Regulação Genética do Ciclo Celular - Genética

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Genética 
Regulação Genética do Ciclo Celular 
 
Ciclo Celular 
• Eventos/etapas que preparam e realizam a divisão 
celular 
• Célula-mãe → dá origem a 2 células-filha com o 
mesmo material genético 
• Importância da regulação do ciclo celular → célula 
entre no processo apenas quando necessário. 
Etapas do Ciclo Celular 
• Processo dividido em 2 fases principais → intérfase 
e mitose 
• Intérfase → 3 fases = G1, S e G2 
✓ Preparação para a mitose 
 
Fases do Ciclo 
• Tempo pode variar de acordo com o tipo de célula 
• Intérfase → fase longa 
• G0 = subfase dentro de G1 → células podem 
permanecer em repouso no G0 (horas, meses ou 
anos) → não está em todos os tipos celulares, mais 
comum em nervosas ou musculares. 
• G1: 12 horas 
• S: 7 a 8 horas 
• G2: 3 a 4 horas 
• Mitose: em média 1 hora 
Intérfase 
• Fase mais demorada (90 a 95% tempo total) 
• Atividade biossintética intensa → não está se 
dividindo, mas ocorrem os processos vitais para a 
sobrevivência da célula 
• Ciclo pode durar horas (cél com divisão rápida) até 
meses 
• Alguns tipos não se dividem e permanecem paradas 
em G0 
✓ Outras entram em G0 → ocorre dano ao órgão 
→ voltam a G1 e continuam o ciclo celular (ex: 
cél hepáticas) 
Material Genético no Ciclo Celular 
• Mitose → momento máximo de condensação 
(cromátides bem espiralizadas) → para que as 
cromátides-irmãs se separem na anáfase 
• Após divisão celular → cromossomos vão se 
descondensar → DNA liberto, acessível às proteínas 
e enzimas do processo 
✓ Para que na fase S ocorra a replicação 
• G2 → sofre estímulos para que o material seja 
novamente condensado. 
 
Controle – Ciclo Celular 
• Célula é encaminhada à progressão no ciclo por 
mecanismos de regulação relacionados a: 
✓ Crescimento 
✓ Multiplicação 
✓ Diferenciação celular 
• Falha nos mecanismos: 
✓ Célula pode ser encaminhada para apoptose 
(morte celular programada) 
✓ Desenvolvimento tumoral → permanece no 
ciclo celular sem o controle 
• Sinais químicos que controlam o ciclo → provêm de 
fora e de dentro da célula 
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✓ Sinais externos → hormônios, fatores de 
crescimento 
✓ Sinais internos → proteínas de 2 tipos → ciclinas, 
cinases (Cdks) 
Sinais Externos 
• Ligação a receptores de membrana das células-alvo 
• Complexo receptor-ligante ativa produção de 
sinalizadores intracelulares 
• Sinalizadores ativam cascata de fosforilação 
intracelular → induzindo a expressão de genes 
• Produto da expressão dos genes → componentes 
essenciais do Sistema de Controle do Ciclo Celular 
(composto por Cdks e ciclinas) 
Reguladores do Ciclo Celular 
• Múltiplas Cdks e ciclinas regulam o ciclo celular em 
mamíferos 
• Complexo Cdk-ciclina 
✓ Ciclinas → subunidades regulatórias 
✓ Cinases (Cdks) → subunidades catalíticas 
• Cdk → dependente de ciclina → requer que uma 
esteja ligada para executar sua função 
• Níveis das Cdks ao longo do ciclo são constantes → 
mas ciclinas variam, cada fase terá produção de uma 
ciclina específica → para fazer com que a célula 
deixe uma etapa e passe para outra. 
• Cdk → 1, 2, 4 e 6 
• Ciclinas → A ou S-Ciclina, B ou M-Ciclina, D ou G1-
Ciclina, E ou G1/S-Ciclina 
 
 
 
• Cada fase do ciclo celular → tem um grupo 
complexo cinase-ciclinas específicos → a cada 
mudança as ciclinas da etapa anterior não mais 
necessárias são degradas ou inativadas. 
• Degradação e inativação → processo feito por 
outras proteínas com capacidade de silenciar os 
complexos. 
• Complexos não mais necessários → ou serão 
marcados para proteólise via ubiquitina ou serão 
inibidos por outras proteínas na célula. 
 
Controle de Progressão de G1 
• Chega estímulo externo e é reconhecido na 
membrana → genes responsáveis pela síntese das 
ciclinas da fase G1 são expressos. 
• Célula em G1 → expressão aumentada da ciclina → 
se une às cinases → complexo em grande 
quantidade executará sua função → fosforilar 
proteínas sinalizando que a célula deve deixar G1 e ir 
para a fase S 
• Ponto de restrição → ponto do ciclo celular em que 
as células são comprometidas a entrarem na fase S. 
 
• Primeira parte da figura → célula não se encontra 
no processo de proliferação 
✓ Cdk4 e ciclina D → não formam um complexo 
→ proteína silenciando a Cdk4 
✓ Gene em laranja → produto da sua expressão 
é necessário para o início da replicação na fase 
S → normalmente célula tem o gene silenciado 
✓ Fator de transcrição: E2F / Proteína Rb → ligada 
no ponto do promotor, assim os genes da fase 
S não são expressos → para que célula não 
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passe descontroladamente pelas etapas do ciclo 
celular. 
• Segunda parte da figura → célula em proliferação 
✓ Complexo Cdk-ciclina ativo → papel de fosforilar 
a proteína Rb 
✓ Proteína se solta do promotor → deixando o 
fator de transcrição livre → genes necessários 
para a fase S → ponto de restrição 
Ponto de restrição → como um ponto de parada. 
Quando a porta vai se abrir? Quando tiver ciclinas e 
cinases da fase G1 suficientes para fosforilar a proteína Rb 
e assim ela deixar livre os genes necessários para a 
expressão. 
Pontos básicos de G1 - Resumo 
• Intensa síntese de RNA e proteínas 
• Aumento do citoplasma da célula-filha recém-
formada → se refaz o citoplasma dividido durante a 
mitose 
• Cromatina não compactada e não distinguível como 
cromossomos individualizados ao MO 
• Inicia com estímulo de crescimento e posterior 
síntese de ciclinas que vão se ligar às Cdks. 
• Ciclinas/Cdks agem no complexo pRb/E2F → 
fosforilando a proteína pRb. 
• Depois de fosforilada → libera o E2F, ativa a 
transcrição de genes → célula progride para fase S. 
• Se pRb não for fosforilada → permanece ligada ao 
E2F e não há progressão do ciclo celular. 
• Neoplasias malignas podem ser associadas a 
mutações no gene codificador da pRb → proteína 
fica permanentemente inativa, estimulando a célula a 
continuar a se dividir. 
Fase S 
• Duplicação do DNA 
• Complexo de ciclinaA/Cdk2 → função antes da 
síntese de DNA → fosforila proteínas envolvidas na 
origem de replicação do DNA 
• Protege a célula de segunda divisão no DNA até que 
entre na mitose. 
• Mecanismos responsáveis pela progressão da célula 
ao longo da fase S e para G2 → não estão muito 
claros 
Fase G2 
• Assegurar completa replicação do DNA antes da 
mitose 
• Pequena síntese de RNA e proteínas essenciais para 
o início da mitose 
• Inicia-se a condensação de cromatina. 
Intérfase → célula aumenta em tamanho. DNA do 
cromossomo é replicado. 
Mitose 
 
• Prófase → cromossomo possui 2 cromátides-irmãs 
que estão se condensando. 
• Prometáfase → quebra abrupta do envelope 
nuclear, cromossomos se ligam às fibras do fuso 
• Metáfase → cromossomos são alinhados na placa 
equatorial 
• Anáfase → cromátide-irmãs se separam e formam 
2 cromossomos-filhos que migram para polos 
opostos da célula 
✓ APC – ubiquitina-ligase → destrói as proteínas 
mitóticas regulatórias 
✓ Complexo é ativado pela Cdk20 → executando 
a degradação da securina (associada à outra 
proteína = separase). 
✓ Separase quando ativa (sem ser inibida pela 
securina) → cliva as coesinas, aquelas que 
mantêm as cromátides-irmãs juntas. 
 
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✓ APC também tem como alvo S-ciclinas e M-
ciclinas → conclusão da fase M. 
• Telófase → cromossomos começam a se 
descondensar, envelope nuclear se forma e inicia-se 
a divisão citoplasmática. 
• Citocinese → citoplasma se divide em 2 por 
contrações de filamentos de actina e miosina. 
Pontos de Verificação 
• Passagem da célula pelo ciclo é controlada em alguns 
pontos 
• G1→ antes da célula entrar em S 
• G2 → antes da célula entrar em mitose 
• Checkpoint do fuso mitótico → avaliar a ligação das 
fibras do fuso no centrômero. 
• Células só passam para a fase seguinte se a fase 
anterior se completar adequadamente. 
• Quanto mais velha a célula → mais tempo ficou 
susceptível a alterações genéticas → podem fazer 
com que os checkpoints não funcionem como 
deveriam. 
 
Checkpoint G1-S 
• Principal controlador → p53 → consegue captar 
danos no DNA 
• Frequentemente alvo para mutações em um grande 
n° de patologias 
• Perda de expressão → aumento da proliferação 
celular 
• P53 aumenta concentração → estimula a 
transcrição da proteína p21 
• Transcrição do gene da cinase p21 → bloqueio do 
complexo que fosforila pRb → interrompe a 
progressão do ciclo → reparo do DNA ou morte 
celular programada. 
Checkpoint G2-M 
• Ciclinas mitóticas ligam-se a proteínas CDK → 
desencadeiam eventos que levam a célula a entrar 
em mitose 
• Células que não terminaram o processo de 
replicação não entram em mitose 
• Reconhecimento do DNA não replicado → proteínas 
não conhecidas detectam o DNA não replicado e 
bloqueiam a ativação das ciclinas da fase M. 
Checkpoint do Fuso Mitótico 
• Monitora a ligação dos cromossos aos microtúbulos 
do fuso mitótico 
• Se houver algo errado → inibe a APC 
• Garante a segregação idêntica do material genético 
entre as células-filhas 
• Preservar a integridade do genoma em nível 
cromossômico 
 
 
↑ Ref: Alberts – Cap 17: Ciclo Celular