Aula 01 - Desenvolvimento do Sistema Nervoso

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DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NERVOSO E MALFORMAÇÕES
Hoje, a gente vai ver o desenvolvimento do sistema nervoso, que começa com a neurulação. A neurulação primária vai da terceira a quarta semana do desenvolvimento, e a secundária termina na oitava semana do desenvolvimento. 
No início da terceira semana, nós temos o ectoderma, a notocorda, o mesoderma e o endoderma. A notocorda e o mesoderma paraxial, que é esse que fica ao lado da notocorda, vão induzir o ectoderma a formar uma placa, a placa neural. O ectoderma que participa da placa neural, que vai estar numa região média do embrião, é chamado de neuroectoderma. O ectoderma que não vai participar da placa neural é chamado de ectoderma de superfície.
Imagem: Então, aqui a gente tá vendo um embrião com 18 dias. A linha primitiva, abaixo do ectoderma, a notocorda e, em azul, vocês tão vendo a formação da placa neural.
Do 18º ao 20º dia, o embrião cresce, ficando num formato de raquete. A placa neural se desenvolve mais na região cefálica, onde é maior e é a região que vai dar origem ao encéfalo. A região caudal dá origem à medula espinal. As bordas da placa neural crescem, levantam e formam um sulco no centro. Essas bordas são chamadas de pregas neurais. E esse sulco é chamado de sulco neural.
O mesoderma paraxial começa a formar blocos de tecido, chamados de somitos. Os somitos serão vistos na próxima aula. Eles podem ser vistos na superfície do embrião. 
Na altura mais ou menos do quarto par de somitos, essas pregas neurais se unem e começam a fechar pra formar o tubo neural. O ectoderma de superfície se refaz e o tubo neural fica abaixo do ectoderma de superfície. 
Na altura do quarto par de somitos, então, as pregas neurais se encontram e se fecham, formando o tubo neural, é isso que tá sendo visto nessa figura. Nessa região aqui dos somitos, o tubo neural se fechou, mas ele fica aberto nas extremidades. Aqui uma foto mostrando as duas extremidades abertas e ele fechado aqui por dentro. Aqui uma microscopia eletrônica de varredura mostrando que aqui já se fechou e aqui ficou com as extremidades abertas. As regiões abertas das pregas neurais são chamadas de neuróporos cefálico e caudal. O neuróporo cefálico se fecha mais ou menos no 24º dia do desenvolvimento, e o neuróporo caudal, no 26º, ou seja, dois dias depois. Então começa a fechar na altura do quarto par de somitos, depois o fechamento vai como um zíper, até fechar os neuróporos, formando o tubo neural. 
Imagem: Mostrando, então, as pregas neurais e o sulco neural. E aqui o fechamento do tubo neural, mostrando o tubo aqui e o ectoderma se refazendo aqui em cima.
As células das duas extremidades da prega neural se desprendem e vão formar uma população de células, a crista neural. Essas células vão migrar pelo organismo e vão originar diversas outras estruturas, como o sistema nervoso periférico, melanócitos, a medula da suprarrenal.
Na região mais caudal do embrião, forma-se um cordão medular. Esse cordão adquire uma luz. E a luz desse cordão se funde com a luz do tubo neural, formando um único tubo, que é o processo de neurulação secundária, que termina na oitava semana do desenvolvimento.
Depois que o tubo neural está formando, começa a ocorrer dobramentos e flexuras. Aqui a gente vê uma flexura mesencefálica, a cervical e a pontina. Veja que o tubo neural começa a formar vesículas. Inicialmente, são três vesículas encefálicas: prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo. Elas depois se transformam em 5 vesículas: o mesencéfalo continua mesencéfalo, não se divide; o prosencéfalo se divide em telencéfalo e diencéfalo; e o rombencéfalo em metencéfalo e mielencéfalo.
Essas vesículas têm uma cavidade e uma parede. A parede é formada pelas células do tubo neural. A parede do telencéfalo vai dar origem aos hemisférios cerebrais e a sua cavidade, aos ventrículos laterais. O diencéfalo: a parede dá origem ao tálamo, epitálamo e hipotálamo; e a sua cavidade, ao terceiro ventrículo. O mesencéfalo origina o mesencéfalo e a sua cavidade, o aqueduto cerebral (de Sylvius). O metencéfalo dá origem à ponte e ao cerebelo e sua cavidade é a porção superior do quarto ventrículo. O mielencéfalo: a sua parede dá origem ao bulbo e a sua cavidade, à porção inferior do quarto ventrículo. Na região depois do mielencéfalo, continuando o tubo neural, origina-se medula espinal, região mais caudal.
As células do tubo neural que vão originar a medula começam a se diferenciar. Primeiro as células da crista neural, aquelas que se desprendem das pregas neurais, vão migrar pra uma região ao lado da medula, formando os gânglios da raiz dorsal. O tecido da substância cinzenta da medula começa a se subdividir em placas chamadas placas alares e placas basais. Na placa alar, temos núcleos de neurônios sensitivos. Na placa basal, núcleos de neurônios motores. Então a placa alar é aferente, sensitiva, e a placa basal é eferente, motora. As células dos gânglios da raiz dorsal, também sensitivas, começam a migrar e os axônios migram pra fazer sinapse na placa alar. 
Imagem: Aqui é a medula já mais desenvolvida, formando os cornos da medula, substância cinzenta, substância branca. Os gânglios da raiz dorsal fazendo sinapses na placa alar. Os axônios do gânglio da raiz dorsal, juntamente com os axônios motores daqui da placa basal, vão formar um nervo espinal, que vai para o sistema nervoso periférico.
Se a gente fizer um corte no tubo neural e observar as células, a gente vai ver que, inicialmente, temos um neuroepitélio. As células se distribuem dessa maneira nesse neuroepitélio. Com o passar do desenvolvimento, vão-se formando zonas no tecido neural. Uma zona interna, chamada zona ventricular; uma zona rica em neuroblastos, chamada zona intermediária ou zona do manto; e uma zona periférica, chamada zona marginal, rica em glioblastos. Aqui a meninge. Então aquelas células do neuroepitélio podem ter diferentes destinos. Elas podem formar o neuroblasto, glioblasto ou epêndima. Os neuroblastos são inicialmente apolares e depois originam segmentos que vão dar origem a um neurônio. Aqui o neurônio multipolar, um axônio e vários dendritos. O glioblasto dá origem a um astroblasto ou a um oligodendroblasto. O astroblasto dá origem a astrócitos protoplasmáticos ou fibrosos, e oligodendroblasto, aos oligodendrócitos. As células do epêndima dá origem às células ependimares, que vão constituir o plexo corioide, região produtora de líquor, e vão revestir todo o canal medula. Células provenientes da medula óssea, células mesenquimais, migram para o SNC, e dão origem a células da micróglia, que são células fagocitárias que atuam na defesa do SNC.
As células da crista neural, que migram para o organismo para originar outras populações de células vão formar neurônios dos gânglios simpáticos; neurônios do sistema nervoso periférico, tanto nos gânglios simpáticos, quanto nas vísceras; vão formar a medula da glândula suprarrenal; vão formar melanócitos; células satélites e células de Schwann. No gânglio da raiz dorsal, as células que também se originam da crista neural, são neurônios sensitivos. Esses neurônios são chamados de neurônios unipolares ou pseudounipolares, porque eles têm, partindo do corpo celular, apenas uma ramificação. 
Imagem: Então, aqui a gente tá vendo a diferenciação de um neurônio dentro do gânglio da raiz dorsal. Ele é apolar inicialmente, depois bipolar. Esses prolongamentos se unem e se encontram pra formar um único prolongamento, formando um neurônio unipolar. Esse prolongamento funciona como um axônio, a propagação do impulso nervoso se dá por ele todo, como num axônio. Ele vai fazer uma sinapse no sistema nervoso periférico e outra na placa alar, na medula.
A medula espinal, inicialmente, tem o mesmo tamanho da coluna vertebral, e os nervos espinais deixam a medula e atravessam as vértebras. Então, aqui a gente tá vendo uma medula do mesmo tamanho da coluna vertebral. Só que, a partir do 4º mês do desenvolvimento, a coluna vertebral cresce mais do que a medula. Aqui, no período fetal, a gente tá vendo que a medula terminaem S1; aqui ela termina em L3 no recém-nascido; e, no adulto, termina em L1. Mas o nervo continua saindo pelo ponto de origem.
As fibras nervosas são mielinizadas tanto no sistema nervoso periférico quanto no central. A célula que faz a mielinização no sistema nervoso periférico é a célula de Schwann, envolvendo o axônio e sua membrana forma várias voltas ao redor do axônio, formando a bainha de mielina. Como essa membrana é altamente lipídica, ela forma um isolamento elétrico. No sistema nervoso central, quem faz a mileinização é o oligodendrócito, que emite um prolongamento ao redor do axônio, envolve esse axônio várias vezes e forma a bainha de mielina. Então, um único oligodendrócito pode envolver vários axônios, porque cada um desses prolongamentos pode envolver um axônio. No caso do sistema nervoso periférico, é uma célula de schwann para um axônio.
Quando o tubo neural não se fecha, ou as vértebras não se fecham, na região caudal, nós temos a espinha bífida, que tem vários graus de severidade. Quando apenas um arco vertebral não se fechou, temos uma espinha bífida oculta na região daquele arco, onde ocorre a formação de um tufo de pelos. Pode haver um extravasamento das meninges para a região onde o arco não se fechou, a meningocele. Se esse extravamento for acompanhado pela medula espinal, temos a meningomielocele. E se a medula estiver aberta e diretamente em contato com o meio externo, nós temos a mielosquise. A espinha bífida oculta é sempre na região lombrar, pois ocorre no neuróporo caudal. Essas patologias podem ser corrigidas cirurgicamente, mas o indivíduo fica com um déficit do controle nervoso da região pélvica e dos membros inferiores. Não tem controle de esfíncteres.
Voltando para as vesículas encefálicas, o telencéfalo, diencéfalo, mesencéfalo, telencéfalo e mielencéfalo. No mielencéfalo, temos a formação do bulbo. Se fizermos um corte nesse sentido, observamos o tecido nervoso dessa maneira aqui, com um canal central, as pirâmides, por onde passam feixes nervosos, e aqui os núcleos de neurônios, esses dois, os núcleos gráceis, e esses dois, núcleos cuneados. Aqui a formação do quarto ventrículo. Esse núcleos, os de cima, assim como a placa alar, são sensitivos, e os de baixo, motores. Eles se subdividem nesses vários núcleos aferentes e eferentes. Aqui o plexo corioide. O metencéfalo origina a ponte o cerebelo. Então aqui, se a gente fizer um corte nesse sentido, a gente observa também núcleos eferentes na região ventral, e na, região dorsal, células aferentes. Essa população de células aqui cresce e se encontra numa linha média pra formar o cerebelo. Na região ventral, vários feixes de neurônios cruzam essa região, formando a ponte. N	o mesencéfalo, também temos núcleos sensitivos e motores. Esses núcleos motores originam a substância nigra, e os núcleos sensitivos, os colículos. No diencéfalo, nós temos a formação do tálamo, epitálamo e hipotálamo. Aqui a luz do terceiro ventrículo. O tálamo, o epitálamo e o hipotálamo. E finalmente no telencéfalo, nós temos o crescimento da parede do tubo neural, as cavidades formam os ventrículos laterais e essa parede cresce e, delimitada pela caixa craniana, começa a se dobrar, formando giros. São os giros dos hemisférios cerebrais. Aqui mostrando então o telencéfalo crescendo, formandos os giros, sendo que vai se cobrir o diencéfalo, crescendo em cima dele.
Quando o indivíduo não forma esses sulcos e giros, a patologia é chamada de lisencefalia. Aqui de novo a meningomielocele. Muitos dos defeitos do tubo neural são relacionados ao não fechamento dos neuróporos caudal ou cefálico. Aqui no neuróporo caudal, já vimos a meningomielocele. Então as regiões dos nervos da medula envolvidos nesse evento não se desenvolvem adequadamente e resulta na disfunção de órgãos pélvicos e pernas. Quando o líquido cefalorraquidiano se acumula no interior dos ventrículos e não é drenado, temos a hidrocefalia. Quando o neuróporo cefálico não se fecha, temos a anencefalia ou exencenfalia (pregas neurais abertas dentro do útero, entrando num processo de decomposição). Existem dois pontos de fechamento do neuróporo cefálico. Um nessa região aqui e outro na região mais dorsal. Quando esse da região dorsal não se fecha, temos a inionisquisia (eu, Laís, não tenho certeza se é esse o nome). Esses casos são incompatíveis com a vida. Quando a calota craniana não se fecha, pode haver um extravasamento do tecido neural ou de meninges para uma região fora da cabeça. Se for só de meninge, temos a meningoencefalocele, se ocorrer extravasamento do tecido neural, meningoidroencefalocele. 
As causas dos defeitos do tubo neural podem ser multifatoriais: fatores genéticos e ambientais. O indivíduo pode ter uma predisposição genética a desenvolver a doença e sofrer ações de fatores ambientais, o que pode levar ao aparecimento da doença. Apesar disso, já foram observados casos em que o defeito do tubo neural é transmitido apenas de forma genética, como a síndrome de Meckel, que é uma doença autossômica recessiva. As evidências de estudos populacionais sugerem que existe uma predisposição genética associada a fatores ambientais, por isso, as causas são multifatoriais na maioria dos casos. A ocorrência de teratógenos durante a gestação pode levar ao aparecimento desses defeitos, como o ácido retinoico, a insulina e altos níveis de glicose. O acido valproico, droga antiepiléptica também leva ao aparecimento desses defeitos, 1% das mulheres que o administram tem filhos com essas anomalias. Logo, o uso dessa droga tem que ser evitado em mulheres na idade fértil. Diabetes materna e hipertermia da mãe também podem levar a eles. O ácido fólico inibe a ocorrência desses defeitos, por isso que hoje em dia existe a suplementação de farinhas com ácido fólico e a mulher, quando deseja engravidar, mesmo antes da gestação, deve começar a fazer essa suplementação.