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JASMINY MOREIRA | TURMA 5 BASES MORFOFUNCIONAIS | 2021.1 1 Fisiologia do pâncreas endócrino DEFINIÇÃO ↳ O pâncreas é uma glandula endócrina e exócrina, considerada uma glandula mista que desempenha papel na digestão e no metabolismo. ↳ Responsável pela produção de enzimas digestivas. ↳ Sua secreção exócrina é lançada na luz do duodeno através da papila maior ↳ A porção endócrina secreta hormônios como insulina e glucagon, que são liberados no interstício, onde alcançam a circulação sanguínea. Esses hormônios são essenciais para o controle fisiológico da homeostasia da glicose. Além disso, ele secreta outros hormônios, como amilina, somatostatina e polipeptídio pancreático. CONCEITOS ↳ Glândula retroperitoneal localizada próximo ao duodeno ↳ Dividida em processo uncinado, cabeça, colo, corpo e cauda ↳ Constituido por tecido ácino que secreta suco digestivo no duodeno e as ilhotas de langerhans que secretam a insulina e glucagon diretamente no sangue. o ILHOTAS ↳ São constituídas por células alfa, beta e delta que se distinguem entre si pelas suas características morfológicas e de coloração. CONCEITOS ↳ Hormonio anabólico produzido pelas células beta ↳ Está associada a manutenção da homeostase da glicose sérica ↳ A ingestão de carboidrato aumenta a sua secreção ↳ O papel do hormônio é converter o excesso de glicose em glicogênio, sendo estocado principalmente no fígado e músculos. ↳ Quando a quantidade de glicose, que penetra nas células hepáticas é maior do que a que pode ser armazenada sob forma de glicogênio, a insulina converte esse excesso em ácidos graxos que são transportados sob forma de triglicerídeos no sangue pelas lipoproteínas de baixa densidade até o tecido adiposo e lá são depositados como gordura. ↳ É responsável por agir diretamente nas células, captando aminoácido e convertendo em proteína ↳ Após ser secretada, passa através da circulação enterro- hepatica onde 50% do total secretado é degradado por insulinases específicas e os rins degradam 40% da quantidade de insulina que atinge o órgão em uma primeira passagem ↳ A insulina circulante não se liga a outras substancias, permanecendo na forma livre e apresentando meia-vida em torno de 5 minutos. ↳ Após se acoplar ao receptor de insulina, inicia uma complexa rede de sinalização celular que culmina com o transporte de vesículas de GLUT-4 para a membrana celular o que acarreta com a captação de glicose. ANATOMIA FUNCIONAL DO PANCREAS INSULINA O PÂNCREAS ENDÓCRINO JASMINY MOREIRA | TURMA 5 BASES MORFOFUNCIONAIS | 2021.1 2 SÍNTESE DA INSULINA ↳ A produção de insulina inicia-se de uma única cadeia polipeptídica, a pré-pró-insulina no REG das células beta. ↳ Nas cisternas do REG, este produto inicial é convertido em pró-insulina por clivagem enzimática ↳ Para formar a insulina, na rede trans-golgi a pró-insulina é acondicionada em vesículas. Um segmento da molécula de pró- insulina é removido e forma-se a insulina. ↳ Quando a insulina é secretada na corrente sanguínea, ela circula quase inteiramente de forma livre. ↳ Com exceção da porção da insulina que se liga aos receptores da célula-alvo, o restante é degradago pela enzima insulinase no fígado, rins, músculos e outros tecidos. 1. NO RE ocorre a formação do pré-pró-hormonio 2. Ocorre a perda da sequencia sinal no RE, formando o pro-hormonio 3. Pro-hormonio é transportado em vesículas até o aparelho de golgi 4. No aparelho de golgi, é transportado e ativado, sendo secretado juntamente com o fragmento peptídico (peptídeo C) LIBERAÇÃO DA INSULINA ↳ O principal estímulo para liberação da insulina é o aumento da glicemia: período pós-prandial/absortivo ↳ Ações voltadas ao armazenamento dos nutrientes ↳ Glicose, gordura e aminoácidos incorporados aos tecidos (efeito anabólico) 1. A maior concentração de forma significativa de glicose no MEC é um estímulo para o transportador GLUT2 (presente no fígado, pâncreas e rins → baixa afinidade pela glicose). O GLUT2 permite a entrada da glicose para a célula 2. Glicose sobre ação da glicoquinase, que tem como resultado final a produção de ATP 3. Relação ATp-ADP fica aumentada 4. Há um canal de potássio na célula, que sensível aos níveis de ATP 5. O aumento dos níveis de ATP irá fechar o canal de ATP, o que permite a grande quantidade de K+ na célula 6. O aumento de K+ despolariza a célula, atuando no canal de cálcio que é dependente de voltagem 7. O canal de cálcio abre, permitindo a entrada de cálcio na célula 8. O cálcio faz a mobilização das vesículas contendo insulina, para que sejam secretados TESTE DE TOLERANCIA A GLICOSE Administração de líquido com grande quantidade de glicose, para levar a hiperglicemia O estado de hiperglicemia é estimulador da secreção de insulina Depois, é observado os níveis de glicose no sangue, para saber se o paciente é resistente à insulina → níveis de glicose no sangue continuam altos ou não. REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA o GLICOSE ↳ SNA ↳ Glucagon ↳ Somatostatina ↳ Hormonios gastrointestinais aumentam a secreção de insulina JASMINY MOREIRA | TURMA 5 BASES MORFOFUNCIONAIS | 2021.1 3 FASE CEFÁLICA Há disparo do SNP com liberação de ACH O ACH é um estímulo para o aumento da liberação de insulina (age no receptor acoplado à proteína Gq, que ocorre quebra de PLC-beta IP3 → RER, estimulando o cálcio que age na liberação das vesículas de insulina DAG → PKC e liberação das vesículas de insulina Simpático inibe a secreção de insulina (adrenalina e noradrenalina) Glucagon estimula a liberação de insulina. Ele pega estoques de glicose, aumentando a glicemia, estimulando em um segundo momento a secreção da insulina Somatostatina que o pâncreas produz (efeito parácrino) é inibidora da secreção de insulina Hormônios intestinais estimulam a liberação de insulina (GLP-1, secretina, CCK, gastrina e GIP) RECEPTORES DE INSULINA ↳ Tirosina quinase com porção alfa e beta → função intrínseca ↳ A insulina se liga a porção alfa do receptor de insulina. Ocorre fosforilação do IRS1 (ativação), ativação de P13q e PDK1. ↳ A cascata do AKT é ativada, levando ao aumento da síntese proteica e síntese de glicogênio ↳ PI3q vai agir para que ocorra a translocação do GLUT4 para que seja inserido na membrana da célula ↳ GLUT4 está presente no m. esquelético e tec. Adiposo NOS TECIDOS PERIFÉRICOS Fígado ↳ Insulina se liga ao seu receptor nas células do fígado, ocorrendo uma cascata de reação, que culmina na estimulação da enzima glicoquinase, que converte glicose em glicose- 6-fosfato ↳ A diminuição da glicose no MIC, estimulando a entrada de mais glicose pelo canal GLUT2 ↳ Insulina também estimula o glicogênio fosforilase, que atua na formação de glicogênio ↳ Insulina no fígado induz captação de glicose, glicólise e síntese de glicogênio e bloqueia gliconeogênese e glicogenólise m. esquelético e tec. Adiposo ↳ A insulina estimula a translocação das vesículas contendo o GLUT4, que causa o aumento da captação de glicose pelos miócitos e adipócitos Atividade física ↳ Estimulaçao da vida do AMPK, que também faz translocação das vesículas contendo GLUT4, aumentando a captação de glicose Fármaco ↳ Metformina estimula a vida do AMPK Tec. Adiposo ↳ A insulina inativa a lipase hormônio sensível ↳ A lipase hormônio sensível converte triacilglicerol em ácidos graxos e glicerol, diminuindo os substratos para a cetogenese CONCEITOS ↳ Secretado pelas células alfa das ilhotas de langerhans quando a concentração da glicose sanguínea cai. ↳ Principal hormônio contrarregulatório ↳ Aumenta a concentração de glicose sanguínea ↳ Grande polipeptídeo ↳ O fígado e tecido adiposo são os principais alvos ↳ Provoca glicogenólise, aumenta a gliconeogênese e eleva os níveis de glicose no sangue ↳ Inibe a síntese de lipídeo hepático a partir da glicoseA concentração de glicose sanguínea é responsável pela regulação desse hormônio, assim como o aumento de aminoácidos no sangue e exercício físico. CONDIÇÃO ABSORTIVA PÓS-BRANDIAL OU ALIMENTADO CONDIÇÕES DE JEJUM OU ESTADO PÓS-ABSORTIVO Insulina alta e glucagon baixo Glucagon alto e insulina baixa Momento de ingestão do alimento ou algumas horas após a refeição Momento distante da ingestão alimentar ou muitas horas após a refeição Ações voltadas ao armazenamento dos nutrientes Ações voltadas a utilização dos nutrientes Glicose, gordura e aminoácidos incorporados aos tecidos (efeitos anabólicos) Glicose, gordura e aminoácidos retirados do armazenamento (efeito catabólico) SÍNTESE DO GLUCAGON ↳ É produzido um pró-hormonio que passa por clivagem proteolítica formando o hormônio ativo. 1. Ativa a adenilato ciclase na membrana da célula hepática 2. Essa ativação leva a formação de monofosfato cíclico de adenosina 3. Que ativa a proteína reguladora da proteína cinase 4. Que ativa a proteína cinase 5. Que ativa a fosforilase cinase B 6. Que converte o glicogênio-fosforilase B em glicogênio- fosforilase A 7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose-1- fosfato 8. Que é desfosforilada e a glicose é liberada das células hepaticas GLUCAGON JASMINY MOREIRA | TURMA 5 BASES MORFOFUNCIONAIS | 2021.1 4 GLUCAGON O glucagon possui outros efeitos que só ocorrem quando sua concentração sobe acima do nível máximo. O efeito mais importante é que o glucagon ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando quantidades aumentadas de ácidos graxos para os sistemas de energia do organismo. O glucagon também inibe o armazenamento de triglicerídeos no fígado, o que impede esse órgão de remover os ácidos graxos do sangue, isso também ajuda na disponibilização de quantidades adicionais de ácidos graxos para outros tecidos do organismo O glucagon em concentrações elevadas também 1. Aumenta a força do coração 2. Aumenta o fluxo do sangue para alguns tecidos, principalmente os rins 3. Aumenta a secreção de bile 4. Inibe a secreção de ácido gástrico Todos esses efeitos do glucagon apresentam importância muito menor no funcionamento normal do organismo, quando comparados aos seus efeitos na glicose. CONCEITOS ↳ Efeito parácrino e endócrino ↳ Quase todos os fatores relacionados à ingestão de alimentos estimulam a secreção da somatostatina. Eles compreendem: 1. Glicose sanguínea aumentada 2. Aminoácidos aumentados 3. Ácidos graxos aumentados 4. Concentrações elevadas de diversos hormônios gastrointestinais, liberados do trato gastrointestinal superior em resposta a ingestão de alimentos ↳ A somatostatina apresenta efeitos inibidores múltiplos: 1. Age localmente nas próprias ilhotas de langerhans para deprimir a secreção de insulina e de glucagon 2. Diminui a motilidade do estomago, duodeno e vesícula biliar 3. Diminui a secreção e absorção no trato gastrointestinal ↳ O papel principal é prolongar o tempo em que os nutrientes alimentares são assimilados pelo sangue ↳ Ao mesmo tempo, o efeito da somatostatina de deprimir a secreção da insulina e do glucagon reduz a utilização dos nutrientes absorvidos pelos tecidos, impedindo o consumo imediato dos alimentos, o que os tornam disponíveis durante um período de tempo mais longo. TUMORES PRODUTORES DE HORMONIOS ↳ A produção e liberação em excesso dos hormônios devem- se a alguns tumores produtores de hormônios e dentre eles o insulinoma é o mais frequente. ↳ Esse tumor produz alta quantidade de insulina e o paciente fica com: o Hipoglicemia o Confusão o Agressividade o Sudorese o Perda de consciência ↳ Esses sintomas são observados antes do desjejum e após o exercício físico. ↳ O marco dos insulinoma é a tríade de Whipple, que se caracteriza por sintomas de hipoglicemia, baixos níveis de glicose (40-50 mg/dL) e alivio dos sintomas com a administração endovenosa de glicose. ↳ Os glucagonomas, tumores mais incomuns, podem produzir sintomas de diabetes e podem resultar em efeito catabólico global do tecido adiposo e do musculo resultando na perda de peso grave e anorexia. DIABETES MELLITUS ↳ Síndrome do metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídeos e proteínas ↳ Causado pela deficiência de produção de insulina ou pela resistência do tecido a esse hormônio ↳ DM tipo 1 e DM tipo 2 ↳ A glicemia é critério diagnóstico ↳ A hemoglobina glicada é utilizada para monitorar o controle glicêmico em pacientes com DM conhecido e os valores estão relacionados com o nível médio de glicemia dos últimos 3 meses. DM TIPO 1 fisiopatologia Caracterizada pela ausência de produção de insulina pelas células beta do pâncreas, devido a destruição dessas. Acomete indivíduos mais jovens. Clínica Cetoacidose + poliúria + polidipsia + polifagia Tratamento Insulinoterapia CETOACIDOSE Evento patológico agudo caracterizado por níveis elevados de glicemia, corpos cetonicos e acidose metabólica. Resulta de uma disponibilidade diminuída de insulina e elevação de hormônios contra-reguladores → glucagon, catecolaminas, cortisol e GH. é fator para desenvolvimento de infecções.. DOENÇAS ASSOCIADAS AO H. PANCREÁTICOS SOMATOSTATINA JASMINY MOREIRA | TURMA 5 BASES MORFOFUNCIONAIS | 2021.1 5 DM TIPO 1 fisiopatologia Causada pela resistência do tecido-alvo à insulina, o que ocorre devido a incapacidade desses tecidos periféricos de responder apropriadamente as concentrações normais de insulina circulante. Indivíduos com essa doença secretam quantidades normais de insulina durante o jejum. A medida que essa resistência aumenta durante os anos, verifica-se o desenvolvimento de comprometimento da tolerância a glicose. A falência das células beta do pâncreas resulta em secreção diminuída da insulina, caracterizando também o quadro Clínica A acantose nigricans (sinais de resistência a insulina), poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso. Mais comum em adultos >40 anos Relacionada com síndrome metabólica Obesidade e sedentarismo são fatores de risco + comuns Tratamento Mudança de estilo de vida associada a antidiabéticos orais como: sulfonilureais, biguanidas, glitazonas, inibidores da alfa- glicosidase e a insulinoterapia A metformina é mais usado. A GLICOSE A glicose é o único nutriente que pode ser utilizado pelo encéfalo, pela retina e pelo epitélio germinativo das gônadas, em quantidade suficiente para supri-los de modo ideal com a energia requerida. Isso é importante para manter a concentração da glicose sanguínea em níveis suficientes para fornecer essa nutrição necessária. A maioria da glicose formada pela gliconeogênese durante o período interdigestivo é empregada no metabolismo neural. É importante que o pâncreas não secrete qualquer quantidade de insulina durante esse período. De outra forma, as escassas reservas de glicose disponíveis seguiriam todas para os músculos e outros tecidos periféricos, deixando o cérebro sem fonte de nutrição. É importante que a concentração da glicose sanguínea não aumente demais por motivos: 1. A glicose contribui de forma importante para a pressão osmótica no LEC, e se a concentração de glicose aumentar para valores excessivos, isso provoca desidratação celular. 2. Níveis elevados da concentração de glicose sanguínea provoca a perda de glicose na urina 3. A perda de glicose na urina provoca diurese osmótica pelos rins, que pode depletar o organismo de seus líquidos e eletrolíticos 4. aumentos duradouros da glicose sanguínea podem causar lesões em diversos tecidos (principalmente vasos sanguíneos). A lesão vascular associada ao diabetes descontrolado leva a maior risco de ataques cardíacos, derrames, doença renal no estágio terminal e cegueira.
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