Farmacologia do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

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Qual o papel do SRAA? 
 
 SRAA é um sistema que participa do controle da pressão 
arterial; 
 Situações em que há diminuição da pressão arterial 
ocorre liberação da renina pelas células 
justaglomerulares renais, onde ela vai converter o 
angiotensinogênio (produzido no fígado) em angiotensina I. 
Por meio de uma enzima chamada ECA (enzima 
conversora da angiotensina), a angiotensina é convertida 
em angiotensina II. A angiotensina II promove diversas 
ações que resultam no controle da pressão arterial. Uma 
delas é atuar no córtex adrenal e aumentando a 
produção de aldosterona, um hormônio que aumenta a 
reabsorção renal de sódio e, consequentemente, de 
água. Isso promove um aumento do volume de sangue 
(aumenta o débito cardíaco). Ao mesmo tempo, a 
angiotensina II promove vasoconstrição das arteríolas o 
que aumenta a resistência vascular periférica, o que 
aumenta também a pressão arterial; 
 Portanto, a pressão arterial pode ser regulada por dois 
parâmetros: o débito cardíaco e a resistência vascular 
periférica. 
 
Controle do SRA: 
 Regulado principalmente por meio da atividade da renina; 
 4 formas em que a renina pode ser controlada (fatores 
que influenciam sua secreção); 
 1. Barorreceptores renais: detectam alterações na 
pressão da arteríola aferente renal e isso promove uma 
modulação da liberação de renina; 
 2. Mácula densa: quantidade de sódio que passa na 
mácula densa também é um fator que vai promover 
modulação da liberação de renina; 
 3. SNA simpático: ação da noradrenalina. A NA atuando 
por meio de receptores beta-1 adrenérgicos aumenta a 
liberação de renina (beta-bloqueadores representam uma 
forma de reduzir a ação do SRAA); 
 4. Angiotensina II: ela faz como se fosse um feedback 
negativo. Ou seja, como a renina é necessária para que a 
angiotensina II seja produzida a medida que a angiotensina 
II é produzida ela inibe sua própria produção. 
 
Peptídeos da angiotensina: 
 
 A angiotensina II atua por meio do receptor AT1R, 
responsável por efeitos hipertensivos; 
 Esse sistema, quando excessivamente ativado, também é 
responsável pela doença; 
 Por isso a lógica de utilizar fármacos que bloqueiam esse 
sistema; 
 Existe uma outra isoforma da ECA (ECA2) – em verde – 
que não é inibida pelos fármacos inibidores da ECA 
tradicionais. Ela é capaz de converter o peptídeo 
angiotesina I em angiotensina 1-9 e a ECA convencional é 
capaz de atuar nessa angiotensina 1-9 produzindo 
angiotensina 1-7, muito importante. Da mesma forma, a 
ECA2 pode atuar sobre a angiotensina II produzindo 
angiotensina 1-7 (vias alternativas). A angiotensina 1-7 
pode atuar por meio de receptores MAS, promovendo 
efeitos anti-hipertensivos (papel protetor – importância 
da angiotensina 1-7). A angiotensina 2 pode atuar por 
meio de outra isoforma do receptor de angiotensina 
(AT2R), promovendo, também, efeitos anti-hipertensivos; 
 É importante saber que quando a angiotensina II atua 
sobre receptor AT1R é onde se tem todo o papel de 
aumento do volume intravascular, regulação da pressão 
arterial (receptor bloqueado pelos fármacos que são 
antagonistas da angiotensina II). A ativação em excesso 
nesse receptor acarreta em hipertensão e hipertrofia 
cardíaca, contribuindo para a patogênese da insuficiência 
cardíaca; 
 Por outro lado, a angiotensina II atuando sobre o 
receptor AT2R tem efeitos opostos, anti-hipertensivos e 
anti-proliferativos; 
 A angiotensina 1-7 que é gerada por vias alternativas da 
ECA, também tem esses mesmos efeitos, anti-
hipertensivos e anti-proliferativos atuando por meio do 
receptor MAS; 
 Isso é importante, pois quando utilizado um inibidor da 
ECA ele vai atuar na enzima comum (vermelha na figura), 
mas não vai inibir a ECA2 (verde na figura). Quando a 
ECA convencional é inibida ocorre um acúmulo da 
angiotensina I, uma vez que ela não é mais convertida em 
angiotensina II. Portanto, toda a via alternativa pode ser 
estimulada, devido ao acúmulo da angiotensina I. 
Consequentemente, pode se ter um aumento da 
produção da angiotensina 1-7, que vai atuar no receptor 
MAS com efeitos protetores (possíveis mecanismos que 
explicam a eficácia dos inibidores da ECA); 
 Por outro lado, quando se utiliza um antagonista do 
receptor da angiotensina II (outra classe), a ligação da 
angiotensina II coom o receptor AT1R é bloqueada (em 
vermelho na figura). Isso leva ao acúmulo dessa 
angiotensina, levando ela a se ligar no receptor AT2R, 
promovendo efeitos protetores. 
Ação da angiotensina II – Por que bloqueá-la? 
 
 A angiotensina II tem efeitos periféricos, principalmente 
efeito de vasoconstrição, aumentando a resistência 
periférica e pressão arterial. Efeitos na hemodinâmica 
renal, aumentando a retenção de sódio e água (efeitos 
da aldosterona e efeito direto). E efeitos na 
remodelagem cardíaca (hipertrofia e remodelagem 
cardiovascular); 
 
 A angiotensina II tem ação na inflamação, aterosclerose, 
trombose e fibrose, onde a ativação excessiva desse 
sistema pode promover todos esses efeitos; 
 Alguns estudos mostram o papel da angiotensina II 
(atuando de forma persistente) em todas as etapas que 
levam ao infarto do miocárdio, desde arritmias, 
remodelagem, dilatação ventricular, insuficiência cardíaca, 
aterosclerose, doença arterial coronariana, isquemia 
miocárdica, trombose. Desde os fatores de risco até 
todo o desenvolvimento da patogênese, incluindo as 
consequências. 
 
 
 
Inibidores do SRAA: 
Bloqueadores da liberação de renina: 
 Inibição do SNA simpático (por exemplo, beta-
bloqueadores); 
 Clonidina e propranolol. 
Inibidores da ECA (IECA): 
 Diminuem a resistência vascular sistêmica; 
 Natriurese; 
 Captopril e enalapril. 
Inibidores da renina: 
 Reduz atividade da renina plasmática; 
 Alisquireno. 
Antagonistas de At1 ou bloqueadores dos receptores de 
angiotensina II (BRA): 
 Eficácia semelhante aos IECA; 
 Losartano, valsartano e condesartano. 
 
 Na figura é possível observar possíveis locais de atuação 
de fármacos sobre o SRAA; 
 A ECA além de converter angiotensina I em II, ela cliva a 
bradicinina (peptídeo vasodilatador) em peptídeos inativos; 
A inibição dessa enzima atinge esses 2 processos, 
aumentando os níveis da bradicinina, importante para a 
vasodilatação contribuindo para os efeitos 
farmacológicos dos inibidores da ECA, sendo, porém, a 
provável causa dos efeitos adversos desses fármacos. 
 
 
Inibidores da ECA: 
 São fármacos que impedem a transformação da 
angiotensina I em angiotensina II; 
 Tendo como efeito uma redução da produção de 
angiotensina II. Essa redução leva à redução dos efeitos 
causados por ela. Assim, ocorre diminuição da pressão 
arterial (redução da resistência vascular periférica) e 
aumento da natriurese (não se tem mais retenção de 
sódio, assim ele vai ser eliminado pela urina juntamente 
com água); 
 Isso leva ao aumento da via alternativa, levando a 
produção da angiotensina 1-7, que atua em receptores 
MAS, tendo efeitos protetores (vasodilatação, efeito 
anti-proliferativo e anti-trombótico, cardio protetor); 
 Quando ocorre diminuição da angiotensina II, não existe o 
feedback negativo citado anteriormente. Por isso, ocorre 
aumento compensatório na liberação de renina; 
 
 Esses fármacos possuem depuração através do rim, 
sendo importante redução da dose em pacientes com 
comprometimento renal; 
 Usos terapêuticos: hipertensão, disfunção sistólica 
ventricular esquerda, infarto agudo do miocárdio, 
pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares, 
com diabetes mellitus e insuficiência renal crônica. 
Princípios da terapia anti-hipertensiva: 
 P = DC x RVP; 
 O DC por si só é regulado pela FC x VS (volume sistólico) 
– onde o volume sistólico depende da contratilidade e 
volume diastólico final; 
 Fármacos anti-hipertensivos atuam sobre um desses 
parâmetros, sejasobre o DC seja sobre a RVP; 
 É possível reduzir a RVP fazendo vasodilatação, 
impedindo a contração da m. lisa dos vasos de resistência 
causando relaxamento desses vasos; 
 Fármacos que fazem vasodilatação tem esse efeito; 
 Quando o débito cardíaco é reduzido (diminuindo a FC ou o 
volume sistólico) ocorre diminuição da contratilidade e 
diminuição da pressão de enchimento ventricular. Assim 
menor é o volume de sangue e menor é tônus venoso 
(venodilatação). Isso acarreta diminuição da resistência 
vascular periférica, inibindo a contração dos vasos de 
resistência, inibindo o SRAA e SNA simpático. 
 
 Qualquer fármaco que afete qualquer desses passos 
acima pode afetar de forma indireta a pressão arterial; 
 A angiotensina II faz retenção de água e sódio porque 
aumenta produção de aldosterona e aumenta o volume 
de sangue que, consequentemente, aumenta a pré-carga 
(volume diastólico final), sendo maior o volume sistólico e 
maior o débito. Isso leva ao aumento da pressão arterial. 
Ao mesmo tempo, a angiotensina II faz vasoconstrição, 
que causa um aumento da resistência vascular 
periférica, que por si só também aumenta a pressão 
arterial; 
 Dessa forma, o bloqueio da angiotensina II tudo isso é 
alterado. Ocorrendo diminuição do volume intravascular, 
diminuição da pré-carga e volume sistólico, diminuição do 
DC e da PA. Ocorrerá vasodilatação, levando à redução 
da resistência periférica e diminuição da PA. 
Usos terapêuticos dos inibidores da ECA: 
Hipertensão: 
 Pelo efeito de vasodilatação arteriolar sistêmica, reduzido 
a resistência vascular periférica, levando ao aumento da 
complacência das artérias de grande calibre, 
promovendo redução da pressão sistólica (redução da 
resistência periférica total) – mecanismo anti-
hipertensivo desses fármacos; 
 A elevação nos níveis da bradicinina que acontece com a 
inibição da ECA pode desempenhar um efeito importante 
na vasodilatação, já que ela é vasodilatora; 
 Esses fármacos possuem pouca ação sobre a secreção 
de aldosterona; 
 Portanto, o principal efeito anti-hipertensivo desses 
fármacos é sobre a resistência vascular periférica, com 
seu efeito vasodilatador. 
Disfunção sistólica VE: 
 Insuficiência cardíaca; 
 Pelo efeito vasodilatador e redução da resistência 
vascular sistêmica, levando ao aumento da complacência 
arterial e redução da pós-carga e redução da tensão da 
parede sistólica; 
 Reduzem também reduzem a pré-carga, principalmente 
pela redução do volume intravascular (angiotensina II 
bloqueada) – venodilatação, o sangue fica acumulado nos 
vasos de capacitância e menos sangue chega ao coração; 
 Natriurese – menos retenção de sódio, menos liquido 
intravascular, menos a pré-carga. Redução da pré-carga 
leva a redução da tensão da parede diastólica; 
 A angiotensina II tem efeito na remodelagem cardíaca, 
fazendo tanto a hipertrofia de cardiomiócitos como 
induzindo à fibrose cardíaca. Quando ela é bloqueada 
ocorre retardo da progressão da disfunção causada pela 
remodelagem cardíaca, reduzindo hospitalizações e 
mortes súbitas. 
Efeitos adversos dos inibidores da ECA: 
 Hipotensão relacionada à primeira dose – paciente com 
ARP elevada; pacientes com depleção de sal; pacientes 
com uso de outros anti-hipertensivos; pacientes com ICC; 
 Tosse – relacionada ao acúmulo de bradicinina, 
substância P, prostaglandinas; 
 Angioedema – relacionado ao acúmulo de bradicinina; 
 Hiperpotassemia – relacionado com a menor reabsorção 
de sódio, levando a menor secreção de potássio, que 
pode se acumular no sangue; 
 Insuficiência renal aguda – pacientes com depleção de 
liquido intravascular; 
 Potencial fetopático – contraindicados em gestantes; 
 Exantemas. 
Antagonistas do receptor de angiotensina II (BRAs): 
 Efeitos farmacológicos semelhantes; 
 
 A diferença é que ao invés de impedir a síntese da 
angiotensina II eles impedem a sua ligação ao receptor 
AT1 (bloqueio competitivo, com seletividade maior ao AT1 
do que ao AT2); 
 Inibição dos efeitos farmacológicos da angiotensina II; 
 Aumenta a probabilidade dela se ligar ao receptor AT2 
que promove efeitos protetores, como vasodilatação, 
antifibrose, antiproliferação, anti-inflamação e diminuição 
do estresse oxidativo; 
 A angiotensina II sendo bloqueada de fazer ligação com 
seu receptor terá como efeito vasodilatação (redução da 
resistência periférica total); alterações da hemodinâmica, 
como redução da secreção de aldosterona, inibição dos 
efeitos renais (redução do volume intravascular); inibição 
da hipertrogia e hiperplasia celular; redução da pré e 
pós-carga, inibindo a remodelagem vascular e cardíaca. 
 
 
Uso terapêutico dos antagonistas do receptor de 
angiotensina II (BRAs): 
 Todos são utilizados para hipertensão; 
 Irbesartano e losartano – utilizados na nefropatia 
diabética; 
 Valsartano para pacientes com ICC; 
 Eficácia comparável aos inibidores da ECA; 
 São fármacos cada vez mais de escolha para proteção 
renal em pacientes diabéticos por conta dos efeitos na 
hemodinâmica renal; 
 Possuem incidência de angioedema e tosse menor do que 
os inibidores da ECA, uma vez que não afeta a 
degradação de bradicinina, não elevando seus níveis no 
organismo. 
BRAs x iECA: 
 
 Diferenças farmacológicas acarretam diferenças 
significativas nos resultados terapêuticos? Não se sabe.