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Bioquímica Glória Mamédio Gliconeogênese Introdução Formação de glicose a partir de percussores que não são carboidratos Garante que na falta de reservas de glicogênio os tecidos e órgão que necessitam da glicose tenham acesso a mesma Os percussores podem ser lactato piruvato aminoácidos, principalmente alanina e glutamina (são os α-cetoácidos) glicerol Ocorre principalmente no jejum O fígado é responsável por 90% da produção quando é um jejum de uma noite, em que as reservas de glicogênio tenham acabado. Quando o jejum é prolongado os rins assumem uma participação maior na formação de glicose, sendo responsável por 40% da produção Os percussores precisam entrar no ciclo de Krebs para formar oxaloacetato, o material de partida da gliconeogênese Gasta 6 moléculas de ATP Substratos da gliconeogênese Inclui todos os intermediários da glicólise e do ciclo de krebs Glicerol, lactato e aminoácidos são os principais percussores Glicerol É liberado pela hidrólise de triacilgliceróis É transportado pelo sangue É levado do tecido adiposo para o fígado No fígado é fosforilado pela glicerol-cinase se transformando em glicerol-fosfato O glicerol-fosfato sofre oxidação pela glicerol-fosfato- desidrogenase se transformando em diidroxiacetona- fosfato – intermediário da glicólise pela clivagem da frutose-1.,6-bifosfato Os adipócitos, células do tecido adiposo, não são capazes de realizadas a fosforilação do glicerol pois não possuem a glicerol-cinase Lactato É liberado no sangue pelo músculo esquelético em exercício ou por células que não possuem mitocôndria, como os eritrócitos. No Ciclo de Cori a glicose obtida pelo sangue é convertida em lactato e devolvida ao sangue Através da corrente sanguínea é captado pelo fígado e reconvertida a glicose O lactato é convertido a piruvato, que é transformado em oxaloacetato pelo ciclo de Krebs Bioquímica Glória Mamédio Aminoácidos São obtidos pela hidrolise de proteínas teciduais. Entram no ciclo de Krebs para formação de oxaloacetato. O Acetil-CoA e compostos que produzem ele, não podem ser usados na gliconeogênese, pois a reação da piruvato desidrogenase, que converte piruvato em Acetil- CoA é uma reação irreversível. No lugar de glicose esse componente forma os corpos cetônicos. Reações exclusivas da gliconeogênese 7 reações da glicólise são reversíveis, e, portanto, também são aplicadas na gliconeogênese 3 reações da glicólise são irreversíveis, sendo substituídas por 4 reações na gliconeogênese, sendo especificas desse processo. Carboxilação do piruvato É a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP) O piruvato é carboxilado pela piruvato-carboxilase produzindo oxaloacetato O oxaloacetato é convertido em PEP pela PEP- carboxicinase A biotina é uma coenzima da piruvato-carboxilase. Quando a biotina está ligada a enzima se torna biocitina O Acetil-CoA é um regulador alostérico da piruvato- carboxilase, em níveis altos de acetil-coa essa enzima é ativada aumentando a síntese de oxaloacetato. Transporte do oxaloacetato para o citosol O oxaloacetato produzido na mitocôndria não pode ser levado diretamente ao citosol, dessa forma é convertido a malato pela malato-desidrogenase mitocondrial O malato vai para o citosol e la é reoxidado a oxaloacetato pela malato-desidrogenase cistólica Descarboxilação de oxaloacetato cistólico O oxaloacetato é descarboxilado e fosforilado pela enzima PEP-carboxicinase (PEPCK) O PEP sofre as reações inversas da glicólise até chegar na frutose-1,6-bifosfato. Desfosforilação da frutose-1,6-bifosfato Hidrolise da frutose-1,6-bisfosfato em frutose-6-fosfato pela enzima frutose-1,6-bifosfatase É um importante sitio de regulação da gliconeogênese A gliconeogênese é inibida por níveis elevados de AMP na célula que indica baixos níveis de energia. Entretanto quando possui muito ATP e baixa concentração de AMP a gliconeogênese é estimulada A frutose-1,6-bifosfatase é inibida pela frutose-2,6- bifosfato que é controlada pelos níveis de glucagon no sangue. A frutose-2,6-bifosfato estimula a fosfofrutocinase-1 da glicólise que converte frutose-6- fosfato em frutose-1,6-bifosfato. Desfosforilação da glicose-6-fosfato Hidrolise da glicose-6-fosfato em glicose é catalisada pela enzima glicose-6-fosfatase. O fígado e o rins são os únicos órgãos que liberam glicose livre. A glicose-6-fosfato é transportada através da membrana do RE pela enzima glicose-6-fosfato- translocase e em seguida a glicose-6-fosfatase faz a conversão para glicose livre No músculo não possui a enzima glicose-6-fosfatase, não podendo liberar glicose livre. Ademais a glicose-6- fosfato do músculo não pode ser desfosforilada. Regulação da gliconeogênese É determinada principalmente pelos níveis circulantes de glucagon e disponibilidade de substratos gliconeogênicos. Glucagon Estimula a gliconeogênese. Diminui os níveis de frutose-2,6-bifosfato resultando na estimulando a frutose-1,6-bifosfatase e inibindo a fosfofrutocinase. Estimula a conversão da piruvato-cinase na forma inativa pelo aumento dos níveis de AMPc diminuindo a conversão do PEP em piruvato. Disponibilidade de substrato A disponibilidade de percussores gliconeogênicos aumenta a velocidade da reação Bioquímica Glória Mamédio Níveis baixos de insulina favorece a mobilização de aminoácidos a partir de proteínas musculares e fornece esqueletos carbonados Ativação alostérica pela acetil-CoA Durante o jejum ocorre a ativação alostérica da piruvato-carboxilase hepática pelo acetil-CoA A lipase excessiva no tecido adiposo inunda o fígado com ácidos graxos. Inibição alostérica pelo AMP A frutose-1,6-bifosfatase é inibida pelo AMP e ativa a fosfofrutocinase Etanol como inibidor da gliconeogênese A oxidação do piruvato no fígado libera uma grande quantidade de equivalentes de redução que são transportados para as mitocôndrias. O excesso de NADH no citosol cria problemas para a gliconeogênese hepática, desequilibrado a formação de lactato e malato, limitando a produção de piruvato e oxaloacetato.
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