Síndrome Ictérica

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síndrome ictérica
A icterícia é caracterizada pela coloração amarelo-alaranjada que pode ser observada nas mucosas
conjuntival e sublingual e na pele, em decorrência da elevação das concentrações séricas de bilirrubina, que
é detectável a partir de 2,5 a 3,0 mg/dL. A presença da icterícia no adulto, diferente da criança, pode
representar um problema gravíssimo. Está associada às hepatopatias, uma vez que a conjugação da bilirrubina
ocorre em uma taxa relativamente constante no
hepatócito, e a elevação dos níveis séricos desse
metabólito pode ser marcador de alteração da
função do fígado.
Nesse contexto, devemos ressaltar que a
icterícia pode ocorrer tanto em situações de
agressão direta ao fígado como em condições
sistêmicas, por exemplo, insuficiência cardíaca
direita
descompensada, septicemia e tireoidopatias ou, ainda, nas alterações do
metabolismo da bilirrubina em níveis pré e pós-hepático.
!! A icterícia precisa ser diferenciada de outras causas de pigmentação como
hipercarotenemia que ocorre pelo consumo elevado de pigmentos
carotenóides na corrente sanguínea, mas que não tinge as escleróticas.
FISIOPATOLOGIA
❏ METABOLISMO DA BILIRRUBINA
A icterícia é decorrente de distúrbios em uma ou mais etapas do metabolismo da bilirrubina, com elevação das
concentrações de bilirrubina direta e/ou indireta. Por isso é tão importante pra gente, antes de entender a
fisiopatologia, entender a fisiologia envolvida no processo.
→ Existem três etapas principais do metabolismo das bilirrubinas: pré-hepática, intrahepática e pós-hepática.
Fase pré-hepática
Quando as hemácias "envelhecem" (em média, após 120 dias em circulação), tornando-se muito frágeis
para subsistir no sistema circulatório, elas acabam sendo sequestradas e destruídas na polpa vermelha do
baço. A hemoglobina (Hb) liberada é fagocitada pelos macrófagos esplênicos e de outros órgãos e é dividida
em GLOBINA e HEME. Essa heme é quebrada em ferro e protoporfirina.
Essa protoporfirina vai formar a biliverdina, catalisada pela heme oxidase, que é rapidamente reduzida
a bilirrubina indireta pela enzima biliverdina redutase. A bilirrubina indireta é praticamente insolúvel no plasma
sanguíneo e por isso liga-se à albumina para chegar no fígado. Cerca de 96% da bilirrubina plasmática está na
forma indireta!!
Essa produção diária de bilirrubina no adulto é de aproximadamente 4 mg/kg de massa corpórea, 70 a
90% provenientes da reciclagem de hemácias senescentes degradadas em baço e fígado. O restante provém
de outras fontes, como mioglobina, citocromo P-450, catalase e peroxidase.
Fase intra-hepática
Vai ocorrer 3 fases aqui no fígado: captação, conjugação e excreção.
CAPTAÇÃO: no fígado, a bilirrubina indireta é captada para o espaço de Disse com auxílio do transportador
OATP que está na membrana basolateral dos hepatócitos.
CONJUGAÇÃO: a bilirrubina não conjugada é insolúvel em água e precisa ser convertida num derivado
hidrossolúvel, para que possa ser excretada do hepatócito para a bile. Este processo é efetuado no citoplasma
do hepatócito, por conjugação da bilirrubina + carboidrato glucoronídeo pela enzima glicuronil-transferase.
Uma vez conjugada ao glucoronídeo, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada.
EXCREÇÃO: a bilirrubina conjugada necessita sair do hepatócito para os canalículos biliares. Para isso, é
necessário a presença da ATPase transportadora de bilirrubina chamada de MRP2 (proteína associada à
resistência a múltiplas drogas ou cMOAT. Esse processo depende então de energia, o que significa que
qualquer alteração nessa etapa fará acúmulo de bilirrubina no hepatócito que volta ao plasma.
Fase pós-hepática
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
Na bile, a fração direta representa 95% das bilirrubinas, 90% constituída por diglicuronato. A bilirrubina é
conduzida pelos ductos biliar e cístico, atingindo a vesícula, onde pode permanecer armazenada. Pode,
também, prosseguir através da ampola de Vater e atingir a luz do duodeno. Nos intestinos, a bilirrubina pode
seguir dois caminhos:
1. É excretada com o bolo fecal;
2. Metabolização pela flora intestinal em urobilinogênios e é reabsorvido, que é a maior parte.
Esse processo é feito por bactérias intestinais do cólon ascendente. Esse urobilinogênio é em
parte filtrado pelos rins e excretado na urina.
A!! com exposição do urobilinogênio no ar forma-se urobilina e nas fezes em estercobilina que dará as
colorações dessas duas excretas. Quando tomamos muito ATB que mata essas células ou então temos
secreção hepatobiliar reduzida por hepatite ou colestase os níveis de urobilinogênio reduzem e geram
hipocolia ou acolia fecal (sem cor ou cor reduzida).
❏ Toxicidade da bilirrubina
A bilirrubina não conjugada é tóxica para células e suas organelas. Alguns mecanismos fisiológicos protegem
contra toxicidade da bilirrubina, como a ligação à albumina plasmática e a rápida entrada no hepatócito e
conjugação. Porém, quando sua concentração aumenta muito, principalmente em neonatos, começam a surgir
evidências de danos no sistema nervoso central, como encefalopatia severa.
ETIOLOGIA
❏ Mecanismos causadores da icterícia
Teremos alguns mecanismos básicos, como:
1. Superprodução: normalmente por hemólise ou eritropoiese ineficaz → predomina BI
2. Redução na captação: uso de medicamentos, infecções, doença hepatocelular e jejum → predomina BI
3. Redução na conjugação: síndromes hereditárias, icterícia neonatal fisiológica → predomina BI
4. Alteração na excreção: síndromes hereditárias, doença hepatocelular, infecção → predomina BD
5. Obstrução biliar: estenose, cálculos, corpos estranhos e tumores → predomina BD
AUMENTO DA PRODUÇÃO DO HEME
A hiperbilirrubinemia indireta resulta de desbalanço entre a massa de bilirrubina produzida a partir do heme e
seu ritmo de conjugação em nível hepático.
COMO OCORRE? em situações de estresse a eritropoiese aumenta até 10x e excede a capacidade hepática de
conjugação. Exemplos disso: anemias s megaloblásticas por deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12,
sideroblástica e ferropriva grave, porfiria eritropoiética congênita, eritroleucemia, shunt primário,
envenenamento por chumbo, doenças mieloproliferativas ou mielodisplásicas. No Brasil, malária e calazar
também devem ser lembrados como causas prevalentes de icterícia associadas a anemia e hemólise.
DIMINUIÇÃO DA CAPTAÇÃO PELO HEPATÓCITO
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
O fígado pode ter sua capacidade de captar bilirrubina inibida pelo efeito competitivo de medicamentos como
rifampicina, ácido flavaspídico, novobiocina e contrastes colecistográficos. Esse efeito desaparece em até 48
horas após a interrupção da medicação.
DIMINUIÇÃO DA CONJUGAÇÃO DA BILIRRUBINA
O mais comum é a icterícia neonatal, sendo considerada fisiológica quando ocorre entre o 2° e 5° dia após o
nascimento. Decorre dos baixos níveis de UGT1A1, em virtude da imaturidade hepática do neonato, mais
acentuada nos bebês prematuros e com hemólise. Outras condições neonatais em que há inibição da UGT1A1
são a icterícia do leite materno. Outras formas são as síndromes de Gilbert e de Crigler-Najjar tipos 1 e 2 que
são formas hereditárias de icterícia por bilirrubina indireta, que resultam de diferentes mutações no gene
UGT1A1.
!! Dentre as desordens congênitas que resultam em aumento da bilirrubina não-conjugada, a síndrome de
Gilbert é a mais frequente. É caracterizada por uma hiperbilirrubinemia indireta benigna que ocorre na ausência
de hemólise ou doença estrutural do fígado. Manifesta-se por episódios intermitentes de icterícia,
desencadeados por exposição a estressores físicos, baixa ingestão calórica, entre outros. Embora considerada
uma condição benigna, a síndrome de Gilbert tem sido recentemente associada à hiperbilirrubinemia e outros
efeitos colaterais na utilização de algumas drogas como o Indinavir e o Irinotecan.
DIMINUIÇÃO DA CAPACIDADE DE EXCREÇÃO DA BILE
As principais causas de excreção são:
!! A síndrome de Dubin-Johnson é caracterizada por hiperbilirrubinemiadireta, não-hemolítica, de caráter
autossômico recessivo. Geralmente, é diagnosticada após a puberdade e costuma exacerbar após quadros
infecciosos ou após uso de alguns medicamentos. A histologia hepática apresenta pigmento localizado nos
hepatócitos, o qual confere coloração típica ao órgão. Ela decorre de mutações no gene MPR2/cMOAT que
codifica o transportador canalicular de ânions orgânicos dependente de ATP do qual falamos na fisiologia.
!! A síndrome de Rotor é desordem congênita, autossômica recessiva que cursa com hiperbilirrubinemia
conjugada. É rara, habitualmente diagnosticada durante a infância. Apresenta curso benigno. Os níveis de
bilirrubina não costumam ultrapassar entre 2 e 5 mg/dL. A bilirrubina conjugada representa pelo menos 50% da
total e ocorre bilirrubinúria. Apresenta histologia hepática normal.
DOENÇAS HEPATOCELULARES
As hepatopatias por vírus, álcool, medicamentos e autoimunidade podem causar icterícia. A inflamação
lobular lesa o sistema de transporte das bilirrubinas conjugadas, bem como libera as bilirrubinas armazenadas
no interior do hepatócito. Ocorrem também alterações das aminotransferases, das enzimas canaliculares e das
provas de função hepática. A icterícia, nesses casos, tende ao padrão misto.
CAUSAS PÓS HEPÁTICAS
Normalmente se deve a obstruções das vias biliares.
COMO OCORRE? As bilirrubinas podem sofrer glicuronidação reversa e difusão ou transporte de volta para o
plasma por meio de uma ATPase MRP. Elevados níveis de bilirrubina direta e fosfatase alcalina sugerem essa
obstrução.
(FALAREMOS MAIS DELAS NO RESUMO DE DOENÇAS DAS VIAS BILIARES - DISPONÍVEL NO MEDMANAS).
ICTERÍCIA NO CIRRÓTICO
Vai ocorrer por conta de alterações em diversas etapas do metabolismo da bilirrubina. Há perda de capacidade
de transporte das bilirrubinas conjugadas, bem como liberação das bilirrubinas hepatocitárias para a circulação
pela agressão aos hepatócitos, em razão da hepatopatia crônica. Além disso, parte das bilirrubinas oriundas
do baço não chega no fígado por conta das vias colaterais e quando chegam não conseguem entrar no
sinousóide que fica fechado. A esplenomegalia pela hipertensão portal incrementa a hemólise, e a redução
volumétrica de parênquima hepático diminui a capacidade de o indivíduo conjugar a bilirrubina.
ICTERÍCIA AGUDA FEBRIL
Icterícia acompanhada de febre são manifestações clínicas relativamente frequentes em infecções. Das
etiologias mais frequentes, a dengue na forma de febre hemorrágica, malária, febre amarela, hepatites agudas
de A-E, leptospirose e febre tifóide devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.
AVALIAÇÃO CLÍNICA
❏ Anamnese
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
Idade: em jovens é mais frequente hepatites e
doenças hemolíticas, adultos têm mais hepatites e
doenças do trato biliar e em idosos as neoplasias.
Sexo: em homens predominam cirrose, obtrução
por neoplasias e hepatites e em mulheres há
bastante cálculo, neoplasia da vesícula biliar e
cirrose biliar primária.
Ocupação contato com ratos pode levar a
leptospirose íctero-hemorrágica, investigar outras
toxinas
História familiar: histórico de anemia,
esplenectomia, colecistectomia, icterícia e hepatite
Contatos de risco: perfurocortantes ou injeções
contaminadas com hepatite
Estilo de vida: alcoolismo que pode ser hepatite
Cirurgia recente: estenose por trauma, hepatite pós
transfusão sanguínea, cálculo residual
Duração dos sintomas: hepatite gera icterícia de
até 1 mês e neoplasias de muito mais, assim como
cirrose biliar primária ou doenças hemolíticas;
Sintomas prodrômicos: anorexia, mal-estar, febre
antes da icterícia sugere hepatite
Dispepsia anterior, cólica biliar: coledocolitíase
Perda de peso: neoplasia ou cirrose, a perda de
peso da cirrose pode ser mascarada pela ascite.
Sangue oculto nas fezes: metástases de tumor
colorretal?
Febre + calafrios + dor em QSD: pode se cálculo
Febre + calafrios + cólica biliar (tríade de charcot)
+ hipotensão + alteração do nível de consciência
(pêntade de reynolds): colangite por litíase ou
estenose biliar
Presença de prurido: colestase
Episódios hemorrágicos: pode ser por icterícia
obstrutiva que cursa com deficiência de vit K
Mulher com histórico familiar + obesidade + meia
idade: coledocolitíase
Gestação associada: pode ser colestase gravídica,
esteatose aguda da gravidez que costuma ser no 3°
trimestre ou síndrome HELLP.
❏ Exame físico
Embora os pacientes possam apresentar a queixa de “pele amarelada ou alaranjada”, a confirmação de
icterícia se dá mediante achado de escleróticas e mucosas conjuntival e sublingual com tonalidade amarelada,
examinadas à luz do dia ou em ambiente iluminado artificialmente com luz branca.
É algo que vem entrando em desuso, mas vale ressaltar que a tonalidade pode nos indicar a etiologia, em
alguns casos, como: icterícia verdínica ocorre relacionada aos processos obstrutivos das vias biliares. A
icterícia flavínica, de tonalidade amarelo pálido, ocorre nos portadores de anemias hemolíticas. A icterícia
rubínica resulta da soma da icterícia com um matiz vermelho da pele, podendo ocorrer nas hepatites virais.
Níveis mais elevados de bilirrubina conjugada, por tempo prolongado, como ocorre nas colestases crônicas,
podem se apresentar com uma tonalidade mais escura, marrom-alaranjada. Em resumo, é importante estar
atento a alguns pontos que podem auxiliar na hipótese diagnóstica. Dentre eles:
EXAME DO ESTADO GERAL + MUCOSAS: presença ou não de anemia que indica câncer, cirrose ou hemólise,
presença de indícios de paciente alcoolista, desorientação temporoespacial com hálito hepático que pode
indicar encefalopatia hepática, equimoses que podem ser do distúrbio de coagulação por déficit de síntese
hepática, petéquias que sugerem cirrose hepática ou hipertensão portal, telangiectasias que sugerem cirrose,
xantomas e xantelasmas que indicam colestases crônicas, anel de Kayser-Fleischer que
sugere doença de Wilson.
EXAME DO ABDOME: circulação colateral pode indicar hipertensão portal por cirrose,
ascite também (figura ao lado demonstra o sinal da cabeça de medusa, ascite e hérnia
umbilical num paciente com hepatopatia crônica). Podemos ver também fígado
aumentado, que exclui colestase extra-hepática, sopro arterial no fígado pode ser
hepatite ou carcinoma hepatocelular, o toque retal pode sugerir tumor de reto, Murphy
positivo pode ser colecistite aguda.
❏ Avaliação laboratorial
Os exames incluem:
1. Dosagem sérica de bilirrubina total e frações
Se a hiperbilirrubinemia for à custa de BI, devemos de imediato seguir um algoritmo de
investigação de hemólise, mantendo como diagnósticos diferenciais as síndromes
resultantes da deficiência de conjugação da bilirrubina (Gilbert e Crigler-Najjar).
Se a hiperbilirrubinemia for à custa de BD, devemos manter em mente duas possibilidades:lesões dos
hepatócitos (síndrome de lesão hepatocelular) e obstrução das vias biliares (síndrome de colestase).
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
Aumento da bilirrubina indireta
Após achado de aumento de BI, devemos analisar o nível de hemoglobina. Se ele for:
1. Baixo: pode ser que estejamos à frente de um processo hemolítico, outro fator que sugere o mesmo é
a presença de reticulócitos (precursores de eritrócitos). Se a causa do aumento da BI é hemólise,
deve-se diferenciar se é intra ou extravascular. Nesse momento, avalia-se o nível de haptoglobina,
proteína que normalmente se liga aos produtos da lise dos eritrócitos. Quando diminuída, a causa da
hemólise é intravascular; se normal, é extravascular.
2. Normal: devem-se analisar os valores dos testes de função hepática. Se a alanino aminotransferase
(ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA) estão normais, conclui-se que o
problema está na entrada da bilirrubina no hepatócito ou na sua conjugação. MAS, se houver aumento
dos valores de teste de função hepática, conclui-se que há danos no hepatócito que fica incapaz de
conjugar bilirrubina.
Aumento da bilirrubina direta
Alguns sinais que indicam aumento de bilirrubinadireta são a presença de prurido e de bilirrubina na urina, pois
essa é solúvel em água. Após achar bilirrubina direta aumentada, devemos pedir fosfatase alcalina e
gamaglutamiltransferase (GGT). Quando os dois estão elevados junto com a BD suspeita-se de problema na
árvore biliar e pensar em causas obstrutivas como colelitíase, tumor pancreático e outras.
Porém, BD aumentado com FA normal a causa provável é defeito na secreção do hepatócito como nas
síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor já citadas.
Na etiologia alcoólica, há elevação desproporcional da AST (> 2 vezes) em relação à ALT, geralmente ambas <
500 UI/L. Indicadores de severidade da doença hepatocelular são moléculas relacionadas à função hepática,
como albumina e tempo de atividade da protrombina (TAP), nesse caso, evidenciam-se hipoalbuminemia e
prolongamento do TAP que não é passível de correção com administração de vitamina K.
2. Hemograma, reticulócitos, haptoglobina e LDH.
3. Hepatograma
É dividido entre as:
a. Enzimas hepáticas: são as transaminases como ALT (TGP) e AST (TGO). Na síndrome de lesão
hepatocelular (hepatite aguda), encontramos grande aumento das transaminases (5-20x) e pouco
aumento da fosfatase alcalina e da gama-GT. Já na síndrome de colestase (coledocolitíase, por
exemplo) encontramos exatamente o inverso: pouco ou nenhum aumento das transaminases (2-3x) e
grande aumento da fosfatase alcalina e da gama-GT.
b. Provas de função hepática: importante pedir albumina e tempo de protrombina (INR) que conseguem
medir o poder de síntese dos hepatócitos que reduzem albumina e fatores de coagulação quando estão
lesionados. Outro marcador seria a amônia sérica que é eliminada pela função detoxificadora do fígado
e por isso estará elevada na insuficiência hepática.
OUTROS + ESPECÍFICOS
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❏ Avaliação de imagem
Quando a história, o exame físico e os exames laboratoriais iniciais sugerem obstrução da árvore biliar, exames
de imagem estão indicados para diferenciar as causas extra-hepáticas das intra-hepáticas de colestase.
● USG de abdome: é de baixo custo, não usa radiação e é amplamente disponível e o passo inicial em um
caso de possível icterícia colestática para tentar encontrar uma dilatação das vias biliares. Devemos
buscar o que?? opacificação com sombra acústica → cálculo. A maior desvantagem é a dificuldade de
realização em pacientes obesos e quando há interposição de alças intestinais com gás.
● TC: por ser mais caro e menos disponível é usada em casos nos quais a USG não é suficiente ou para
melhor visualização de possíveis neoplasias de pâncreas. É necessário pedir com contraste venoso.
● Colangiografia por RM: é um método não invasivo importante que dispensa uso de contraste.
● USG endoscópica: sensível e específico para coledocolitíase e neoplasias. O transdutor fica no
duodeno e possibilita a visualização do trato biliar sem que os gases atrapalhem. A desvantagem é ser
caro e invasivo.
● Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica: visualiza diretamente a árvore biliar e ductos
pancreáticos, sendo melhor que a USG e TC para causas extra-hepáticas. ESCOLHA quando há
coledocolitíase. Outra vantagem é possibilitar intervenção terapêutica, como extração de cálculos por
papilotomia. Desvantagens: método mais caro que US e TC e invasivo.
● Biópsia hepática: feita principalmente quando há suspeita de etiologia intra-hepática.
● TC helicoidal: possui maior acurácia para avaliar imagens hepatobiliares. Ela não tem sensibilidade
suficiente para detectar colelitíase, pois apenas cálculos calcificados são visualizados.
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas