Cascata de coagulação

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Luís Felipe Rocha 
Anemias e Perda de Sangue 
Medicina 
 
Cascata de coagulação 
A hemostasia consiste em eventos que envolvem os 
vasos sanguíneos, plaquetas, fatores de coagulação, 
anticoagulantes naturais, proteínas da fibrinólise e 
seus inibidores. 
• Hemostasia primaria: ocorre após uma lesão 
vascular e envolve o endotélio e plaquetas 
resultando na formação de um tampão 
plaquetário 
• Hemostasia secundaria: resulta da ativação de 
fatores de coagulação que produzem a 
trombina e fibrina 
• Hemostasia terciaria/fibrinólise: ativação de 
anticoagulantes naturais que limitam a 
produção de trombina e consequentemente 
fibrina excessiva. 
 
Células endoteliais 
Estruturas endoteliais 
A parede vascular é composta pelo endotélio, ML, 
tecido conectivo e fibroblastos, o endotélio fica sob 
contato íntimo com uma proteína (colágeno, laminina, 
fibronectina e trombospondina). No interior do 
endotélio possui o Fator de van Willebrand e P-
selectina. 
Função do endotélio 
 O sangue segue em fluxa laminar, após uma lesão 
vascular ou algum estimulo de citocinas inflamatórias 
o endotélio há alteração de fluxo laminar e começa a 
expressar fatores que modulam a função plaquetária, 
coagulação e fibrinólise (pró-coagulantes) 
 
Endotélio e regulação do tônus vascular e função 
plaquetária 
• Oxido nítrico: potente vasodilatador e inibidor 
da função plaquetária. A síntese do NO é 
estimulada pela ADP, bradicinina, substancia P, 
agonistas muscarínicos e por shear stress. 
• Prostaciclina PGI2: potente vasodilatador e 
inibidor da função plaquetária, é derivado do 
acido araquidônico sintetizado pelo endotélio. 
São agonistas da PGI2: trombina, histamina, 
bradicinina. 
• Fator de ativação plaquetária-PAF: fosfolipídio 
que promove a vasoconstrição e adesão de 
leucócitos ao endotélio 
• Endotelina: aumenta o tônus da ML resultando 
em vasocontrição 
Papel do endotélio na coagulação 
Anticoagulantes 
• Glicosaminoglicanos: produzidos pelo 
endotélio como Heparan sulfato, Dermatan 
sulfato. 
• Componentes da via da proteína C: A 
trombomodulina forma um complexo com a 
trombina e ativa a proteína C que inibe a 
formação da trombina, alem disso a proteína 
S atua junto com a C inativando cofatores Va e 
VIIIa. 
• Inibidor da via do fator tecidual: inibe a 
ativação de coagulação dependente do fator 
tecidual ao interagir inicialmente com o fator 
Xa. 
Pro-coagulantes 
As plaquetas circulantes não interagem com o 
endotélio, pois o fator tecidual localiza-se abaixo da 
camada endotelial. Quando o fator tecidual é exposto 
por uma lesão vascular inicia-se a formação de um 
trombo de modo que as plaquetas ativadas se aderem 
ao subendotelio por meio de proteínas de adesão 
como fator de V.W. e fibrinogênio. 
Papel do endotélio na fibrinólise 
O endotélio produz o ativador tecidual do 
plasminogênio que é ativado em plasmina a qual 
degrada a rede de fibrina. 
 
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Plaquetas 
São fragmentos de megacariócitos anucleados com 
período de vida médio de 8 a 12 dias sendo degradadas 
pelo baço, figado e medula óssea. 
São ricas em glicoproteínas de superfície (GP Ia/IIa; GP 
Ib; GPIV; GPIIb/IIIa), possuem carga neutras 
externamente e negativas internamente, quando 
ativadas, a membrana externa torna-se negativa 
favorecendo os eventos da coagulação. 
Dentro das plaquetas possuem os grânulos alfa (FVW, 
fibrinogênio, fibronectina) e grânulos densos ( ADP e 
Ca),fatores de coagulação (V, XI e XIII) e inibidores da 
fibrinólise 
Função das plaquetas 
Formação do trombo 
Após a exposição dos componentes as plaquetas 
adequem ao subendotelio de modo que a ativação das 
plaquetas ocorra em cascata, aliado a isso a 
velocidade de fluxo sanguíneo é menor da periferia do 
vaso, assim ocorre o atrito entre as plaquetas ( shear 
stress) e interação do receptor plaquetário GPIb com o 
FVW que se liga ao colágeno exposto. 
Quando as plaquetas estão ativadas, elas expressão 
GPIIb/IIIa de modo que ocorra a agregação 
culminando com a formação do trombo plaquetário. 
Os principais agonistas plaquetários (ativam as 
plaquetas) são: 
• Trombina 
• ADP 
• tromboxano A2 
• serotonina 
• colágeno 
• epinefrina 
Obs. Antagonistas da GPIIb/IIa: Abciximab, Eptifibatide 
e Tirofiban (inibem a função plaquetária) 
Quando o agonista se liga os receptor, ocorre a 
ativação da proteína G que ativa a fosfolipase C a qual 
produz o diacilglicerol a qual produz a proteinocinase C 
que permite a agregação plaquetária alem disso 
ocorre tambem a liberação de cálcio que ativa a 
fosfolipase A2 responsável pela cascata do ácido 
araquidônico e formação da tormboxano A2 pela via 
das cicloxigenases. 
Obs. A aspirina inibe a cicloxigenase inativando 
irreversivelmente a enzima- inibindo a função 
plaquetária. 
 
Inibição da ativação plaquetária 
A prostaciclina liberada pelo endotélio ativa a 
adenilciclase aumentado os níveis de AMPc que inibe 
a liberação de Ca impedindo a ação das enzimas que 
ativam as plaquetas. 
 
Fisiologia da coagulação 
• Coagulação: processo que leva a formação da 
fibrina 
• Hemostasia: coagulação fisiológica que ocorre 
após lesão vascular 
• Trombose: processo patologico da coagulação 
que pode ocluir o vaso 
• Fibrinolise: processo que atua sobre a fibrina, 
dissolvendo o coagulo 
Integrantes do processo de coagulação 
• Proteínas plasmáticas: zimogênio e cofatores 
• Células: plaquetas, endotélio e outras células 
sanguíneas 
• Ions: cálcio 
Os zimogênios devem ser ativados e as células 
possuem fosfolipídios que fazem a ancoragem e 
amplificação do processo de coagulação. 
 
Hemostasia primaria 
Iniciação- exposição do fator tecidual 
Após um dano vascular que expõe o subendotelio 
(colágeno), há uma vasoconstrição periférica reflexa 
com aumento de endotelina (estimula a adesão 
plaquetária) e diminuição de prostaciclina 
(vasodilatadora), ocorre a adesão das plaquetas por 
interação entre o Fator de Van Willebrand, colágeno 
vascular e glicoproteína plaquetária (GP IV e; Ia/IIa), 
dessa forma há ativação. (ADESÃO PLAQUETÁRIA- GP-
Ib) 
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A agregação plaquetária envolve a GP IIb/IIIa 
Paralelamente, o fator tecidual no subendotelial se liga 
ao FVII no plasma que é ativado em FVIIa, este fator 
ativa os fatores IX e X em FIXa e FXa. 
• FXa se liga ao FVa (plaquetário) que converte a 
proteombina em trombina em pouca 
quantidade 
Amplificação- exercida pela trombina 
A trombina gerada na iniciação se liga a plaqueta via 
GpIb que sinaliza a amplificação da cascata e 
mudanças conformacionais das plaquetas para serem 
ativadas: 
• Mudança no citoesqueleto plaquetário 
• Degranulação das plaquetas com liberação 
dos granulo-alfa e denso ( ADP e Ca) 
• ADP ativa cascata do ácido araquidônico via 
fosfolipase A2 e produção da Tromboxano A2 
(recruta as plaquetas) pela COX-1 (captação 
de plaquetas) 
• Serotonina 
• Glipoproteina IV 
• Exposição do fosfolipídio plaquetário 
Medicações que atuam na hemostasia primaria 
(antiagregantes) 
1. ASS: acetila a COX-1 e COX-2 (sem Tromboxano 
A2) SEM AGREGAÇÃO 
2. Clopidogrel: inibe o receptor de ADP na 
plaqueta e não ativa a fosfolipase A2- sem 
agregação 
3. Bloqueador do receptor GP IIb/IIIa: A 
glicoproteína IIb/IIIa conecta uma plaqueta 
com a outra atraves do fibrinogênio liberado 
pelo granulo alfa na ativação da plaqueta. 
 
 
Propagação 
 Os fatores VIII e V ativos favorecem a ancoragem de 
proteínas e formação de complexos. O fator IX ativado 
na iniciação liga-se as plaquetas de duas formas: 
Dependente de FVIII formando um complexo 
FVIIIa/FIXa ( tenase) que ativa o fator X plaquetário. O 
FXa forma com complexo com FVa (complexo 
proteombinase) que converte a protrombina em 
trombina.A trombina cliva o fibrinogênio em fibrina e alem disso 
a tormbina ativa do FXIII que torna o coagulo estável. 
 
Hemostasia secundaria 
Formação de uma rede de fibrina estabilizando o 
trombo, evitando ressangramento por deslocamento, 
o que auxilia na formação do coagulo 
Vias da cascata de coagulação 
São reações de proteólise que começa quando o 
sangue entra em contato com as cagas negativas das 
plaquetas que são ativadas (ativação por contato). A 
maioria dos fatores são produzidos no figado, exceto o 
fator VIII. 
Obs. Fatores de coagulação vitamina K dependente: 
2,7,9,10 ancora o fosfolipídio plaquetário 
 
 
 
 
 
 
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Via intrínseca 12,11,9,8 
 Essa via é ativada pelo contato do sangue com 
SUPERFÍCIES DE CARGA NEGATIVA (colágeno). Dessa 
forma o FXII é convertido em FXIIa que ativa o FXI em 
FXIa o qual ativa o fator IX e cofatores que ativa o fator 
X em FXa 
Há a participação de cofatores: cálcio, fosfolipidio 
plaquetário e fator VIIIa 
Obs. Coagulopatias que prejudicam a formação do 
Fator VIII são chamadas Hemofilia A (clássica); quando 
compromete o Fator IX Hemofilia B (doença de 
Christmas). 
 
Via extrínseca 
Via vitamina K dependente 
 É a primeira a ocorrer, inicia-se com o contato do 
sangue com o FATOR TECIDUAL após a lesão endotelial 
fazendo com que o FVII entre em contato com fator 
tecidual que converte FVII em FVIIa o qual funciona 
como enzima que cliva o Fator X em Fator Xa. 
Via comum 
O fator Xa, Fator Va, cálcio e fosfolipídios de 
membrana converte a proteombina em trombina que 
catalisa a proteólise do fibrinogênio solúvel em fibrina 
insolúvel a qual adere as células sanguíneas formando 
um coagulo de elevada estabilidade e menor 
solubilidade. 
Obs. Bioquimicamente o complexo FT/FVII da via 
extrínseca pode tambem ativar a via intrínseca via 
Fator IX, pulando as reações iniciais induzidas pelo 
contato, dessa forma A ATIVAÇÃO DO COMPLEXO 
FT/FVII É O MAIOR EVENTO DESENCADEADOR DA 
HEMOSTASIA, alem disso as vias extrínseca e intrínseca 
não atuam de forma independente, elas atuam de 
forma integrada 
 
Fatores anti-coagulantes 
• Endotélio integro: sem exposição de colágeno 
e fator tecidual 
• Hemostasia primaria inibida por: NO, 
prostaciclinas que inibem os agonistas 
plaquetários 
• ADPase: inibe a iniciação 
• Trombomodulina: se liga a trombina e ativa a 
proteína C (degrada FVIIIa e FVa da via 
intrínseca e comum) 
• Produção de proteína S: inativa FVa FVIIIa, Xa 
• Sistema heparan sulfato: hidrolisa fatores 
vitamina K dependentes 
• Inibidor do fator tecidual: inibe via extrínseca 
 
Anticoagulantes 
Inibem diretamente a formação FXa interferindo a 
formação de trombina (anticoagulante e 
antiagregante) 
• Rivaroxabano 
• Odabigatrana 
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Os antagonistas da vitamina K sofre influencia da dieta, 
são degradados pelo CYP 450 e não devem ser usados 
com amoxicilina 
Heparina 
• potencializando seu efeito anti-trombina 
plaquetária 
• 7,10,9 
Inibidores do Xa 
• Atuam no FX ativado 
• Ribaroxabana 
Inibidores da trombina ( FIIa) 
• Dabigatrana 
 
 
 
Hemostasia terciaria 
Fibrinólise 
Processo que contrapõe a formação excessiva de 
coagulo evitando a formação de trombos assegurando 
a integridade vascular 
Consiste no processo de lise do coagulo, inicia-se 
quando o plasminogênio plasmático se liga ao coagulo 
ocorrendo a conversão de plasmina por meio do 
ativador do plasminogênio tecidual produzido pelo 
endotélio. 
Essa plasmina cliva as moléculas de fibrina gerando os 
produtores de degradação da fibrina como o D-
dimero (COVID, TVP). Esse processo é regulado pelo 
Inibidor do ativador do plasminogênio-1, inibidores da 
plasmina. Há tambem a produção de heparina 
endógena que bloqueia a trombina. 
 
Regulação da coagulação 
• IVFT- essa via regula a fase inicial da 
coagulação, inativando o fator Xa 
• AT- atua como inibidor primário da 
tormbina,FXa, IXa, XIa e XIIa sua ação é 
acelerada pela heparina 
• PC- inibe os cofatores VA e VIIIa. 
 
 
 
 
 
 
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Coagulopatias congênitas 
Ocorre devido a perda do equilíbrio entre as substancia 
anticoagulantes e pró-coagulantes 
 
Consiste em anormalidades nos mecanismos de 
coagulação que se expressa por meio de 
manifestações hemorrágicas, trombóticas ou 
hemorrágicas e trombóticas podendo ser 
assintomáticas. 
Hemofilia 
A hemofilia A/hemofilia clássica e a hemofilia B/doença 
de Chrismas decorre da deficiencia quantitativa ou 
qualitativa dos fatores VIII e IX (ativam o fator X) 
respectivamente. Possuem alta prevalência no SEXO 
MASCULINO pois é ligada ao cromossomo X. 
O diagnostico baseia-se na quantificação da atividade 
coagulante dos fatores VIII e IX aliado a suspeita 
clinica e/ou antecedentes familiares. Porem o FVIII 
encontra-se ligado ao FVW, dessa forma é necessário 
dosar o fator VIII juntamente com o FVW para excluir 
deficiencia do fator de VW (doença de VW) 
 
Manifestações clinicas 
Ocorre o aparecimento de sangramento após 
traumatismo de mínima intensidade 
• Hemartrose- acomete os joelhos, cotovelo, 
tornozelo, ombros, coxofemoral, punhos. 
• Deformidades articulares 
• Hematomas musculares espontâneos ou após 
pequenos traumatismos 
• Sindrome de Volkmann- hematoma muscular 
no antebraço que com parasilia do nervo 
mediano ou ulnar 
• Sangramento espontâneo da língua ou 
garganta 
• Hematúria 
• Sangramento do TGI: hematoquezia ou 
melena, pode esta acompanhada de gastrite 
ou ulcera péptica 
• Sangramento no SNC 
Gravidade 
Depende do nível de comprometimento dos fatores: 
• Leve atividade de 5 a 25% 
• Moderada de 1 a 5% 
• Grave inferior a 1% 
Achados 
Avaliação da parte intrínseca da coagulação alterada 
(fatores VIII e IX) 
• Contagem das plaquetas normal 
• Tempo de sangramento normal 
• Tempo da protrombina TP normal 
• Tempo da tromboplastina parcial ativada 
TTPa anormal (alargamento do tempo) 
• Dosagem coagulometrica do fator alterada ou 
VII ou IX e dosar FVW 
Obs. O fator VIII está associado ao FVW 
 
Doença de Von Willebrand 
Doença hemorrágica hereditária causada por um 
déficit na concentração, estrutura ou função do FVW, 
este fator favorece a interação entre as plaquetas e os 
vasos de pequeno calibre de modo a provocar a 
agregação plaquetária. 
História familiar MULHER COM DISTURBIO DE 
COAGULAÇÃO 
Manifestações clinicas 
• Epistaxe 
• Menorragia 
• Hemorragia pós exodontia 
• Equimose 
• Sangramento após pequenos ferimentos 
• Gengivorragia 
• Sangramento pós operatório 
• Sangramento TGI 
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• Hemartrose 
A doença de VW pode ser adquirida espontaneamente 
ou em associação com outra doença como mieloma 
múltiplos, doença linfoproliferativa, doença mielo 
proliferativa 
Achados 
• Teste PFA-100 anormal (substitui o teste do 
tempo de sangramento) 
• Fator VIII baixo (solicitar dosagem da ligação 
VII/FVW) 
• TTPA prolongado 
• Níveis de FVW baixo 
• Função de ligação ao colágeno reduzida 
• Contagem das plaquetas geralmente normal 
 
Tormbofilias hereditárias 
Doença na qual há uma tendência genética em 
desenvolver trombos provocando o 
tromboembolismo venosos -TEV decorrente da 
obstrução do fluxo sanguíneo por um coagulo. 
Manifestações clinicas 
• Trombose venosa profunda 
• Embolia pulmonar 
 
Avaliação laboratorial da hemostasia 
Hemostasia primaria 
Envolve a interação da plaqueta com componentes do 
endotélio vascular e com proteínas plasmáticas com o 
fator de VW 
1. Contagem das plaquetas: feitos com o EDTA 
avalia a distribuição do volume plaquetário e 
morfologia completa das plaquetas 
2. Tempo de sangramento:medida da função 
plaquetária, perfura-se uma determinada 
região como lóbulo da orelha ou antebraço. 
Pode esta prolongado em trombocitopenias. 
 
3. Estudo da agregação plaquetária: avalia a 
função da plaqueta (agregação após exposição 
a um agente agregante) como colágeno, ADP, 
adrenalina. 
 
 
4. Citometria de fluxo: analisa determinadas 
glicoproteínas plaquetárias e sua deficiencia. 
 
Coagulação sanguínea 
Analisa a formação do coagulo de fibrina 
1. Tempo da Protrombina TP: avalia o tempo de 
formação do coagulo de fibrina após adição do 
fator III e Ca, assim, analisa a via extrínseca e 
comum dependente de vitamina K. teste 
utilizado em pacientes que fazem o uso de 
anticoragulantes orais 
 
2. Tempo de tromboplastina parcial ativado 
TTPA: avalia o tempo de coagulação do plasma 
após adição de um ativador de fase de contato 
sendo sensível para avaliar a via intrínseca e 
comum. Teste utilizado para monitorizar o uso 
de heparina 
 
 
3. Tempo de trombina: avalia a adição de 
trombina em baixas concentrações no plasma 
puro de modo que o tempo é influenciado pela 
concentração de fibrinogênio e pelos 
inibidores da fibrina como a heparina 
 
4. Anticoagulante lúpico: anticorpo dirigido 
contra proteínas que se ligam a fosfolipideos e 
costumam prolongar o TTPA 
 
 
5. Fibrinogênio: pode ser medido por teste 
baseado no tempo de coagulação do plasma 
por alta concentração de trombina. 
 
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6. Dosagem de fatores: pode ser feito 
individualmente do fator que se deseja analisar 
Avaliação dos sistemas reguladores da coagulação 
Dosa as proteínas envolvidas nos sistemas inibitórios, 
útil para avaliação dos quadros de trombose venosa 
para identificar tormbofilia 
• Antitrombina: investiga trombofilia na qual 
apresenta níveis reduzidos sobretudo com o 
uso de heparina 
• Dosagem de proteína C: costuma prolongar o 
TTPA por inativar FVa e FVIIIa 
• Dosagem da proteína S: identifica 
anormalidades nessa proteína 
Avaliação da atividade fibrinolítica 
 
1. Atividade fibrinolítica plasmática: medida por 
meio do tempo de lise do coagulo 
 
2. Potencial fibrinolítico: avalia a capacidade de 
resposta do individuo em liberar ativadores do 
plasminogênio diante de exercício fisico, 
oclusão venosa, administração de drogas 
 
 
3. Produtos da degradação da fibrina: ótimo 
marcador da atividade fibrinolítico, útil em 
casos de coagulação intravascular disseminada 
e trombose venosa. O mais utilizado é o D-
dimero