Síndrome de Cushing

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A síndrome de Cushing é o conjunto de sinais e sintomas
causados pela exposição prolongada e excessiva a
quantidades elevadas de glicocorticoides, sejam estes de
origem exógena (farmacológica) ou endógena.
Quando é provocada por um adenoma hipofisário secretor
de ACTH, a síndrome passa a ser chamada de doença de
Cushing.
1.Etiologia
A causa mais prevalente dessa síndrome é a corticoterapia
exógena, ou seja, o uso de glicocorticoides em apresentações
farmacológicas por tempo prolongado e em doses
suprafisiológicas.
O acetato de megestrol é um progestágeno com efeito
glicocorticoide moderado e foi associado a alguns casos de
síndrome de Cushing.
ganho de peso excessivo;
letargia;
fraqueza muscular (musculatura proximal do MMII*);
irrregularidade menstrual;
perda da libido;
queixas depressivas;
psicoce;
dor osteoarticular;
osteopenia;
hipercalciúria pode levar à nefrolitíase;
pletora facial;
estrias cutâneas violáceas;
hipogonadismo.
2.Diagnóstico
O quadro clínico é semelhante na síndrome de Cushing de
origem exógena (iatrogênica) e nas causas endógenas.
Os principais sintomas são:
A distribuição de gordura típica é a central, concentrando-se
em face ("em lua cheia"), tronco e pescoço ("giba de búfalo")
e poupando extremidades.
SÍNDROME DE CUSHING
Amanda Vieira Sampaio - Medicina UFMA PHO
A prevalência da doença de Cushing é de 2 a 8 vezes maior
em mulheres que em homens.
Paradoxalmente, pacientes com secreção ectópica de ACTH
secundária a neoplasias malignas podem apresentar perda de
peso e poucos estigmas de Cushing, devido à rapidez de
instalação e à gravidade do hipercortisolismo.
Hipertensão arterial está presente em 75 a 90%, de
predomínio diastólico, enquanto diabetes mellitus ou
intolerância à glicose podem ser vistos em 40 a 80% (visto
que o cortisol é um hormônio contrarregulador insulínico).
Os casos mais graves de síndrome de Cushing costumam
ser provocados pela secreção ectópica de ACTH.
3.Exames laboratoriais
No caso do hipercortisolismo exógeno, os pacientes vão
apresentar valores reduzidos de cortisol plasmático devido à
supressão das adrenais pelo uso de corticoide exógeno.
Quando o quadro clínico é sugestivo e o paciente não está em
uso de corticoterapia, a investigação laboratorial deve
acontecer em 2 etapas distintas:
Supressão com altas doses de dexametasona;
DDAVP;
Estímulo com CRH;
Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores para
determinação de ACTH antes e após estímulo com CRH.
Valores de 3 a 4 vezes maiores do que o limite superior do
normal (em geral, acima de 300μg/24h) são altamente
sugestivos de hipercortisolismo.
Uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo
hipotalâmico-hipofisário-adrenal é a perda do ritmo
circadiano de secreção do cortisol. Indivíduos normais
apresentam diminuição da secreção de cortisol, atingindo o
nadir (inferior a 1,8μg/dL) por volta da meia-noite.
Após confirmado o hipercortisolismo, o próximo passo é a
dosagem de ACTH, que deve ser realizada em, pelo menos, 2
ou 3 amostras colhidas entre 8 e 9h da manhã, com intervalos
de, no mínimo, 15 minutos.
Valores muito baixos ou indetectáveis de ACTH (<10pg/mL)
indicam uma etiologia ACTH-independente; nesse caso, deve
ser feita TC ou RNM de abdome para localizar um provável
tumor de suprarrenal.
O grande problema está nos pacientes com ACTH >10 a
20pg/mL, ou seja, apresentam uma etiologia ACTH-
dependente. A maioria dos indivíduos nessa situação
apresenta um adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença
de Cushing).
Valores extremamente elevados de ACTH (>300pg/mL) são
bastante sugestivos de secreção ectópica.
Testes utilizados para diferenciar a doença de Cushing da
secreção ectópica de ACTH:
4.Exames de imagem
A doença de Cushing deve ser avaliada com TC ou,
preferencialmente, RNM de hipófise. Os adenomas
responsáveis pela doença de Cushing costumam ser
pequenos (diâmetro médio de 5 ou 6mm).
SÍNDROME DE CUSHING
Amanda Vieira Sampaio - Medicina UFMA PHO
A dosagem do cortisol urinário livre nas 24 horas fornece
medida integrada da secreção de cortisol durante o dia e não
sofre influência de situações que alterem a CBG
(Corticosteroid-Binding Globulin), como o uso de estrogênios
e a tireotoxicose.
A principal limitação da aplicação desse exame é na
insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior a
30mL/min).
Para aumentar sua sensibilidade, recomenda-se que seja
repetido 3 vezes; níveis normais nas 3 ocasiões excluem o
hipercortisolismo, exceto raros casos de hipercotisolismo
cíclico.
Na síndrome do ACTH ectópico, deve-se realizar o tratamento
específico para a doença de base (remoção do tumor).
Quando o tumor primário não é localizado, pode-se usar o
cetoconazol, para inibir a síntese do cortisol pelas adrenais,
em doses iniciais de 200 a 400mg/dia, podendo-se aumentar
as doses até 600 a 1.200mg/dia.
Deve-se monitorizar as transaminases durante o uso do
cetoconazol, devido à possibilidade de hepatotoxicidade.
Na síndrome de Cushing ACTH-independente, a terapêutica
consiste na adrenalectomia unilateral (ou, eventualmente,
bilateral).
SÍNDROME DE CUSHING
Amanda Vieira Sampaio - Medicina UFMA PHO
Na síndrome do ACTH ectópico, o paciente deve ser
submetido à TC (ou RNM) de pescoço, tórax e abdome para
pesquisa do tumor primário, que pode ser um carcinoide
brônquico ou pancreático, um câncer pulmonar de pequenas
células, ou outros menos frequentes.
5.Tratamento
A cirurgia hipofisária por via transfenoidal para exérese do
adenoma, com radioterapia complementar em casos
selecionados, é a 1ª opção de tratamento.
A radioterapia é tratamento de 2ª linha, com taxa de sucesso
inferior à cirurgia, e o controle do hipercortisolismo é lento e
gradual, podendo levar a vários anos para ser obtido.
Casos recorrentes ou refratários à terapia inicial
(hipercortisolismo persistente) podem ser tratados por meio
de adrenalectomia bilateral, ou, preferencialmente, com o
uso de medicamentos bloqueadores da síntese de
esteroides adrenais (cetoconazol, mitotano, metirapona) ou
de antagonistas do receptor de glicocorticoides
(mifepristona).