Imunidade adaptativa

Prévia do material em texto

Imunidade adaptativa 
O linfócito T tem o primeiro contato com a célula 
apresentadora de antígeno, pois fica localizado na região 
central do linfonodo, para onde a APC levará esse antígeno. 
A apresentação do antígeno pode ser realizada 
diretamente para o linfócito B, mas é menos comum. 
 
O sistema de ativação de linfócito é um sistema de 
clonagem – depois que o linfócito T entra em contato com 
a antígeno mostrado pela APC, ele irá sofrer um processo 
denominado expansão clonal. 
A expansão clonal ocorre, pois, dois motivos: 
▪ Consumo menor de energia para apresentação do 
antígeno, pois ele necessita ser apresentado apenas 
para um linfócito T. 
▪ Repertório limitado de linfócitos T – a medula produz 
muitas células T imaturas quando nascemos e elas 
passarão para o timo para sofrer maturação (células 
muito ou pouco reativas são eliminadas. Entre 9-16 
anos o timo involui, portanto esse processo de 
maturação das células T fica impossibilitada. 
A APC apresenta vários antígenos e várias células T tentam 
se conectar aos diferentes antígenos apresentados. Não é 
necessariamente o primeiro linfócito que será ativado. 
A ativação da célula T vai fazer com que ela se torne 
efetora. Ela, então, ativará células B que promoverão um 
padrão celular de resposta específica para o tipo de micro-
organismo apresentado. 
 
Ativação linfócito T CD8+: uma parte das células ativadas 
irá promover a destruição de células infectadas e a ativação 
dos macrófagos. Outra parte das células se tornará célula 
de memória (importância da vacinação). 
A ativação de macrófagos é importante pois a destruição 
da célula infectada deixa restos, tanto dela quanto um 
escape do micro-organismos. Os macrófagos serão 
responsáveis pela fagocitose desses restos. 
Células de memória duram a vida inteira e não se 
proliferam. Na senescência, a quantidade diminui, pois elas 
vão morrendo, tornando importante os reforços vacinais – 
eles possibilitam que a memória volte a ser efetora e 
estimulam a produção de uma nova carga de memória. 
A mudança na frequência de vacinação contra febre 
amarela (antes de 10 em 10 anos, agora 1x na vida) 
ocorreu, pois agora é possível monitorar a resposta celular 
dos indivíduos. Antes era monitorada a carga de 
anticorpos, mas após 10 anos não há mais anticorpos 
contra a vacina, mas a célula de memória ainda existe, 
tornando mais fácil/rápida a ativação de células B e nova 
produção de anticorpos. 
Doenças que apresentam mais de um sorotipo do agente 
etiológico precisam de vacinação recorrente, para os 
diferentes tipos, como ocorre com a gripe. 
Ativação de linfócitos T CD4+: um grupo se tornará efetor, 
provocando ativação de macrófagos, de células B e de 
outras células inflamatórias, enquanto outro se tornará 
célula de memória. 
IL-12 é expressa pela APC quando ocorre o contato para 
ativação de célula T. Para se manter ativa e provocar sua 
proliferação, a célula T produzirá IL-2. 
As células CD4+ são chamadas células T auxiliadoras – eles 
não irão destruir células, apenas estimulam por meio de 
citocinas que outras células façam o serviço (é uma célula 
mandona). 
As células B ativadas produzirão anticorpos. O aumento da 
inflamação é importante para que mais células auxiliem na 
“retirada” do micro-organismo. 
 
Se houver apenas reconhecimento de MHC pelo TCR, sem 
a interação com outros coestimuladores, não há ativação 
de células T. 
Por isso a célula dendrítica é uma APC por excelência, pois 
ela promove a ligação entre B7 e CD28 e a produção de IL-
12. 
 
Mesmo o TCR não tendo resíduos de 
fosforotirosinoquinase, ele tem moléculas adjacentes que 
irão ser ativadas e levarão a uma cascata de ativação 
interna que provocam diversas reações. 
Enquanto houver patógeno e ativação de células T, essas 
células terão sobrevida, ou seja, serão estimuladas a não 
entrar em apoptose. Quando a infecção cessa, esse 
estímulo é cortado, fazendo com que a célula entre em 
apoptose. 
A apoptose é importante para evitar a autoatividade 
(doença auto imune ou destruição celular própria) – células 
ativadas sem patógeno pode fazer com que essas células 
reconheçam algo que é próprio. 
Por isso são criadas células de memória, pois elas não têm 
atividade, apenas são capazes de reconhecer o patógeno. 
Elas só entrarão em atividade quando houver uma nova 
infecção por aquele patógeno. 
Além da sobrevivência celular, também há uma ativação 
celular. A expansão clonal é codificada por genes que irão 
promover o aumento da secreção de IL-2 e os receptores 
de IL-2 na própria célula, fazendo com que as células 
proliferem. No fim do estímulo, a produção de IL-2 também 
cessa. 
Também há inibição dos inibidores do ciclo celular, para 
que a célula entre em divisão e ocorra uma grande 
proliferação celular. 
 
No período de infecção, há inicialmente uma grande 
expressão de citocinas/marcadores iniciais que levam a 
migração das células dendríticas para o interior do 
linfonodo e posteriormente uma produção de citocinas 
que promoverão a ativação e expansão das células T. 
As células T se proliferam e aumentam seus receptores de 
membrana, possibilitando que células dendríticas e 
macrófagos possam promover uma maior estimulação. 
 
 
Também há estimulação, desde o início da infecção, para 
produção e ativação de células T regulatórias, responsáveis 
por modular a infecção, controlando para que não haja 
uma hiper-infecção ou uma infecção baixa que não seja 
responsiva. 
As células Treg não são perfeitas na modulação – a sepse é 
uma resposta imunológica extremamente exacerbada, que 
provoca vasodilatação, aumento da permeabilidade 
vascular, diminuição da pressão arterial, etc. que levam ao 
choque séptico. 
 
 
Inicialmente há a proliferação do micro-organismo e, 
aproximadamente, 7 dias depois há o início da resposta 
imunológica. 
A resposta tem início tanto para células CD8+ quando para 
CD4+, mas em infecções, principalmente de micro-
organismos intracelulares, a quantidade de CD8+ é maior. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diferenciação e funções das células T CD4+ efetoras 
 
No caso da AIDS, o indivíduo é soro positivo, ou seja, está 
infectado com o vírus. Um momento da infecção é a 
manifestação clínica, quando o indivíduo estará aidético. O 
vírus do HIV infecta basicamente linfócitos T CD4+ e a 
destruição dessas células prejudica o padrão de respostas, 
tornando o indivíduo suscetível a pegar doenças 
oportunistas, pois as outras células não recebem a 
sinalização realizada pelas células CD4+. 
O paciente é tratado com anti-retroviral para que não haja 
destruição dos linfócitos CD4+ e seu sistema imune não seja 
prejudicado. 
As células CD4 efetoras têm padrões de resposta 
diferentes, dependendo do estímulo e do patógeno que 
está atacando aquele organismo. 
 
A mesma célula é ativada e os padrões diferentes serão 
“criados” dependendo da citocina produzida. 
Há um propósito de ativação de todos padrões atuam ao 
mesmo tempo, mas há uma modulação que favorece um 
determinado padrão em determinados momentos. 
Em algumas doenças autoimunes, a modulação pode ser 
errônea. Uma linha na medicina tem interesse em fazer 
imunomodulação nos pacientes, para que a modulação 
ocorra de forma correta. 
“Imunidade baixa”: relacionado com falta de nutrientes 
que auxiliem na ativação do sistema imune. Falta de 
vitaminas ou íons que estimulam a proliferação celular, por 
exemplo. (Vitamina D é crucial para o tratamento para 
neoplasias, pois estimula a produção de NK). 
Células TH1: os microrganismos intracelulares destruídos 
podem ser vírus, bactérias, parasitas. 
A produção de macrófagos é importante para destruir os 
restos celulares das células destruídas por CD8+. Além 
disso, na infecção viral, em certos momentos os vírus estão 
no ambiente extracelular, podendo ser fagocitados. 
Os macrófagos produzem citocinas para estimular a 
continuação da resposta imunológica. 
Os anticorpos são produzidos para opsonizar os vírus queestão fora da célula, tornando inviável sua entrada. 
Os IFN são anti-virais. Algumas doenças são tratadas pela 
administração de IFN para potencializar a resposta 
imunológica. Algumas doenças imunes são moduladas por 
essa molécula e a sua regulação pode proporcionar uma 
menor destruição celular 
O sistema imune tem relação com o SNC, mas não é 
conhecido o mecanismo. 
 
Células dendríticas vão expressar IL-12, que ativarão os 
linfócitos T. Esses linfócitos também serão ativados por 
IFN- produzidos por células NK e por IL-12 produzidos por 
macrófagos. Essa ativação será mantida por IFN- , levando 
a ativação das células TH1, mantendo o “ciclo”. O IFN-- vai 
ativar mais APCs, para que ela capture mais e expresse 
mais, ativar macrófagos para que eles também capturem e 
fagocitem os antígenos, além de ativar os linfócitos B que 
irão produzir os anticorpos responsáveis por realizar a 
opsonização das bactérias. 
 
Os macrófagos devem ser ativados para levar à destruição 
dos patógenos pelos EROs, além de secretar citocinas que 
mantêm o padrão de resposta efetivo (o fim das citocinas 
indica o fim do estímulo e as células entram em apoptose). 
Em infecções que levam à uma inflamação aguda, esse 
processo de ativação termina rápido. Em inflamações 
crônicas, o processo se mantém consecutivamente. 
Em casos de tuberculose, por exemplo, haverá ativação 
consecutiva de macrófagos. Em hemogramas, há um 
aumento da quantidade de neutrófilos e de monócitos 
(célula pré-macrófago). 
 
Tipagem sanguínea: anticorpos antiB em pessoas tipo A, 
por exemplo, são devido à microbiota – as bactérias podem 
ter proteínas semelhantes ao tipo B, fazendo com que o 
organismo produza anticorpos. 
Artrite é comum em portadores de Chikungunya pois os 
anticorpos que antes reconheciam proteínas da superfície 
do vírus podem passar a reconhecer as proteínas da 
membrana sinovial das articulações, que são homólogas. 
Streptococus tem uma proteína chamada streptolisina O 
que estimula a produção de anticorpos e é idêntica à uma 
proteína da membrana sinovial (dor de garganta frequente 
artrite) 
Células TH2: a ativação de macrófagos por via alternativa 
gera macrófagos M2, que são reparadores teciduais – 
muitas infecções por helmintos provocam destruição 
celular por se aderirem à parede intestinal para sugarem 
seus nutrientes, fazendo-se necessário o reparo tecidual. 
 
Helmintos são maiores do que as células dendríticas, 
portanto, ela não é capaz de englobar o parasita. Ela irá 
fagocitar restos do parasita/epitélio escamado para poder 
expor o MHC contra o parasita e estimular a célula T, que 
irá produzir IL-4. Essa citocina também será derivada de 
alguns mastócitos e eosinófilos que já foram ativados. As 
células TH2 produzem citocinas responsáveis por ativar 
macrófago M2 e eosinófilos degranulem. Também é 
aumentada a secreção de muco e peristaltismo do 
intestino na tentativa de eliminar o parasita. 
 
A diarreia é uma forma de “limpar” o microrganismo que 
entrou e é necessária, pois cortar a diarreia pode causar 
um processo de infecção muito maior do que seria. É 
necessária a hidratação, ou por via oral ou por via 
endovenosa. O muco é responsável por fazer com que o 
parasita se solte do local no qual ele está aderido. 
Também são ativadas células B para produção de 
anticorpos. 
O macrófago ativado é responsável por promover o reparo 
tecidual e produz o TGF- , um fator de crescimento 
tumoral que leva à proliferação celular. 
 
Células TH17: o padrão de resposta contra organismos 
extracelulares provoca aumento de monócitos, 
neutrófilos, etc, dependendo do tipo de patógeno. 
Neutrofilia com desvio à esquerda (liberação de células 
jovens para tentar combater infecções fortes). 
 
Bactérias, fungos ou qualquer microrganismo que seja 
extracelular, serão capturados pela célula dendrítica, que 
irá apresentar para a célula T imatura, ativando-a. A 
ativação será por meio da produção de IL-6, IL-1 e 
receptores de TGF- fazendo com que ela se mantenha 
ativada e passe a polarizar o padrão TH17, que passa a 
produzir IL-17 (responsável por aumentar a quantidade de 
leucócitos e liberação de citocinas que aumentam a 
quantidade de neutrófilos e promovem seu 
direcionamento à região de infecção) e IL-22 (aumenta as 
funções de barreira – produção de muco e outras 
substâncias que impedem a adesão bacteriana) 
 
Em casos de infecção urinária, por exemplo, são 
encontrados inúmeros neutrófilos na urina, devido à 
tentativa de combater a infecção que ocorre no trato 
urinário. 
Diferenciação e funções das células T CD8+ efetoras 
Estão mais relacionadas à uma função efetiva da célula 
contra a infecção. 
As APCs podem apresentar os antígenos tanto para 
linfócitos T CD4+ quanto para linfócitos T CD8+. A 
apresentação para células T CD8+ precisa ser acompanhada 
de outros fatores para que elas se tornem ativadas, 
portando as células T CD4+ produzem citocinas que 
auxiliam na ativação das células T CD8+. A APC também 
produz IL-12 para promover a ativação do TCD8+. 
 
 
Há a possibilidade da célula T CD8 estar associada à 
infecção aguda e promover a eliminação do antígeno, mas 
também pode ser que a célula T não seja capaz de eliminar, 
fazendo com que a infecção seja persistente e promova 
uma inflamação crônica. 
Na infecção aguda, a célula T entra em contato com uma 
célula infectada e promove a apoptose dessa célula e sua 
destruição, eliminando tanto a célula quanto o patógeno. 
A célula T também produzirá uma grande quantidade de 
citocinas, principalmente IFN- , que promove a vinda de 
macrófagos para fagocitar os restos celulares. 
Em infecções persistentes, as células T CD8+ podem 
reconhecer as células mas serem pouco ativadas, ou o 
processo de infecção pode ser tão agressivo que causa uma 
exaustão das células T, que entram em contato com várias 
células infectadas mas não direcionam a apoptose, se 
tornando anérgica. Muitas infecções se cronificam devido 
à exaustão da célula T CD8+, que passa a não conseguir 
destruir o patógeno. 
IgM IgG IgM + IgG 
Anticorpo 
marcador de 
fase aguda ou 
recente 
(pentamérica – 
pouco 
específico) 
Anticorpo 
marcador de 
fase crônica – já 
teve ou já foi 
vacinado 
Pode ter tido e 
está tendo uma 
reativação ou 
uma nova 
infecção 
 
 
Ativação da célula B e produção de anticorpos 
A resposta humoral está relacionada com a produção de 
anticorpos. 
Quando a célula B imatura (apresenta IgD ou IgM em sua 
superfície) entra em contato com um antígeno, ela se torna 
uma célula ativada e passa por um processo de 
proliferação celular, se transformando em um plasmócito. 
O plasmócito é uma célula produtora de anticorpos e 
inicialmente irá produzir anticorpos IgM (marcador de fase 
aguda). Depois as células passam a produzir IgG (switch de 
classe/troca de isotipo). 
 
Por ser uma célula mais específica, a produção de IgG é 
muito maior e mais rápida do que a produção de IgM, pois 
já tem célula de memória. Em infecções secundárias, há um 
pico muito maior de IgG. 
 
Depois de um tempo de infecção, ocorre a maturação de 
afinidade – quanto maior o tempo de infecção, mais 
específicos são os anticorpos (isso ocorre pois será mais 
fácil destruir o antígeno se os anticorpos forem mais 
específicos). Para descobrir se a infecção é recente ou 
crônica, basta fazer um teste de afinidade de anticorpo. 
Além disso, também há a produção de células de memória, 
que auxiliam no processo de vacinação. Apesar de não 
haver a produção de anticorpos contínua, as células de 
memória secretam anticorpos em casos de reinfecção pelo 
patógeno. 
 
Na superfície das células B, há receptores BCR, que 
também precisam sinalizar e dependem de IG, mas 
também dependem de outras proteínas (CD21, CR2) para 
promover a diferenciação celular. Cada vez que esse 
processo é estimulado, há um aumento da afinidade – os 
receptores que interagem melhor com o antígeno passam 
a ser produzidos em maior quantidade, para quehaja uma 
melhor interação com o antígeno com o passar da infecção 
(adaptar a chave para abrir a fechadura). Se sempre forem 
produzidos todos os receptores, as células não se 
tornariam específicos para o antígeno. 
 
 
Os linfócitos B reconhecem antígenos, produzem proteínas 
que auxiliam a sobrevivência dos linfócitos, podem ajudar 
a ativação de mais células T (mesmo não sendo tão 
efetiva), podem produzir citocinas que promove a 
migração de células para regiões de infecções. 
 
Os anticorpos são produzidos para auxiliar a neutralização 
de microrganismos e toxinas, permitir a opsonização, 
opsonizar ativando a célula NK, ajudar no processo de 
inflamação, na lise de microrganismos e na ativação do 
sistema complemento. 
 
 
 
 
A ativação da resposta celular não provoca o fim da 
resposta imune inata. A imunidade celular é uma forma de 
garantir a continuidade da resposta imune inata, porém 
transformando algumas coisas com uma especificidade 
melhor e criando memória, para diminuir os esforços 
fisiológicos para combater microrganismos reincidentes.