico
diferencial com enterobacteriose de curso
prolongado (associação de esquistossomose
com salmonela ou outra enterobactéria),
malária, brucelose, febre tifoide,
esquistossomose hepatoesplênica, forma aguda
da doença de Chagas, linfoma, mieloma
múltiplo, anemia falciforme, entre outras.
Tratamento
Sempre que possível, a confirmação
parasitológica da doença deve preceder o
tratamento. Porém, quando o diagnóstico
sorológico ou parasitológico não estiver
disponível ou na demora da sua liberação, o
tratamento deve ser iniciado.
O tratamento engloba terapêutica específica e
medidas adicionais, como hidratação,
antitérmicos, antibióticos, hemoterapia e
suporte nutricional.
Exames laboratoriais e eletrocardiográficos
deverão ser realizados durante o tratamento
para acompanhar a evolução e identificar
possível toxicidade medicamentosa.
O antimonial pentavalente tem a vantagem
de poder ser administrado no nível
ambulatorial, o que diminui os riscos
relacionados à hospitalização.
A anfotericina B é a única opção no
tratamento de gestantes e de pacientes que
tenham contraindicações ou que manifestem
toxicidade ou refratariedade relacionada ao uso
dos antimoniais pentavalentes
Recomenda-se o antimoniato de N-metil
glucamina como fármaco de primeira escolha
para o tratamento da LV, exceto em algumas
situações, nas quais se recomenda o uso da
anfotericina B, prioritariamente em sua
formulação lipossomal.
A lista de indicações para utilização da
anfotericina B lipossomal inclui pacientes que
atendam a pelo menos um dos critérios abaixo:
● idade menor que 1 ano;
● idade maior que 50 anos;
● escore de gravidade: clínico >4 ou
clínico-laboratorial >6;
● insuficiência renal;
● insuficiência hepática;
● insuficiência cardíaca;
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Pro���m� 4 – Fec����n�o
● intervalo QT corrigido maior que
450ms;
● uso concomitante de medicamentos que
alteram o intervalo QT;
● hipersensibilidade ao antimonial
pentavalente ou a outros medicamentos
utilizados para o tratamento da LV; •
infecção pelo HIV;
● comorbidades que comprometem a
imunidade;
● uso de medicação imunossupressora;
● falha terapêutica ao antimonial
pentavalente ou a outros medicamentos
utilizados para o tratamento da LV;
● gestantes.
Nas situações em que o paciente apresente
hipersensibilidade ou falha terapêutica ao
antimonial pentavalente e não se enquadre em
nenhum dos critérios de indicação para
utilização da anfotericina B lipossomal, poderá
ser adotado como alternativa terapêutica o
desoxicolato da anfotericina B.
Abaixo vocês verão um resumex sobre os
medicamentos propostos pelo Ministério da
Saúde.
➔ An�i��n�a�� �� N-me��� g���am���
Indicação: Na impossibilidade de uso de
anfotericina B lipossomal, os pacientes de LV
com maior risco de óbito podem ser tratados
com o antimoniato de N-metil glucamina.
Dose e via de aplicação: 20mg/Sb+5/kg/dia,
por via endovenosa ou intramuscular, uma vez
ao dia, por no mínimo 20 e no máximo 40 dias.
A dose prescrita refere-se ao antimônio
pentavalente (Sb+5). Dose máxima de 3
ampolas ao dia.
Administração: Endovenosa ou intramuscular.
➔ An�o��r��i�� B l��o�s����
Dose e via de aplicação: 3mg/kg/dia,
durante 7 dias, ou 4mg/kg/dia, durante 5 dias
em infusão venosa, em uma dose diária.
➔ Des����ol��� �e �n���er����a B
Dose e via de aplicação: 1mg/kg/dia por
infusão venosa, durante 14 a 20 dias. Dose
máxima diária de 50 mg
Na Figura abaixo são apresentados os
medicamentos utilizados para o tratamento da
LV e LTA segundo apresentação, dose e via de
aplicação. A escolha de cada um deles deverá
considerar a faixa etária, presença de gravidez,
comorbidades e o perfil de toxicidade das
drogas.
Todos os medicamentos citados, tanto para o
tratamento da LV quanto da LTA, são tóxicos e
podem apresentar eventos adversos. A dose de
antimoniato e o tempo de tratamento
dependem da forma clínica e em alguns casos,
os pacientes só evoluem para cura após a
tentativa de vários esquemas terapêuticos.
Condutas diante do abandono de
tratamento
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http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1679-49742011000100012#f1
Pro���m� 4 – Fec����n�o
Entende-se por abandono de tratamento todo
caso que não completou 20 doses de tratamento
com antimonial pentavalente no tempo
preestabelecido, ou pacientes que, não tendo
recebido alta, não compareceram até 30 dias
após o agendamento, para avaliação clínica.
Quando houver a interrupção no tratamento,
deve ser considerado o número de doses, o
estado clínico atual e o tempo decorrido da
última dose. Caso o paciente retorne antes de 7
dias de interrupção da droga, completar o
tratamento; após 7 dias, considerar o Quadro 6.
Critérios de Cura
São essencialmente clínicos. O
desaparecimento da febre é precoce e acontece
por volta do 5º dia de medicação; a redução da
hepatoesplenomegalia ocorre logo nas
primeiras semanas. Ao final do tratamento, o
baço geralmente apresenta redução de 40% ou
mais, em relação à medida inicial. A melhora
dos parâmetros hematológicos (hemoglobina e
leucócitos) surge a partir da 2a semana. As
alterações vistas na eletroforese de proteínas se
normalizam lentamente, podendo levar meses.
O ganho ponderal do paciente é visível, com
retorno do apetite e melhora do estado geral.
Nessa situação, o controle por meio de exame
parasitológico ao término do tratamento é
dispensável. O seguimento do paciente tratado
deve ser feito aos 3, 6 e 12 meses após o
tratamento, e na última avaliação, se
permanecer estável, o paciente é considerado
curado. O aparecimento de eosinofilia ao final
do tratamento ou ao longo dos segmentos é
sinal de bom prognóstico. As provas sorológicas
não são indicadas para seguimento do paciente.
Profilaxia
O uso de inseticidas residuais, telagem das
portas e janelas das casas e a eliminação dos
animais domésticos (cães) nas áreas de
transmissão domiciliar e peridomiciliar têm se
mostrado efetivos no controle. Na transmissão
extradomiciliar e em áreas de florestas as
únicas alternativas são os repelentes e o uso de
vestimenta protetora contra a picada dos
flebótomos. A vacinação preventiva com
antígenos de promastigotas pode dar resultados
parciais e transitórios.
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