Aula Imunologia Dos Transplantes (1)

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Imunologia dos transplantes
Prof. Dr. Junior Gomes
Introdução
Imunologia de Transplantes: compatibilidade imunogenética entre doadores e receptores ao transplante de órgãos e tecidos
Compreensão da cura de muitas doenças pela implantação de células,tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.
Histórico
Itoua To e Pien Tsio (287 aC), transplantado a perna de um soldado negro que acabara de morrer em outro homem, um velho branco que havia perdido a perna naquele mesmo dia;
	O transplante de órgãos não vitais aumentou significativamente no século 20.
Os enxertos de pele iniciaram no fim dos anos 20, como medida paliativa nos casos de queimaduras.
Os primeiros transplantes de córnea começaram em 1905, e sua prática cotidiana só foi consolidada em 1944, quando o primeiro banco de olhos mundial foi inaugurado, o Hospital Manhattan de Olhos, Ouvidos e Garganta.
Peter Medawar ganhador do prêmio Nobel (1960), em seu trabalho sobre a imunologia dos transplantes identificou a importância da imunidade celular no processo de rejeição dos enxertos, permitindo o desenvolvimento dos protocolos de imunossupressão;
Nas décadas de 60 e 70 desenvolveram-­‐se fármacos com uma melhor ação	imunossupressora e expressivos efeitos colaterais;
A década de 80 foi marcada pelo surgimento de vários eventos tais como novas drogas imunossupressoras, a ciclosporina e o tacrolimus, a padronização nas retiradas múltiplas dos órgãos dos doadores cadáveres e o desenvolvimento por Belzer e colaboradores, de uma nova solução de conservação dos órgãos.
Histórico
Transplante
Conceito: é o processo de retirada de células, tecidos ou órgãos, chamado de enxertos, de um individuo e sua inserção em um individuo, geralmente, diferente.
Doador: Individuo que forneceu o enxerto;
Receptor: Quem recebe o enxerto
– Transfusão: Transplante de células sanguíneas circulantes ou de plasma de um individuo para o outro.
O	complexo	de	histocompatibilidade
(MHC)
denominado no homem de Sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) está envolvido nos mecanismos de reconhecimento celular, visando proteger o organismo de agressões externas e das regulação da resposta imunológica
HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN
A rejeição é o reflexo da resposta imunológica aumentada (inicialmente local) envolvendo, na maioria das vezes, os antigenos HLA do órgão transplantado
HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN
Região gênica hipervariada, localizada no braço direito cromossoma 6 humano
Classes I, II e III
Codifica glicoproteínas HLA que na maioria das vezes estão envolvidos na rejeição de transplantes
HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN
Glicoproteína de classe I
Codificadas nos locus HLA A, B e C.
Estruturas químicas semelhantes
Diferem nas seqüências de aminoácidos da molécula, o que lhes confere especificidade
Encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares
Reconhece antígenos protéicos externos, incluindo tecidos transplantados
São reconhecidos por linfócitos T citotóxicos (CD8+) com especificidade antigênica.
HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN
Glicoproteína de classe II
Codificadas nos locus HLA DR,DP,DQ.
Diferem entre indivíduos e estão mais envolvidos na resposta imunológica.
Apenas se encontram em células que apresentam antígenos como LB, macrófagos e células dendríticas.
Papel predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados
Ao entrarem em contacto com um antígeno non- self, ativam	linfócitos T helper (CD4+) que, por sua vez, sofrem expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras
HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN
Tipagem HLA
Antigenos HLA estão presentes nas membranas de todas as células do organismo e como antigenos solúveis nos líquidos do corpo.
São mais bem expressos nos linfócitos
Tifipicações HLA
– Biologia Molecular (DNA genômico-­‐PCR)
Conceitos
Enxerto Autólogo: Transplante de um individuo para si mesmo;
Enxerto Singênico: Transplante de dois indivíduos geneticamente idênticos;
Enxerto Alogênico: Transplante entre indivíduos da mesma espécie, mas geneticamente diferentes;
Enxerto Xenogênico: Transplante entre indivíduos de espécies diferentes
Tipos de Transplante
Tipos de Transplante
Tipos de Transplante
Tipos de Transplante
Seleção de doadores
Avaliação clínica do doador
Ausência de doenças crônicas
Tipagem ABO
Tipagem HLA
Cross-­‐match (“prova cruzada”)
Cross-­‐match
Rejeição
Reação inflamatória desencadeada pela resposta imune do receptor ao órgão ou tecido doado.
RESPOSTA IMUNE AO TRANSPLANTE ALOGÊNICO
Reação Leucocitária Mista com a participação de Linfócitos B e T, células NK, fagócitos mononucleares e células dendríticas.
Os mecanismos efetores envolvidos são:
Citólise mediada por linfócitos T citotóxicos
Reação de hipersensibilidade retardada
Lesão vascular por anticorpos.
FORMAS CLÍNICAS DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS E BASE IMUNOLÓGICA DAS REJEIÇÕES
Rejeição aguda
Ocorre de 5 dias a alguns meses (6 meses) após o transplante
Caracteriza-­‐se pelo intenso infiltrado mononuclear
Principal forma de rejeição dos transplantes clínicos
Controlada por agentes imunossupressores
Rejeição aguda
Reconhecimento dos antigenos
Reconhecimento dos antigenos
Reconhecimento dos antigenos
Rejeição hiperaguda
Ocorre em minutos a poucas horas após a realização do transplante;
Mecanismo: anticorpos pré-­‐existentes que	lesam o endotélio vascular;
ABO = IgM
HLA = IgG
Xenoanticorpos = IgM
Complemento
PMN
Plaquetas (coagulação)
Forma de rejeição dos transplantes xenogênicos;
Rejeição hiperaguda
Rejeição crônica
Rejeição lenta e progressiva;
Ocorre vários anos após a realização do enxerto;
Função lentamente perdida;
Fibrose/Hipertrofia;
Participação de Ac ou linfócitosT contraAg menores;
Agressão discreta e progressiva dos vasos seguida de reparo;
Espessamento da parede interna dos vasos;
Oclusão da luz vascular.
Rejeição crônica
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
CONCEITO
Transplante de células pluripotentes selecionadas.
Transplante de medula óssea
Células hematopoiéticas indiferenciadas pluripotenciais
Aplicação:
Defeitos adquiridos em células sanguíneas ou células do sistema imune
Correção de enzimas/proteínas defeituosas (Hb)
Leucemias
Transplante de medula óssea
Para que as células do transplante ocupem nichos na medula do receptor é necessário um pré-tratamento (Radiação/ Quimioterapia)
As células indiferenciadas são rejeitadas por um mecanismos pouco conhecido
Há a necessidade de uma imunodepressão quase completa do receptor
Complicações do Transplante de Medula Òssea
Doença Enxerto X Hospedeiro
Causada pela reação de células maduras transplantada contra antígenos do hospedeiro.
Pode ocorrer também em transplante de intestino e pulmão (ricos em células T).
Doença Enxerto X Hospedeiro
Tipos:
Aguda: erupções cutâneas, icterícia e diarréia (necrose de células epiteliais da pele, fígado e TGI)
Crônica: Tardia. Leva a fibrose e atrofia do fígado, TGI, pulmões e pele.
Imunossupressão utilizada nos transplantes clínicos
Azatioprina (análogo de purina)
No corpo é convertido em 6-­‐mercaptopurina e depois em 6-­‐mercaptopurina ribosídeo, que bloqueia a síntese de ac nucléico, por agir como análogo de ácido inosínico
Aplicação intravenosa no dia do transplante
Manutenção por via oral
Clinicamente utilizada em combinação com outras drogas;
Corticosteróides
Prednisona, metilprednisona, dexametasona
Inibe a migração dos linfócitos para o espaço extravascular (inibição de prostaglandina e inflamação)
Reduz a proliferação de linfócitos
Redução do tamanho do tecido linfóide
Afeta mais os linfócito T do que linfócitos B
Inibe a ativação de macrófagos e a liberação de IL-­‐1
Efeitos colaterais dos corticosteróides
Insônia e mudança de humor
Aumento de apetite e ganho de peso
Suscetibilidade a infecções
Retenção de flúidos (retenção de Na e depleção de K)
Hipertensão
Hiperglicemia
Ciclosporina-­‐ A
Polipeptideo cíclico isolado de fungo
Inibe a proliferação de T, por inibir a síntese de IL-­‐2, após ligação com cyclofilina (proteína ligadora de Cy-­‐A)
Administração oral – absorção variável
Oxidação no fígado e excreção renal
Toxicidade renal – necrose tubular devido a vasoconstrição
Hepatotoxicidade -­‐ 25% dos casos
Tacrolimus (FK-­‐506 ou fujimicina)
produzida por Streptomyces tsukubaensis
Antibiótico não-­‐peptidico com estrutura diferente da Cy-­‐A
Bloqueio da secreção de IL-­‐2 por ligação a proteina diferente da Cy-­‐A
TACROLIMUS(FK-­‐506) CICLOSPORINA
Anticorpos imunossupressores
Globulina anti-­‐linfocitária (ALG-­‐Coelhos)
Inibição de linfócitos T através de lise celular
Monoclonais anti-­‐CD3 (OKT3-­‐camundongos)
Previne ativação e proliferação de T
Febre, rigor, dor torácica, dispnéia, hipotensão, náusea, vômito, diarréia
Anticorpos humanizados (anti-­‐CD25 e anti-­‐CD-­‐52)
bloqueio de IL-­‐2 (CD-­‐25) ou eliminação de células imunocompetentes (CD-­‐52)
Imunotoxinas (antibody-­‐toxin conjugates)
anti-­‐CD3 + toxina diftérica (experimental)
Efeitos colaterais da imunossupressão
Aumento na incidência de infecções por microrganismos oportunistas (CMV, EBV, Pneumocystis, fungos)
Aumento na incidência de alguns tipos de câncer, particularmente linfomas e sarcoma de Kaposi.
Imunologia da Reprodução
Feto é um aloenxerto potencial
Antigamente:
POTENCIAL AMEAÇA
Imunologia da Reprodução
Lewis Thomas(1913-1993)
Rejeição do feto tinha relação com o início do parto
Imunologia da Gravidez
A gravidez pode ser considerada como o exemplo de um transplante semi- alogênico, já que mãe e feto diferem em 50% dos seus antigenos de histocompatibilidade (HLA)
Tolerância Materno-Fetal
Chave : interação	materno-fetal
Imunologia da Gravidez
Placenta – um órgão imune
É um órgão único de vida curta
Produz proteínas e hormônios esteróides que vão regular toda a atividade fisiológica da gravidez
É um complexo tecido imunológico.
Imunologia da Reprodução
Como o feto evita a rejeição já que existem comprovadamente anticorpos contra MHC paterno assim como linfócitos citotóxicos ?
Sensibilização prévia não afeta a gestação
Células do trofoblasto são imunoprotegidas
Imunologia da Gravidez
Trofoblasto- expressão dos Ag de membrana
1- Expressão de Ag MHC e Ag HLA-G
Clássicas classe I e II
HLA-G só detectado no trofoblasto “invasor”
2- Expressão de proteinas reguladoras do Complemento
MCP ( membrane cofactor protein)
DAF ( decay accelarating factor)
Ausência de MHC I e II
Expressão de HLA-­‐G
Proteínas de controle Complemento
TGF e IL10
Presença de FasL
Imunologia da Reprodução
Imunologia da Gravidez
Leucócitos:
Macrófagos
Constituem a população mais abundante e podem ser identificados pelo CD14 e CD68.
Podem também contribuir para a tolerância materno-fetal- produção de imunossupressores ( PGE)
Presença de enzimas lisossomicas
2. Linfócitos T
–	São cada vez mais abundantes a medida que a gravidez avança
3. NK
– As células mais abundantes no primeiro trimestre da gravidez- granulócitos do endométrio
Gravidez
Antigenos