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Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl 1- O que é imunidade? Qual a divisão geral? (tipos) A imunidade é definida como resistência à doença, especificamente à doença infecciosa. O conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência a infecções é chamado de sistema imune, e a reação coordenada destas células e moléculas aos microorganismos infecciosos compreende uma resposta imune. A função fisiológica mais importante do sistema imune é prevenir ou erradicar as infecções. Os componentes celulares da imunidade inata são representados por: (1) células circulantes, originadas na medula óssea {leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), monócitos, células NK [natural killer], NKT [natural killer originadas no timo], células linfoides da imunidade inata e células dendríticas); (2) células residentes em tecidos (mastócitos, células epiteliais, células endoteliais, fibroblastos, células da glia, osteócitos, condrócitos, células musculares e terminações nervosas aferentes). Todas essas células têm receptores para reconhecer agressões e são capazes de gerar mediadores da resposta inata. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl Plaquetas As plaquetas são fonte importante de mediadores da resposta imunitária inata, além de atuarem na coagulação sanguínea. Embora não saiam ativamente da circulação, as plaquetas aderem ao endotélio e podem cooperar com estas células e com leucócitos aderidos na síntese transcelular de mediadores. Assim, além de sua ação no processo de hemostasia, as plaquetas são fonte de prostaglandinas e leucotrienos (mediadores pró-inflamatórios) e de lipoxinas (anti-inflamatórias). Fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas são os principais mecanismos na imunidade inata. 2- Identificar os tipos de agentes agressores. . Conceitos anteriores Qualquer estímulo da natureza – dependendo da sua intensidade, do tempo de atuação e da capacidade de reação do organismo (que envolve também o patrimônio genético) – pode constituir uma agressão. . Resposta As agressões podem se originar no ambiente externo ou a partir do próprio organismo. De modo muito resumido, agressões podem ser provocadas por agentes físicos, químicos e biológicos, além de por alterações na expressão gênica ou por modificações nutricionais ou dos próprios mecanismos defensivos do organismo. ● Agentes físicos: incluem força mecânica (trauma), radiações, variações de temperatura e alterações da pressão atmosférica; ● Agentes químicos: englobam uma enorme variedade de tóxicos, como defensivos agrícolas, poluentes ambientais, contaminantes alimentares e numerosas outras substâncias, incluindo medicamentos e drogas ilícitas. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl ● Agentes biológicos: são representados por micoplasmas, riquétsias, vírus, bactérias, protozoários e metazoários. ● Distúrbios da nutrição: envolvem tanto a deficiência como o excesso de nutrientes. Em todas essas condições, é indiscutível o papel que o patrimônio genético tem no aparecimento de doenças, pois cada indivíduo reage ao ambiente de modo particular, propriedade essa relacionada com a sua constituição genética. ATUAÇÃO As agressões (causas de lesões e doenças) atuam por mecanismos muito diversos, sendo os mais conhecidos e importantes: (1) redução na disponibilidade de O2 às células; (2) radicais livres; (3) anormalidades em ácidos nucleicos (DNA e RNA) e proteínas; (4) resposta imunitária; (5) distúrbios metabólicos. 3- Quais os tipos de barreiras de defesa? Os mecanismos de defesa contra agentes externos são muito numerosos. Ao lado de barreiras mecânicas e químicas existentes no revestimento externo e interno (pele e mucosas), o organismo conta com diversos mecanismos defensivos: (1) contra agentes infecciosos (genericamente denominados patógenos), atuam a fagocitose, o sistema complemento e, sobretudo, a reação inflamatória (a expressão morfológica da resposta imunitária); esta tem dois componentes: (a) resposta inata, que surge imediatamente após agressões; (b) resposta adaptativa; (2) contra agentes genotóxicos (que agridem o genoma), existe o sistema de reparo do DNA; (3) contra compostos químicos tóxicos, incluindo radicais livres, as células dispõem de sistemas enzimáticos de detoxificação e antioxidantes. É importante salientar que, com certa frequência, os próprios mecanismos defensivos podem se tornar agressores. A desregulação da reação imunitária, por exemplo, para mais ou para menos, está na base de muitas doenças prevalentes. Ao lado de atitudes (reflexivas ou adquiridas) que permitem fugir ou evitar agressões, o organismo humano e os demais vertebrados têm dois mecanismos básicos de defesa: (1) barreiras mecânicas e químicas no revestimento do corpo e de suas cavidades (pele e mucosas); (2) resposta imunitária. Embora apresentados isoladamente, os dois sistemas defensivos interagem e têm muitos elementos comuns. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl 1) Pele e mucosas A pele é uma barreira mecânica que protege contra a invasão de microrganismos, variações de temperatura e umidade e alguns compostos tóxicos exógenos. O epitélio da epiderme é ceratinizado, impermeável e resistente; a secreção sebácea gera aldeídos microbicidas, enquanto a secreção sudorípara contém peptídeos microbicidas do grupo das catelicidinas; a microbiota residente normal, variável em diferentes nichos, compete com patógenos impedindo a colonização destes. O uso de desodorantes com antibióticos que eliminam a microbiota residente favorece a instalação de foliculite nas axilas, demonstrando que a microbiota normal é fator de defesa contra patógenos. Além de atuar como barreiras mecânica e química, a pele possui componentes do sistema imunitário, como células dendríticas na derme e no epitélio (células de Langerhans) e número variado de linfócitos T na derme (tecido linfoide associado à pele, ou SALT, de skin associated lymphoid tissue). As mucosas representam uma barreira mecânica mais frágil, mas possuem secreções abundantes que contêm substâncias microbicidas secretadas em glândulas na submucosa e na lâmina própria ou em glândulas acessórias. A principal secreção dessas glândulas é o muco, rico em proteoglicanos e glicoproteínas, o qual forma uma camada viscosa na superfície de epitélios que promove a aglutinação ou a aderência de bactérias e favorece a sua eliminação para o exterior. Entre as substâncias microbicidas, encontram-se lisozima, que destrói a parede celular de bactérias; peptídeos microbicidas, como defensinas e catelicidinas, produzidos em grande parte das glândulas exócrinas de mucosas; e imunoglobulina A (IgA secretora). Todas as mucosas têm componentes do sistema imunitário, os quais constituem o tecido linfoide associado a mucosas. 2) Resposta imunitária Frente a qualquer agressão, o organismo monta uma resposta defensiva pelo sistema imunitário; a reação ou resposta imunitária é realizada por meio de uma inflamação. O estudo da inflamação é, portanto, indissociável do estudo dos mecanismos de defesa do organismo, cujo principal componente é a resposta imunitária. Resposta imunitária é o mecanismo de defesa mais eficiente que o organismo possui. O sistema imunitário possui receptores para reconhecer grande número de agentes agressores, os quais carregam certas moléculas ou induzem alterações em moléculas do próprio organismo. Tais moléculas (alarminas) estimulam o organismo agredido a produzir substâncias (mediadores) que atuam na microcirculação para permitir a saída de plasma e de células que irão eliminar ou neutralizar a agressão e induzir o reparo das lesões, o que caracteriza uma inflamação. Ao atingirem o organismo, portanto, agressões diversas desencadeiam uma inflamação, que é a expressão morfológica da efetuação da resposta Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl imunitária. A reação imunitária é dividida em resposta inata e resposta adaptativa. Até recentemente, os imunologistas consideravam comoresposta imunitária apenas a adaptativa. Embora consideradas em separado, as duas respostas se intercalam e utilizam células e sistemas humorais comuns; mais ainda, a resposta adaptativa tem raízes profundas na resposta inata. A grande diferença nas duas está no espectro de reconhecimento dos receptores: limitado na resposta inata e quase ilimitado na resposta adaptativa. 4- Lesão celular Conceitos anteriores DEFINIÇÃO Lesão ou processo patológico é o conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou funcionais que surgem nas células e tecidos após agressões. As alterações morfológicas que caracterizam as lesões podem ser observadas a olho nu (alterações macroscópicas) ou ao microscópio de luz ou eletrônico (alterações microscópicas e submicroscópicas). As alterações moleculares, que muitas vezes se traduzem rapidamente em modificações morfológicas, podem ser detectadas por métodos bioquímicos e de biologia molecular. Os distúrbios funcionais manifestam-se por alterações da função de células, tecidos, órgãos ou sistemas e representam os fenômenos fisiopatológicos. Como as doenças surgem e evoluem de maneiras muito variadas, as lesões são dinâmicas: começam, evoluem e tendem para a cura ou para a cronicidade. Por esse motivo, elas são também conhecidas como processos patológicos, indicando a palavra “processo” uma sucessão de eventos (usando uma analogia, pode-se pensar nos processos burocráticos, que ficam registrados em folhas sucessivas, numeradas, dentro de uma pasta). Por essa razão, o aspecto morfológico de uma lesão varia de acordo com o momento em que ela é examinada. CAUSAS 1. exógena (do meio ambiente) 2. endógena (do próprio organismo) 3. idiopática, criptogenética, essencial ( = desconhecida) Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl As causas exógenas são representadas por agentes físicos, químicos e biológicos e pelos desvios da nutrição; as endógenas estão relacionadas com o patrimônio genético, os mecanismos de defesa do organismo contra agressões e os fatores emocionais, estes influenciados também pelo ambiente social. TIPOS As lesões podem ser classificadas em cinco grupos, definidos de acordo com o alvo atingido. 1. lesões celulares 2. alterações do interstício 3. distúrbios da circulação 4. alterações da inervação 5. inflamação CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES O alvo dos agentes agressores são as moléculas, sobretudo as macromoléculas de cuja ação dependem as funções vitais. Portanto, toda lesão se inicia no nível molecular. As alterações morfológicas celulares surgem em consequência de modificações na estrutura das membranas, do citoesqueleto, do núcleo e de outros componentes citoplasmáticos, além do acúmulo de substâncias nos espaços intracelulares. Qualquer que seja a sua natureza, a ação dos agentes agressores se faz por dois mecanismos: (1) ação direta, por meio de alterações moleculares que se traduzem em modificações morfológicas; (2) ação indireta, por intermédio de mecanismos de adaptação que, ao serem acionados para neutralizar ou eliminar a agressão, induzem alterações moleculares que resultam em modificações morfológicas. Desse modo, os mecanismos de defesa, quando acionados, podem também causar lesão no organismo (Figura 1.3). Isso é compreensível, uma vez que os mecanismos defensivos em geral são destinados a destruir invasores vivos, os quais são formados por células semelhantes às dos tecidos; o mesmo mecanismo que lesa um invasor vivo (p. ex., um microrganismo) é potencialmente capaz de lesar também as células do organismo invadido. Apesar da enorme diversidade de agentes lesivos existentes na natureza, a variedade de lesões encontradas nas doenças não é muito grande. Isso se deve ao fato de os mecanismos de agressão às moléculas serem comuns aos diferentes agentes agressores; além disso, com frequência as defesas do organismo são inespecíficas, no sentido de que são semelhantes diante de agressões distintas. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl Duas situações exemplificam a afirmação anterior. Muitos agentes lesivos agem pela redução do fluxo sanguíneo, o que diminui o fornecimento de oxigênio para as células e reduz a produção de energia. A redução da síntese de ATP pode ser provocada também por agentes que inibem enzimas da cadeia respiratória; já outros diminuem a produção de ATP porque impedem o acoplamento da oxidação com o processo de fosforilação do ADP; há ainda agressões que aumentam as exigências de ATP sem induzir aumento proporcional do fornecimento de oxigênio. Em todas essas situações, a deficiência de ATP interfere nas bombas eletrolíticas, nas sínteses celulares, no pH intracelular e em outras funções que culminam com o acúmulo de água no espaço intracelular e em uma série de alterações ultraestruturais que recebem, em conjunto, o nome de degeneração hidrópica. São, portanto, diferentes os agentes agressores capazes de produzir uma mesma lesão por meio de redução absoluta ou relativa da síntese de ATP. Por outro lado, a ação do calor (queimadura), de um agente químico corrosivo ou de uma bactéria que invade o organismo é seguida de respostas teciduais que se traduzem por modificações da microcirculação e pela saída de leucócitos e de plasma dos vasos para o interstício. Nessas três situações, ocorre uma reação inflamatória, que é uma modalidade comum e muito frequente de resposta do organismo frente a agressões muito variadas. Nas inflamações, os leucócitos são mobilizados por agressões diferentes, porque muitos deles são células fagocitárias, especializadas em matar microrganismos e em fagocitar tecidos lesados para facilitar a reparação ou a regeneração. Por essa razão, é fácil compreender que, quando os leucócitos são estimulados por agressões diversas, eles possam também produzir lesão nos tecidos. Do exposto, fica claro: a própria resposta defensiva (adaptativa) que o agente agressor estimula no organismo pode também contribuir para o aparecimento de lesões. Em muitas situações, os mecanismos de defesa, inatos ou adaptativos, são até mesmo os principais responsáveis por lesões; é o que ocorre nas doenças de natureza imunitária e nas infecções, nas quais os mecanismos imunitários de defesa contra o agente infeccioso também lesam os tecidos. Para exemplificar essas afirmações, na Figura 1.4 estão representados os mecanismos de necrose da pele induzida pelo calor, destacando-se a ação direta do agente e a ação indireta por meio de danos à microcirculação e pelos mecanismos defensivos. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl a) Compreender os mecanismos envolvidos na lesão celular e os processos de adaptação e/ou morte celular Lesão celular ➢ Um dos 5 tipos de lesões ➢ podem ser separadas em dois grupos: letais e não letais Contra a agressão, o organismo monta respostas variadas, procurando defender-se ou adaptar-se. A adaptação refere-se à capacidade das células, dos tecidos ou do próprio indivíduo de, frente a um estímulo, modificar suas funções dentro de certos limites (faixa da normalidade), para ajustar-se às modificações induzidas pelo estímulo. A adaptação pode envolver apenas células (ou suas organelas) ou o indivíduo como um todo. No primeiro caso, têm-se inúmeras situações: (1) pré-condicionamento das células à hipóxia, que permite a sobrevivência delas em condições de baixa disponibilidade de O2 ; (2) hipertrofia do retículo endoplasmático liso (REL) por substâncias nele metabolizadas (p. ex., a administração de fenobarbital provoca hipertrofia do REL em hepatócitos); (3) hipertrofia muscular por sobrecarga de trabalho (do miocárdio do ventrículo esquerdo na hipertensão arterial, da musculatura esquelética em atletas ou em pessoas que fazem trabalho físico vigoroso etc.). A resposta adaptativa geral, inespecífica e sistêmica que o organismo monta frente a diferentes agressões por agentes físicos, químicos, biológicos ou emocionais é conhecida como estresse. b) Reversível e Irreversível As lesões celulares podem ser separadas em dois grupos: letais e não letais. Reversível - Lesões não letais: são aquelas em que ascélulas continuam vivas, podendo ocorrer retorno ao estado de normalidade depois de cessada a agressão; a letalidade ou não letalidade está ligada à qualidade, à intensidade e à duração da agressão, bem como ao estado funcional ou ao tipo de célula atingida. Dependendo Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl desses fatores, uma mesma agressão pode provocar lesão não letal em uma célula e causar morte em outro tipo celular. Os exemplos de lesão não letal são muitos. De um lado, as agressões podem modificar o metabolismo das células, induzindo o acúmulo de substâncias intracelulares (degenerações), ou podem alterar os mecanismos que regulam a proliferação e a diferenciação celular (originando hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias, metaplasias, displasias e neoplasias). Outras vezes, acumulam-se nas células pigmentos endógenos ou exógenos, constituindo as pigmentações. Irreversível - Lesões letais: são representadas pela necrose (morte celular seguida de autólise), pela apoptose (morte celular não seguida de autólise) e por outros tipos de morte celular reconhecidos mais recentemente. 5- Quais os tipos de queimaduras? As queimaduras são classificadas de acordo com a extensão da superfície corpórea queimada, calculada em porcentagem da área total queimada (ATSQ). Além da área queimada, deve-se observar a profundidade das queimaduras, que podem ser de primeiro, segundo ou terceiro grau. ● As queimaduras de 1º grau (queimadura solar) são dolorosas, duram de 48 a 72 horas sem comprometimento hemodinâmico. Não justificam internamentos. ● As queimaduras de 2º grau podem ser superficiais ou profundas conforme atinjam apenas a epiderme e o terço superior da derme, evoluindo geralmente de forma benigna, com formação de bolhas dolorosas e resolução em torno de 14 dias. Quando acomete a parte profunda derme, embora haja preservação dos folículos pilosos e glândulas sudoríparas, gera uma expectativa de reepitelização que é prolongada tornando precário o resultado estético. ● Na queimadura de 3º grau, a pele é geralmente destruída (epiderme e derme), com danos profundos, levando a alteração hemodinâmica na dependência da Área Total de Superfície Corporal Queimada (ATSQ), necessitando tratamento com intervenção cirúrgica para aproximação das bordas das feridas ou de enxertia cutânea. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl ● Casos ocorrem em que a queimadura, além da derme e epiderme, atinge o fáscia, músculos, tendões, articulações, ossos, cavidades, são gravíssimas e podem receber denominação de 4º grau. Várias classificações existem para o cálculo da Área Total de Superfície Corporal Queimada (ATSQ) entretanto, a Regra dos Nove de Wallace (Tabela 1), a soma aritmética das áreas queimadas é a que tem mais aceitação e é a mais empregada: Convém avaliar que entre o adulto e a criança, existe uma significante diferença no cálculo da área corporal queimada, devendo ser modificada a regra dos nove para a “Regra dos Onze” (Tabela 2), que compreende: Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl 6- Diferenciar Inflamação e Infecção Inflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam “pegar fogo”) é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. Como será comentado ao longo do capítulo, a reação inflamatória constitui um dos componentes mais importantes da execução da resposta imunitária e, embora faça parte dos mecanismos defensivos contra grande número de agressões, em muitos casos ela própria pode também causar danos ao organismo. Agressões exógenas (físicas, químicas ou biológicas) ou endógenas (estresse metabólico) constituem o que se denominam agentes inflamatórios. Inflamação pode ser causada por grande número de estímulos, infecciosos ou não, sendo, portanto, um evento muito frequente. -A inflamação representa a efetuação da resposta imunitária, é a reação que acompanha a maioria das lesões produzidas por diferentes agentes lesivos. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl -Lesão mais complexa que envolve todos os componentes teciduais. Esta se caracteriza por modificações locais da microcirculação e pela saída de leucócitos do leito vascular, acompanhadas por lesões celulares e do interstício provocadas, principalmente, por ação de células fagocitárias e por alterações vasculares que acompanham o processo. 7- Mecanismos da Inflamação (tudo, substâncias, o que causa, compreender a inflamação como resposta, +) 1. Iniciam a liberação de mediadores da inflamação 2. A inflamação progride porque os mediadores pró-inflamatórios precedem ou sobrepujam os de efeito anti-inflamatório Persistência do fator causador = persistência da inflamação 3. Células do exsudato são importantes fonte de mediadores da inflamação Secretam muito mais mediadores da inflamação Mecanismo de defesa do organismo, desenvolveu-se para reconhecer os mais variados agentes agressores por meio de receptores. Os passos iniciais da resposta imune envolve a chamada resposta imune inata. -Repertório limitado (fatores pré-definidos) -Responde de maneira inespecífica as agressões Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl FASES DA INFLAMAÇÃO: Fase Irritativa: é a fase que perdura por toda a inflamação, caracterizada pela liberação de mediadores químicos decorrente da ação do agente agressor nos tecidos. Fase Vascular: consiste no aumento da permeabilidade do vaso e vasodilatação. Os fenômenos vasculares são representados por modificações vasculares da microcirculação comandadas por mediadores liberados durante a fase irritativa. Responsáveis pelo fenômeno de rubor. 1. Vasodilatação arteriolar por ação da histamina, e mantida por prostaglandinas e leucotrienos – hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido 2. Vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem pequena constrição, aumentando a pressão hidrostática, aumento da permeabilidade vascular, exsudação de plasma para o interstício – hiperemia passiva Fase Exudativa: caracterizado pela formação de exudato celular e plasmático, oriundo do aumento da permeabilidade do vaso. Os fenômenos exsudativos consistem na saída dos elementos do sangue – plasma e células – do leito vascular para o interstício. A exsudação plasmática precede a celular, sendo que a exsudação de leucócitos é o elemento morfológico mais característico das inflamações. ● A exsudação plasmática começa nas fases iniciais de hiperemia Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl ● O exsudato pode ser pobre ou rico em proteínas e sua quantidade varia bastante ● A saída de plasma depende do aumento da permeabilidade vascular e ocorre sobretudo em vênulas e resulta da formação de poros interendoteliais ● Contração do citoesqueleto celular induzido por histamina, prostaglandinas e leucotrienos ● SNC – células endoteliais mais juntas – inflamação o aumento da permeabilidade vascular envolve diminuição da expressão de proteínas das junções íntimas (barreira hematoencefálica) Exsudação plasmática 1.Possibilita a saída de anticorpos e sistema complemento 2.Fibrinogênio polimeriza, facilitando migração de leucócitos e formando uma barreira contra invasão de microorganismos 3.Saída de proteínas com potencial de remover proteases e radicais livres (ex.: proteínas de fase aguda) Exsudação celular É um processo ativo … independe da permeabilidade vascular Saída de plaquetas e hemácias é passiva, por lesões no endotélio Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl Livres (circulantes e fixos em tecidos) Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o local do estímulo Ao sair da circulação se tornam macrófagos (modificações funcionais induzidas pelos mediadores) Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica São células apresentadoras de antígeno. Fase Degenerativa-Necrótica: fase em que evidenciam células mortas, necrosadas e produtos de degeneração. Fase produtiva-reparativa: multiplicação de células e reparação tecidual. O local lesionado pode regenerar (mesmo tipo de célula) ou cicatrizar(tecido fibroso). Essa é a fase final que visa recompor o tecido lesionado. MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO 1.Modificações em receptores das células locais e do 2.Produção local de anti-inflamatórios 3.Mudança no comportamento celular – anti-inflamatório ou apoptose 4.Exsudação de células reguladoras PAMP / DAMP → RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO (RRP) (membrana, citoplasma, núcleo, plasma ) → produção de citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores da inflamação como histamina, leucotrienos, prostaglandinas e óxido nítrico Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl As duas principais funções da imunidade inata são induzir a inflamação, que envolve a distribuição de leucócitos que matam microrganismos e moléculas efetoras solúveis do sangue para os tecidos, e bloquear a infecção viral das células pelas ações antivirais dos interferons tipo I. Ambos os tipos de mecanismos efetores são induzidos por PAMPs e DAMPs, que iniciam vias de sinalização nas células teciduais, e leucócitos, que ativam fatores de transcrição e levam à expressão de citocinas e outros mediadores inflamatórios. Várias citocinas produzidas principalmente pelos macrófagos ativados medeiam a inflamação. TNF e IL-1 ativam células endoteliais, estimulam a produção de quimiocina e aumentam a produção de neutrófilos pela medula óssea. IL-1 e TNF induzem a produção de IL-6, e todas as três citocinas medeiam efeitos sistêmicos, incluindo febre e síntese de proteínas de fase aguda pelo fígado. IL-12 e IL-18 estimulam a produção da citocina ativadora de macrófago IFN-γ pelas células NK e células T. Essas citocinas agem nas respostas imunes inatas para diferentes classes de microrganismos, e algumas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) modificam as respostas imunes adaptativas que se seguem à resposta imune inata. Neutrófilos e monócitos (os precursores dos macrófagos teciduais) migram do sangue para os locais inflamatórios durante as respostas imunes inatas por causa dos efeitos de citocinas e quimiocinas produzidas pelas células teciduais estimuladas por PAMP e DAMP. Neutrófilos e macrófagos fagocitam microrganismos e os matam através da produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nos fagolissossomas. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a inflamação e promovem o remodelamento tecidual nos locais de infecção. Os fagócitos reconhecem e respondem aos produtos microbianos por diferentes tipos de receptores, incluindo TLRs, lectinas de tipo C, receptores scavenger e receptores N-formil met-leu-phe. Moléculas produzidas durante as respostas imunes inatas estimulam a imunidade adaptativa e influenciam a natureza das respostas imunes adaptativas. As células dendríticas ativadas pelos microrganismos produzem citocinas e coestimuladores que aumentam a ativação da célula T e a diferenciação em células T efetoras. Os fragmentos do complemento gerados pela via alternativa fornecem sinais secundários para a ativação da célula B e produção de anticorpo. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl As respostas imunes inatas são reguladas por mecanismos de retroalimentação negativos que limitam o potencial dano aos tecidos. A IL-10 é uma citocina que é produzida por e inibe a ativação dos macrófagos e células dendríticas. A secreção de citocinas inflamatórias é regulada por produtos de gene de autofagia. Vias de sinalização negativa bloqueiam os sinais de ativação gerados por receptores de reconhecimento e citocinas inflamatórias. A inflamação é disparada pelo reconhecimento de microrganismos e tecidos mortos nas respostas imunes inatas, sendo refinada e prolongada durante as respostas imunes adaptativas. A resposta inflamatória distribui as células e moléculas de defesa do hospedeiro para os locais onde os agentes agressores necessitam ser combatidos. O mesmo processo é responsável por causar dano tecidual e a ele são atribuídas muitas doenças importantes. Moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas): PAMP E DAMP PAMP (Padrões Moleculares Associados aos Patógenos): alarminas derivadas de patógeno DAMP (Padrões Moleculares Associados a Danos): alarminas derivadas de dano tecidual Podem ser produzidos como resultado de danos celulares provocados por infecções, mas também podem indicar a ocorrência de lesões celulares assépticas causadas por diversos mecanismos, como produtos químicos, queimaduras, traumas ou redução do suprimento sanguíneo. Os DAMPs geralmente não são liberados por células mortas por apoptose. RRP: O sistema imune inato usa diversos tipos de receptores celulares, presentes em diversas localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e nas secreções mucosas para reconhecer PAMP e DAMP. RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES são encontrados: -Membrana plasmática -Membrana endossômica -Citoplasma Quando essas moléculas de reconhecimento de padrões associadas às células se ligam a PAMP e DAMP ativam eventos de transdução de sinal que promovem funções antimicrobianas e pró-inflamatórias dessas células. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl tipos de receptores : 1) TLR Os TLRs são encontrados na superfície celular (TLR-1, 2, 4, 5 e 6) e em membranas intracelulares (TLR-3, 7, 8 e 9) e, assim, são capazes de reconhecer micro-organismos em diferentes localizações celulares. O reconhecimento de ligantes microbianos por TLRs leva à ativação de diversas vias de sinalização e, por fim, de fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para o desenvolvimento de respostas inflamatórias. As vias de sinalização são iniciadas pela interação entre ligante (PAMP/DAMP) e o TLR na superfície celular, no retículo endoplasmático ou nos endossomos, levando a dimerização dos TLR (dimerização proteica) o que possibilita a transcrição, principalmente, do transcrição, principalmente, do fator nuclear fator nuclear e a proteína ativadora 1 (AP proteína ativadora 1 (AP-1). O fator nuclear e a proteína ativadora 1 (AP-1) estimulam a expressão de genes que codificam muitas das moléculas necessárias às respostas inflamatórias: - TNF - IL-1 - Molécula de adesão endotelial (E-selectina) 2) RIG 3) NOD 4) LECTINAS DO TIPO C (receptores de manose, dectinas, outros receptores de carboidratos) 5) SCAVENGERS (“varredores”; aqueles que mediam a captação de lipoproteínas oxidadas para as células) 6) FORMIL-PEPTÍDEO (ex: FPR1) Existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMP. Essas moléculas solúveis são capazes de facilitar a eliminação de micro-organismos do sangue e de fluidos extracelulares por facilitar sua eliminação por fagócitos ou promover sua eliminação por dano direto. Os Mediadores Químicos da Inflamação Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl • Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina • Proteases do plasma: Sistemas do Complemento, da Coagulação / Fibrinolítico e das Cininas • Metabólitos do ácido araquidônico: Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas • Fator ativador de plaquetas (PAF) • Citocinas e quimiocinas (quimiocinas são citocinas quimiotáticas) • Óxido nítrico • Produtos lisossomais leucocitários • Metabólitos derivados do oxigênio e do óxido nítrico • Neuropeptídeos: Substância P, Neurocininas A e B, Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, etc. MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO RÁPIDA: Como o próprio nome já diz, promove a liberação logo que entra em contato com o agente agressor, liberando: Serotonina e Histamina (promovem a vasodilatação e ↑ da permeabilidade) -MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO PROLONGADA: Estes são liberados dutante todo o processo inflamatório, até que o agente seja eliminado totalmente do tecido, sendo: Bradicinina e Prostaglandia (promovem a vasodilatação, ↑ da permeabilidade e também promovem a quimiotaxia, que corresponde na atração de leucócitos para área atingida) Sobre citocinas: As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas. Essas funções serão descritas a seguir e em capítulosposteriores. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações. Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina). Tem efeitos diferentes em células diferentes Um mesmo receptor pode se ligar a mais de uma citocina Pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6, IL-18 Anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4 ❖ Citocinas mais importantes: TNF, IL-1 e IL-6 TNF ● O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos. O nome desta citocina deriva de sua identificação original como uma substância sérica (fator) que causava necrose tumoral, agora conhecido como o resultado da inflamação e trombose de vasos sanguíneos tumorais. O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina. ● A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada pelos PAMPs e DAMPs. TLRs, NLRs e RLRs podem induzir a expressão do gene do TNF, em parte pela ativação do fator de transcrição NF-κB. Muitos produtos microbianos diferentes podem, dessa maneira, induzir a produção de TNF. Grandes quantidades desta citocina podem ser produzidas durante as infecções com bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, que expressam os ligantes de TLR, LPs e ácido lipoteitoico, respectivamente, e podem liberar essas moléculas a partir de suas paredes celulares. O choque séptico, uma condição com risco de vida causada quando bactérias entram na corrente sanguínea, é mediado em grande parte pelo TNF. IL-1 ● A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. A principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF, são os fagócitos monoculares ativados. Diferentemente do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β, que têm menos de 30% de homologia, mas se ligam aos mesmos receptores celulares e desempenham as mesmas atividades biológicas. A principal forma biologicamente ativa e secretada é a IL-1β. Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl ● A IL-1 medeia seus efeitos biológicos através de um receptor de membrana chamado de receptor de membrana da IL-1, que é expresso em muitos tipos celulares, incluindo células endoteliais, células epiteliais e leucócitos. Esse receptor é uma proteína integral de membrana que contém um domínio de ligação Ig extracelular e um domínio de sinalização do receptor Toll/IL-1 (TIR) na região citoplasmática, que descrevemos anteriormente em referência aos TLRs. IL-6 ● é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF. ❖ Outras citocinas: IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, Interferons-tipo I, quimiocinas IL-8/CXCL-8 Inflamação local ● Alteração microcirculação sanguínea local (histamina, PGs e LTs) ● Ativação endotélio dos vasos sanguíneos locais ● Aumento permeabilidade vascular ● Indução da expressão de moléculas de adesão celular ● Quimiocinas (IL-8) ● Recrutamento (extravasa) e ativação dos leucócitos do sangue para o local para ajudar a eliminar o patógeno e/ou o dano ● Fagocitose da bactéria/debris ● Amplificação da resposta produzindo outros mediadores ● Chegada de PRMs e complemento também Como a resposta imunitária, a inflamação é um processo regulado: algumas moléculas induzem mediadores pró-inflamatórios, enquanto outras estimulam mediadores responsáveis por limitar e terminar o processo. Uma vez que os efeitos Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl lesivos de uma inflamação dependem do balanço entre mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, o conhecimento deles é essencial para possibilitar a introdução de medicamentos mais eficazes para tratar as doenças cuja natureza básica é inflamatória. A reação inflamatória é conhecida há muito tempo. Na Antiguidade, os gregos já a definiam pelos seus sinais e sintomas típicos, considerados sinais cardinais: calor, rubor, tumor e dor, aos quais os médicos romanos acrescentaram as alterações funcionais, que, muitas vezes, acompanham as inflamações. Modelos experimentais in vivo e in vitro, estudados com metodologia mais apropriada, mostraram que a inflamação depende da orquestração de uma série de mediadores, dos quais os mais importantes são as citocinas e as quimiocinas. Qualquer que seja a sua causa, a reação inflamatória envolve uma série de eventos que se iniciam com o reconhecimento da agressão (o agente inflamatório), o que é feito por meio de moléculas que sinalizam a sua presença, reconhecidas por receptores em células do sistema imunitário. Após o reconhecimento, são liberados os chamados mediadores inflamatórios que resultam em modificações na microcirculação necessárias para a saída de plasma e de leucócitos dos vasos e em estímulos para reparar os danos produzidos. Aliás, a resposta inflamatória atua intimamente com o processo de reparo no organismo, pois representa um fenômeno ao mesmo tempo defensivo e reparador, sendo indissociáveis esses dois efeitos. A compreensão adequada desse complexo processo patológico necessita de conhecimento prévio sobre reconhecimento de agressões e mecanismos de defesa do organismo, que serão comentados antes de se discutir os fenômenos inflamatórios básicos. ● Mecanismo : Com a agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e imediato da irrigação sanguínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Camila Magalhães, T3 ⚕ @foconopbl Em seguida tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia , processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas ), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e istem a de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis sangramentos . Fatores de adesão são expressos na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão. ● Sinais cardinais da inflamação: 1. CALOR: aumento da Tº local 2. RUBOR (hiperemia): Aumento da vasodilatação e permeabilidade vascular 3. EDEMA: Exsudação de fluido 4. DOR (algia): compressão de terminações nervosas pelo edema 5. ALTERAÇÃO DA FUNÇÃO : Migração de leucócitos, granuloma e reparo.
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