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Farmacologia da asma

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Fisiologia respiratória: 
Vias eferentes (autonômica/voluntária). 
A) Divisão parassimpática: 
 Tônus autonômico preferencial; 
 Ativação M3 (musculatura lisa, vascular e glândulas) – 
receptores muscarínicos; 
 Broncoconstrição – musculatura lisa (aumento da 
resistência aérea); 
 Vasodilatação (edema, infiltrado celular, inflamação); 
 Aumento da produção de muco protetor (glândulas da 
camada submucosa). 
B) Divisão simpática: 
 Inervação exclusiva de vasos e glândulas; 
 B2 em musculatura lisa, mastócitos, epitélio, alvéolos; 
 Broncodilatação (beta-2); 
 Vasoconstrição (alfa-1); 
 Broncodilatação e vasconstrição tem o objetivo de 
ajustar a demanda respiratória ao estresse; 
 Diminuição de mediadores inflamatórios (B2); 
 Diminuição de muco protetor (beta-2 e alfa-1). 
Asma brônquica: 
Componentes básicos (3 fases): 
1. Hiper-reatividade brônquica ( sensibilidade); 
2. Obstrução reversível das vias aéreas; 
3. Inflamação das vias aéreas. 
 
 Curva em verde (pessoa exposta ao pólen): inicialmente 
com a inalação do pólen a redução brusca do volume 
expiratório forçado diretamente relacionado a 
broncoespasmo. Posteriormente o volume volta a cair 
devido a uma inflamação. 
Patogênese da asma: 
1. Fase aguda: 
 Resposta direta ao alérgeno ou estímulo 
(hipersensibilidade I); 
 Degranulação maciça (mastócitos); 
 Mediadores: histamina, LT (leucotrienos) e PG; 
 Citocinas: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-; 
 Principal resposta da fase aguda: broncoespasmo ou 
broncoconstrição (contração da musculatura lisa). 
2. Fase tardia (“noturna”): 
 Resposta inflamatória reativa e progressiva (+6h); 
 Proliferação CD4+ Th2 (exacerbação da resposta imune); 
 Mediadores: LT, substância P, NO e adenosina; 
 Citocinas: IL-4, IL-5, IL-8 (quimiotaxia/cronificação do 
quadro). 
 Problemas da fase tardia: 
 Edema (aumento de muco e migração celular); 
 Produção de proteínas tóxicas (catiônica, básica maior e 
neurotoxina); 
 Perda epitelial (aumento da sensibilidade a estímulos); 
 Hiperplasia da musculatura lisa (oclusão brônquica); 
 Hiperplasia da camada mucosa (redução da luz das vias 
aéreas com possibilidade mais intensa de obstrução por 
constrição e por aumento da produção de muco). 
 
 
Racional terapêutico dos antiasmáticos: 
 
 O objetivo terapêutico da fase aguda é controlar o 
broncoespasmo causado por mediadores inflamatórios. 
Por isso, são usados broncodilatores – agonistas beta-2 
são os mais usados; 
 O objetivo terapêutico da fase tardia é a inflamação. Por 
isso são usados anti-inflamatórios (corticoides). 
Broncodilatadores: 
 Contrapor a broncoconstrição, induzindo broncodilatação; 
 Diminuem a resistência respiratória; 
 
 Os agonistas beta adrenérgicos que atuam ativando 
adenilato ciclase, aumentando AMPc e, 
consequentemente, causando broncodilatação; 
 As metilxantinas são inibidores da fosfodiesterase que 
consequentemente reduzem a degradação de AMPc 
(efeito indireto em aumentar o AMPc e causar 
broncodilatação); 
 As metilxantinas tem efeito duplo: tanto inibindo a 
degradação de AMPc quanto bloqueando receptores de 
adenosina que são receptores que causam 
broncoconstrição. 
1. Agonistas de receptores 2-adrenérgicos: 
 Broncodilatação (antagonismo fisiológico de 
espasmogênicos); 
 Redução do muco e mediadores inflamatórios; 
 
 Os receptores beta-2 são acoplados a proteína G 
estimulatória que quando ativada levam a um aumento da 
atividade da adenilato ciclase com aumento da produção 
de AMPc. Isso causa uma ativação da PKa com uma série 
de efeitos como: aumento da ativação de canais de 
potássio, diminuição da atividade da via da fosfolipase C e 
da IP3; 
 São receptores de caráter excitatório, mas que 
desencadeiam vias inibitórias, como redução da entrada 
de cálcio e aumento da saída de potássio que tem efeito 
de hiperpolarização; 
 Análogos de catecolaminas naturais; 
 Agonistas beta-2 tem estruturas análogas a 
catecolaminas naturais (noradrenalina e adrenalina); 
 O isoproterenol é uma catecolamina sintético (análogo) é 
um agonista seletivo para beta, embora não seja seletivo 
para os subtipos de beta (ativa beta-1, 2 e 3); 
 Se for usado o isoproterenol tem-se ativação de beta-1 
com efeito indesejado de alterações cardíacas 
(taquicardia); 
 
 Um fármaco que é absorvido por via pulmonar vai 
chegar diretamente pela circulação pulmonar até o 
coração (até mesmo concentrações pequenas); 
 Fármacos agonistas beta-2 seletivos: salbutamol, 
salmeterol e formoterol – possuem diferenças no perfil 
cinético; 
 Salbutamol, terbutalina e fenoterol: ação curta (uso 
conforme necessidade). São usados principalmente em 
pacientes não tão sérios, que precisam usar um 
broncodilatador somente por demanda (não se mantem 
broncodilatação constante) – duração de 3 a 5h; 
 Salmeterol e formoterol: ação longa (uso regular). Usados 
em casos mais severos – duração de 10 a 12h. 
 
 Principais problemas e efeitos indesejados associados: 
 Tremores e ansiedade (beta-2); 
 Vasodilatação e hipotensão (beta-2); 
 Relaxamento uterino (beta-2); 
 Taquicardia e arritmias (beta-1) -  doses ou não-seletivos; 
 Tratamento base para fase aguda; 
 Agonistas beta-2 são os principais usados. 
2. Metilxantinas: 
 
 Modulação da transmissão purinérgica (purinas); 
 O ATP tem a função de mediar. O ATP produzido pela 
célula pode ser empacotado em vesículas e liberado por 
exocitose; 
 Esse ATP pode ativar receptores P2X (canais iônicos) 
que quando ativados sinalizam dor e inflamação; 
 O ATP em vesículas pode ser metabolizados por enzimas 
a ADP, que atua em receptores P2Y que são acoplados 
a proteína G, que fazem mediação de agregação 
plaquetária; 
 O ADP pode ser metabolizado em adenosina, que atuam 
em receptores de adenosina que sinalizam fadiga celular 
(controle de homeostase). Além disso, causam 
broncoconstrição, vasodilatação e inflamação; 
 As metilxantinas são antagonista de adenosina (A1-3) – 
efeitos controlados pela adenosina (contrapõe 
broncoconstrição, inflamação e vasodilatação); 
 Inibição de PDE (Aumento de AMPc/GMPc); 
 Cafeína e teofilina (produzidas no café) e teobromina 
(presente no cacau); 
 A teofilina é a principal usada para causar 
broncodilatação; 
 Aminofilina (teofilina em outra preparação química); 
 Doses 
 
 Efeito duplo: Antagonista dos receptores de adenosina e 
inibidoras da fosfodiesterase (imagem acima: efeitos 
metilxantina em mediadores e em componentes 
estruturais); 
 O segundo mensageira que causa a broncodilatação é o 
AMPc (efeito sinérgico com agonista beta-2); 
 Broncodilatação, diminuição de muco; 
 Efeitos antiasmáticos com baixas doses; 
 Podem ser associados a corticoides para impedir a fase 
tardia; 
 Diminuição da migração leucocitária pulmonar; 
 Estimulação do SNC (atenção, alerta, memória, diminuição 
de fadiga, convulsão); 
 Aumento da absorção do TGI (aumento da vasodilatação 
no TGI); 
 Aumento da diurese (aumento da vasodilatação renal). 
  Principais problemas e efeitos indesejados associados: 
 Diarreia, vômito, náusea; 
 Aumento da contração cardíaca (IAM) por diminuição do 
aporte de oxigênio – hiperestimulação por bloqueio de 
receptores de adenosina; 
 Aumento da vasoconstrição – o bloqueio de adenosina 
tem respostas diferentes em vários tecidos 
(coração/meninges/tecido respiratório); 
 Teratogênico (aumento da dose?); 
 Efeitos relacionados com maiores doses. 
3. Antagonistas de receptores muscarínicos: 
 Adjuvante no tratamento da tosse asmática; 
 Uso para controle do muco; 
 Uso em DPOC, causando redução do tônus constritivo da 
via respiratória; 
 
 Ipatrópio (atrovent) – fármaco com carga positiva 
(aumenta as chances de interação com a via respiratória 
que é negativa); 
 Diotrópio – adição de um grupo enxofre; 
 Bloqueio não-seletivo – bloqueiam