Antidiabéticos orais

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Kaysa Suassuna
Medicina | FITS
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
Fármacos que estimulam a liberação de insulina por meio de sua ligação ao receptor de
sulfonilureias
Sulfonilureias
● Mecanismo de ação
A principal ação das sulfonilureias consiste em aumentar a liberação de insulina do pâncreas.
Elas ligam-se a um receptor de sulfonilureia de alta afinidade de 140-kDa que está associado a um
canal de potássio sensível ao ATP retificador interno da célula beta. A ligação de uma sulfonilureia
inibe o efluxo de íons de potássio através do canal, com consequente despolarização. A
despolarização abre um canal de cálcio regulado por voltagem, resultando em influxo de cálcio e
liberação de insulina pré-formada.
➢ SULFONILUREIAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
A glibenclamida (gliburida), a glipizida, a gliclazida e a glimepirida são 100 a 200 vezes mais
potentes do que a tolbutamida. Devem ser usadas com cautela em pacientes com doença
cardiovascular ou idosos, nos quais a hipoglicemia seria particularmente perigosa.
A glibenclamida é metabolizada no fígado a produtos com atividade hipoglicemiante muito
baixa. A dose inicial habitual é de 2,5 mg/dia ou menos, com dose de manutenção média de 5 a 10
mg/dia, administrada uma única vez pela manhã. Não se recomenda o uso de dose de manutenção
acima de 20 mg/dia. Dispõe-se de uma formulação de glibenclamida “micronizada” em
comprimidos de diversas concentrações. Todavia, há dúvidas quanto a sua bioequivalência em
relação às formulações não micronizadas, de modo que a FDA recomenda uma cuidadosa
monitorização para retitulação da dose quando se efetua mudança das doses-padrão de
glibenclamida ou de outras sulfonilureias.
A glibenclamida tem poucos efeitos colaterais, além de seu potencial em causar hipoglicemia.
Raramente, foi relatada a ocorrência de rubor após a ingestão de etanol, e o composto aumenta um
pouco a depuração de água livre. A glibenclamida está contraindicada na presença de
comprometimento hepático, bem como em pacientes com insuficiência renal.
A glipizida é a que possui meia-vida mais curta (2 a 4 horas) entre os agentes mais potentes. Para
obter um efeito máximo na redução da hiperglicemia pós-prandial, esse fármaco deve ser ingerido
30 minutos antes do desjejum, visto que sua absorção é retardada quando ingerido com alimentos.
A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, com administração de até 15 mg/dia em dose única.
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Quando há necessidade de doses diárias mais altas, elas devem ser fracionadas e administradas
antes das refeições.
A dose total máxima diária recomendada pelo fabricante é de 40 mg/dia, embora alguns
estudos indiquem que o efeito terapêutico máximo é obtido com 15 a 20 mg do fármaco. Uma
preparação com liberação prolongada proporciona ação de 24 horas após a administração diária
de uma dose única pela manhã (máximo de 20 mg/dia). Todavia, essa formulação parece ter
sacrificado a sua menor tendência a causar hipoglicemia grave em comparação com a
glibenclamida de ação mais longa, sem demonstrar qualquer vantagem terapêutica visível sobre
esta última (que pode ser obtida como medicamento genérico). Pelo menos 90% da glipizida
é metabolizada no fígado a produtos inativos, ao passo que o restante é excretado em sua forma
inalterada na urina. Por conseguinte, a terapia com glipizida está contraindicada para pacientes
com comprometimento hepático significativo. Em virtude de sua menor potência e duração de
ação mais curta, é preferível à glibenclamida no idoso.
A glimepirida foi aprovada para uso em dose única diária como monoterapia em associação à
insulina. A glimepirida consegue reduzir o nível de glicemia com a menor dose de todas as
sulfonilureias. Foi constatado que uma dose diária única de 1 mg é eficaz, e a dose máxima diária
recomendada é de 8 mg. A meia-vida do fármaco com múltiplas doses é de 5 a 9 horas. A
glimepirida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos com atividade fraca ou sem
atividade. A glicazida (não disponível nos Estados Unidos) tem meia- -vida de 10 horas. A dose
inicial recomendada é de 40 a 80 mg ao dia, com dose máxima de 320 mg ao dia. Doses mais altas
são geralmente fracionadas e administradas duas vezes ao dia. A glicazida é totalmente
metabolizada pelo fígado a metabólitos inativos.
Fármacos que reduzem os níveis de glicose por meio de suas ações sobre o fígado, o
músculo e o tecido adiposo
Biguanidas
● Mecanismos de ação
Uma explicação completa do mecanismo de ação das biguanidas continua sendo evasiva,
porém o seu principal efeito consiste em ativar a enzima proteína-cinase ativada pelo AMP (AMPK) e
reduzir a produção hepática de glicose. Os pacientes com diabetes tipo 2 apresentam
consideravelmente menos hiperglicemia em jejum, bem como menor hiperglicemia pós- -prandial
após a administração de biguanidas; todavia, a hipoglicemia durante a terapia com esses fármacos
é rara. Por conseguinte, as biguanidas são mais bem denominadas como agentes “euglicemiantes”.
A metformina pode agir através de três mecanismos:
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❖ Na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e
glicogenólise;
❖ No músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e
utilização da glicose periférica;
❖ No retardo da absorção intestinal da glicose.
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e
aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana
(GLUTs) conhecidos até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a
metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado
com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a
metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos
● Metabolismo e excreção
A metformina, cuja meia-vida é de 1,5 a 3 horas, não se liga às proteínas plasmáticas, não é
metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio
da gliconeogênese pela metformina, o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do
ácido láctico. Em pacientes com insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto,
aumentam o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a
dose.
Nos Estados Unidos, o uso da metformina não é recomendado com níveis séricos de creatinina
de 1,4 mg/dL ou mais em mulheres e de 1,5 mg/dL nos homens. No Reino Unido, recomenda-se
uma reavaliação de seu uso se o nível sérico de creatinina ultrapassar 1,5 mg/dL (taxa de filtração
glomerular [TFG] estimada de < 45 mL/min/1,73 m2 ), com interrupção do fármaco se a creatinina
sérica ultrapassar 1,7 mg/dL (TFG estimada de < 30 mL/min/1,73 m2 ).
● Uso clínico
As biguanidas são recomendadas como terapia de primeira linha para diabetes tipo 2. Como é
um agente poupador de insulina, que não aumenta o peso corporal nem provoca hipoglicemia, a
metformina oferece vantagens óbvias sobre a insulina e sobre as sulfonilureias no tratamento da
hipoglicemia nesses indivíduos. O UKPDS relatou que a terapia com metformina diminui o risco de
doença macrovascular, bem como microvascular; isso contrasta com as outras terapias, que
apenas modificam a morbidade microvascular. As biguanidas também são indicadas para uso em
associação a secretagogos da insulina ou tiazolidinedionas em pacientes portadores de diabetes
tipo 2, nos quais a monoterapia oral é inadequada.
A metformina mostra-se útil na prevenção do diabetes tipo 2; o Diabetes Prevention Program,
usado como referência, concluiu que a metformina é eficaz na prevenção de início recente do
diabetes tipo 2 em indivíduos obesos de meia-idade, com comprometimento da tolerância à
glicose e hiperglicemia em jejum. É interessante assinalar que a metformina não impede o
desenvolvimento de diabetes em indivíduos pré-diabéticos mais magros e de idade mais avançada.
Embora a dose máxima recomendada seja de 2,55 g ao dia, observa-sepouco benefício acima de
uma dose total de 2.000 mg ao dia. O tratamento é iniciado com 500 mg com uma refeição e
aumentado gradualmente em doses fracionadas. Os esquemas comuns consistem em 500 mg,
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uma ou duas vezes ao dia, com aumento para 1.000 mg, duas vezes ao dia. A dose máxima é de 850
mg, três vezes ao dia.
● Toxicidades
Os efeitos tóxicos mais comuns da metformina são gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômito,
desconforto abdominal e diarreia) e ocorrem em até 20% dos pacientes. Esses efeitos estão
relacionados com a dose, tendem a ocorrer no início da terapia e, com frequência, são transitórios.
Entretanto, pode ser necessário suspender a metformina em 3 a 5% dos pacientes devido à
ocorrência de diarreia persistente.
A metformina interfere na absorção dependente de cálcio do complexo vitamina B12-fator
intrínseco no íleo terminal, e pode ocorrer deficiência de vitamina B12 depois de muitos anos de
uso do fármaco. Deve-se considerar uma triagem periódica para deficiência de vitamina B12,
particularmente em pacientes com neuropatia periférica ou anemia macrocítica. Um aumento no
aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12 induzida pela metformina. Algumas
vezes, pode ocorrer acidose láctica durante a terapia com metformina. É mais provável que ocorra
em condições de hipoxia tecidual, quando há produção aumentada de ácido láctico, e na
insuficiência renal, quando ocorre depuração diminuída da metformina. Quase todos os casos
relatados envolveram pacientes com fatores de risco associados que deveriam ter contraindicado o
seu uso (insuficiência renal, hepática ou cardiorrespiratória; alcoolismo).
A administração de meios de contraste radiológicos pode causar insuficiência renal aguda em
pacientes com diabetes e nefropatia incipiente. Por conseguinte, a terapia com metformina deve
ser temporariamente interrompida no dia de administração do meio de contraste radiológico e
retomada dentro de um ou dois dias após confirmação de ausência de deterioração da função
renal.
Tiazolidinedionas
As tiazolidinedionas atuam ao diminuir a resistência à insulina. As tiazolidinedionas são ligantes
do receptor gama ativado por proliferador peroxissômico (PPAR-γ), que pertence à superfamília de
receptores nucleares de esteroides e hormônios tireoidianos. Esses receptores PPAR são
encontrados no músculo, no tecido adiposo e no fígado. Os receptores PPAR-g modulam a
expressão dos genes envolvidos no metabolismo dos lipídeos e da glicose, na transdução de sinais
de insulina e na diferenciação dos adipócitos e de outros tecidos.
Os efeitos observados das tiazolidinedionas consistem em aumento da expressão do transportador
de glicose (GLUT1 e GLUT4), diminuição dos níveis de ácidos graxos livres, diminuição do débito
hepático de glicose, aumento da adiponectina, liberação diminuída de resistina dos adipócitos e
diferenciação aumentada dos pré-adipócitos em adipócitos. Foi também constatado que as
tiazolidinedionas diminuem os níveis do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1, da
metaloproteinase-9 da matriz, proteína C reativa e interleucina-6. Na atualidade, há duas
tiazolidinedionas: a pioglitazona e a rosiglitazona. Suas cadeias laterais distintas determinam a
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existência de diferenças na ação terapêutica, no metabolismo, no perfil de metabólitos e nos
efeitos colaterais.
A pioglitazona possui alguma atividade no PPAR-a, bem como no PPAR-g. É absorvida 2 horas
após a sua ingestão. Embora o alimento possa retardar a sua captação, a biodisponibilidade total
não é afetada. Ocorre diminuição da absorção com o uso concomitante de sequestradores de
ácidos biliares. A pioglitazona é metabolizada pela CYP2C8 e CYP3A4 a metabólitos ativos. A
biodisponibilidade de numerosos outros fármacos, que são também degradados por essas
enzimas, pode ser afetada pela terapia com pioglitazona, incluindo contraceptivos orais com
estrogênio; nesses casos, são aconselhados métodos adicionais de contracepção.
A pioglitazona pode ser ingerida uma vez ao dia; a dose inicial habitual é de 15 a 30 mg/dia com
dose máxima de 45 mg/dia. A pioglitazona é aprovada como monoterapia e em associação com
metformina, sulfonilureias e insulina para o tratamento de diabetes tipo 2.
A rosiglitazona sofre rápida absorção e liga-se de forma significativa às proteínas. É metabolizada
no fígado a metabólitos com atividade mínima, predominantemente pela CYP2C8 e, em menor
grau, pela CYP2C9. É administrada uma ou duas vezes ao dia; a dose total habitual é de 2 a 8 mg. A
rosiglitazona foi aprovada para uso no diabetes tipo 2 como monoterapia, na terapia de dupla
associação com uma biguanida ou sulfonilureia ou em associação quádrupla com uma biguanida,
sulfonilureia e insulina.
A combinação de uma tiazolidinediona com metformina tem a vantagem de não causar
hipoglicemia. Esses fármacos também têm alguns efeitos adicionais, além de reduzir a glicose. A
pioglitazona diminui os níveis de triglicerídeos e aumenta o HDL colesterol, sem afetar o colesterol
total e o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A rosiglitazona aumenta os níveis de
colesterol total, HDL colesterol e LDL colesterol, porém não apresenta efeito significativo sobre os
triglicerídeos. Foi constatado que esses fármacos melhoram as manifestações bioquímicas e
histológicas da esteatose hepática não alcoólica. Parecem exercer um efeito positivo sobre a função
endotelial: a pioglitazona diminui a proliferação neointimal após colocação de stent coronariano, e
foi demonstrado que a rosiglitazona diminui a microalbuminúria.
ESTRA
Estratégias para o cuidado da pessoa com diabetes mellitus no SUS
➢ Combinações para o tratamento medicamentoso no DM tipo 2
A escolha do medicamento geralmente segue a sequência apresentada a seguir. No entanto, casos
com hiperglicemia severa no diagnóstico (>300 mg/dl) podem se beneficiar de insulina desde o
início. Outros fatores que podem nortear a escolha de um medicamento, além do custo, são as
preferências pessoais. Ao combinar mais de um fármaco, levar em conta que a efetividade
comparativa da adição de um novo hipoglicemiante oral mostra uma redução de 0,9% a 1,1% para
cada novo fármaco acrescentado (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, 2013).
● Tratamento farmacológico: 1ª linha
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Se a pessoa não alcançar a meta glicêmica em até três meses com as medidas não
farmacológicas, o tratamento preferencial é acrescentar a metformina (SAENZ et al., 2005) no plano
terapêutico. A introdução mais precoce pode ser considerada em alguns pacientes que não
respondem ao tratamento, com ou sem excesso de peso (SAENZ et al., 2005). A escolha desta
medicação como primeira opção terapêutica deve-se ao seu perfil de segurança em longo prazo,
efeito neutro e até mesmo de redução do peso, ausência de hipoglicemias e sua capacidade de
reduzir eventos macrovasculares.
A metformina pode reduzir a incidência de infarto agudo do miocárdio em 36% e mortalidade
em 32% [GRADE B] (SAENZ et al., 2005; HOLMAN et al., 2008; DUNCAN, 2013). A metformina
aumenta a captação da glicose e sua utilização na musculatura esquelética, reduzindo a resistência
à insulina, e diminuindo a produção hepática de glicose (RANG et al., 2003).
Além de reduzir o nível da glicemia, com uma redução média de 1,5% em média na Hb1Ac, a
metformina também diminui os triglicerídeos, provoca pequena diminuição do LDL e aumento
muito modesto no HDL (MCCULLOCH, 2011b). Revisão sistemática da Cochrane, envolvendo 29
ensaios clínicos com mais de 5 mil pacientes, comparando a metformina com outros
antidiabéticos, insulina, dieta ou placebo, mostrou diminuição da mortalidade por todas as causas
e de infarto do miocárdio em pessoas com obesidade ou com sobrepeso (SAENZ et al., 2005) [Grau
de recomendação B].
Recomenda-se iniciar metformina em doses baixas (500 mg ou 1/2 comprimido de 850 mg),
única ou duas vezes ao dia, durante ou após as refeições (café da manhã e/ou jantar) para prevenir
sintomasgastrointestinais. Após cinco a sete dias, caso não surjam efeitos adversos, a dose poderá
ser aumentada para 850 mg a 1.000 mg ao dia. Na presença de efeitos gastrointestinais, a dose
poderá ser diminuída e, em outro momento, uma nova tentativa de aumentá-la poderá ser feita. A
dose efetiva é geralmente 850 mg, duas vezes ao dia, com modesto aumento da efetividade acima
de 2,5 g ao dia. As contraindicações para o uso de metformina têm se reduzido com a maior
experiência de uso, mas mantém-se a contraindicação em pacientes com insuficiência renal
(filtração glomerular <30 ml/min/1,73m2) (DUNCAN et al., 2013).
No processo de acompanhamento, solicita-se glicemia de jejum e Hb1AC após três meses de
tratamento. Não existe consenso que defina a frequência ideal de utilização da glicemia capilar
para o acompanhamento dos níveis glicêmicos de pessoas com DM tipo 2 que utilizam
antidiabéticos orais.
● Tratamento farmacológico: 2ª linha
A associação de um segundo fármaco ocorre com a maioria das pessoas com DM tipo 2, em
virtude do caráter progressivo da doença (NATHAN, 2009). Cerca de metade das pessoas que
atingiram o controle glicêmico com monoterapia requerem a associação de outra medicação dois
anos depois. Em nove anos, 75% necessitam utilizar mais de uma medicação para o controle
glicêmico (POLONSKY et al., 2011). Combinando-se dois agentes antidiabéticos orais com
mecanismos de ação diferentes obtém-se uma queda adicional na glicemia, com melhora do
quadro metabólico confirmado pela dosagem de HbA1C.
O acréscimo do segundo fármaco também pode ser feito precocemente, de quatro a oito
semanas após o primeiro ter sido iniciado (metformina) e não se ter obtido uma resposta
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satisfatória. Se as metas de controle não forem alcançadas após três a seis meses de uso de
metformina, pode-se associar uma sulfonilureia [GRADE B].
As sulfonilureias também podem ser utilizadas como primeira escolha quando há perda de peso
e teores glicêmicos mais elevados, indicando secreção insuficiente de insulina (BRASIL, 2010). A
prescrição da sulfonilureia como segunda medicação baseia-se na longa experiência com seu uso
[GRADE D]. As sulfonilureias exercem sua principal função sobre as células beta, estimulando a
secreção de insulina e reduzindo o nível plasmático de glicose (RANG et al., 2003) e a HbA1C entre
1% e 2%. A glibenclamida e a glicazida são as sulfonilureias disponíveis no SUS. A glibenclamida e a
glicazida possuem eficácia, toxicidade e farmacocinética similares, sendo praticamente
intercambiáveis (BRASIL, 2010).
Seus maiores efeitos adversos são hipoglicemia (NATHAN, 2009) e ganho de peso (PHUNG et al.,
2010). Embora associadas a esses efeitos adversos, são medicações bem toleradas e, em geral, de
baixo custo. São contraindicadas em pacientes com insuficiência renal (com exceção da glicazida,
que pode ser utilizada quando a perda da função renal é leve) e insuficiência hepática. Antes de
iniciar uma sulfonilureia, a pessoa deve ser instruída sobre os sintomas e o manejo da
hipoglicemia.
● Tratamento farmacológico: 3ª linha
Se o controle metabólico não for alcançado após o uso de metformina em associação com uma
sulfonilureia por três a seis meses, deve ser considerada uma terceira medicação. A insulina
também é considerada quando os níveis de glicose plasmática estiverem maiores de 300 mg/dL, na
primeira avaliação ou no momento do diagnóstico, principalmente se acompanhado de perda de
peso, cetonúria e cetonemia (GUSSO; LOPES, 2012). As classes de medicamentos que podem ser
utilizadas nesta etapa são insulinas de ação intermediária ou longa. Como todas as classes têm
eficácia semelhante (redução média de 1% na HbA1c), recomenda-se o uso de insulina
intermediária devido à longa experiência com seu uso e ao menor custo. Como já foi falado
anteriormente, a insulina influencia o metabolismo da glicose na maioria dos tecidos (RANG et al.,
2003).
As insulinas disponíveis no SUS são as de ação rápida (regular) e as de ação intermediária
(Neutral Protamine Hagedorn – NPH). A insulina regular está indicada em casos de emergência,
como a cetoacidose, gravidez e trabalho de parto, em combinação com insulinas de ação média ou
prolongada, ou em tratamento tipo bolus antes das refeições. A insulina NPH, também chamada de
isófana ou de ação intermediária, sendo, portanto, de pH neutro e acrescida de protamina para
modificar o tempo de ação, é utilizada em tratamento de manutenção para o controle glicêmico
basal.