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TERCEIRO PERÍODO Farmacologia dos Antimicrobianos ___ Ana Laura Venturinelli 2025.1 1 Inibem a síntese da parede celular: β-lactâmicos; Glicopeptídeos; Fosfomicina; Bacitracina; Antifúngicos azóis; Aumentam a permeabilidade da membrana plasmática: Polimixinas; Antifúngicos poliênicos (Anfotericina B); Inibem a síntese protéica bacteriana: Aminoglicosídeos; Macrolídeos; Lincosamidas; Anfenicóis; Tetraciclinas; Inibem a síntese de ácidos nucléicos: Quinolonas; Rifamicinas; Antimetabólicos: Sulfas; Diaminopiridinas (Trimetoprim; Pirimetamina) PARA LEMBRAR ● Gram POSITIVAS São MACHO. EX: Staphylo Exceção: Bordetella ● Gram NEGATIVAS São FÊMEAS. EX: Klebsiella Exceções: Haemophilus e Proteus 2 PENICILINA Ação Bactericida Apresentam efeito tempo dependente, é preciso manter a concentração do fármaco superior a CIM. Mecanismo de Ação: se ligam as PBPs e inibem a transpeptidase causando um defeito na formação da parede celular bacteriano de peptidoglicano. Parede defeituosa provoca um desequilíbrio osmótico ocasionando a lise da bactéria. Apresentam maior sensibilidade as Gram +. Já as Gram – são constituídas por uma membrana externa impermeável a beta-Lactâmicos, assim o fármaco atinge o espaço periplasmático passando pelos canais de porinas. Mecanismos de Resistência: -Diminuição da permeabilidade ao antimicrobiano: observado nas gram – que apresentam a membrana impermeável aos beta-Lactâmicos. EX: P. aeruginosa. -Bomba de efluxo: presente em algumas bactérias que bombeiam o fármaco para fora da bactéria. EX: Gram – ( P. aeruginosa, E. Coli, N. Gonorrhoeae) -Inativação dos antimicrobianos: algumas bactérias produzem penicilinases (beta-lactamases) que são capazes de inativar penicilina. Principalmente as gram + ( S. aureus, Bacillus e M. tuberculosis) e algumas gram – -Alteração do alvo: algumas gram + apresentam as PBPs alteradas, resultando em menor afinidade ao beta-Lactâmico. EX: SARM, Strepto viridans r pneumoniae PRIMEIRA GERAÇÃO -Penicilina G Cristalina - IV -Penicilina G Benzatina - IM -Penicilina G procaína - IM -Penicilina V – via oral ● Espectro: Cocos gram + Bacilos gram + Espiroquetas ´ Cocos gram – Anaeróbias (exceto B. Fragilis) 3 ● Metabolismo: Eliminação renal – ajuste de dose em nefropatas Metabolização Hepática – ajuste de dose em hapatopatas ● Principais Usos Clínicos SEGUNDA GERAÇÃO -Meticilina -Nafcilina -Oxacilina -Cicloxacilina -Dicloxacilina ● Espectro Usada no tratamento restrito de staphylo produtores de beta – lactamase ● Metabolismo Rapidamente eliminada pela via oral, mas também pode ser eliminada pelo fígado- é necessário ajuste de dose. ● Uso Clínico 4 PENICILINA G CRISTALINA -Neurossífilis – padrão ouro -Gangrena Gasosa -Meningite meningocócica -Abcessos Cerebrais -Pneumonia Comunitária PENICILINA G BENZATINA -Sífilis – padrão ouro -Faringoamigdalite Streptocócica -Profilaxia de febre reumática -Impetigo PENICILINA G PROCAÍNA -Uretrite Gonocócica SEGUNDA GERAÇÃO – ESPECTRO AMPLO Espectro mais amplo para bacilos gram -, porem devem ser administrados com inibidores da beta-lactamase (Clavulanato, Tazobactam, Sulbactam) -Amoxicilina- Via oral; boa concentração em secreção brônquica, seios nasais, ouvido médio e bile. -Ampicilina- Via oral; boa concentração no líquor. -Bacampicilina -Pivampicilina -Tavampicilina -Ciclacilina ● Usos Clínicos TERCEIRA GERAÇÃO -Ticarciclina Associada ao Clavulanato para expandir seu espectro para produtores de beta lactamase. ● Usos Clínicos 5 OXACICLINA Infecções Stafilocócicas AMPICILINA -Mordidas -Infecções por Salmonella e Shigella AMOXICILINA + Clavulanato -Infecções de VAS -ITU TIRACICLINA Tratamento de infecções por P. Aeruginosa QUARTA GERAÇÃO -Piperacilina Usada associada com Tazobactam, essa apresenta maior espectro entre as penicilinas ● Eliminação Renal e hepática (bile) – não é necessário ajuste de dose ● Usos Clínicos 6 PIPERACILINA + Tazobactam -Infecções por P. Aeruginosa -Klebsiella Pneumoniae -Enterobactérias CEFALOSPORINAS São beta-lactâmicos semi-sintéticos. São resistentes a penicilinases (não a beta-lactamase de espectro aumentado) e estáveis em meio ácido. Eliminação: Em geral, sofrem eliminação renal, sendo necessário o ajuste de dose. Mecanismo de ação: inibem a síntese da parede celular, parede defeituosa leva o desequilíbrio osmótico e a lise da bactérias. Ação BACTERICIDA. Mecanismo de Resistência: Diminuição da permeabilidade ao antimicrobiano, bomba de efluxo, alteração do alvo, inativação do antimicrobiano (promovido por cefalosporinases e beta-lactamases de espectro ampliado- não por penicilinases). Espectro de ação: 1 geração – mais cobertura para gram-positivos; 2 e 3 gerações – começam a perder cobertura para gram positivos e conquistam as dos gram negativos; 4 geração- cobertura igual para gram positivos e negativos. ***Não se deve usar Cefalosporinas contra S. pneumoniae, Staphylo resistente a meticilina, Enterococcus. OBS: Os Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina (MRSA ou ORSA) são igualmente resistentes às cefalosporinas (primeira, segunda, terceira e quarta gerações). As de quinta são as que matam. Apresentam capacidade de penetrar no LCR e na placenta, sendo segura para meningoencefalites e na gestação. Efeitos Adversos: Reações de hipersensibilidade ( rash cutâneo, eosinofilia, prurido e febre), lesão renal (potencialmente nefrotóxicos quando associados a aminoglicosídeos) e discrasias sanguíneas (hipoprotrombinemia, trombocitopenia, disfunção plaquetária PRIMEIRA GERAÇÃO -Cefalotina -Cefazolina -Cefalexina ● Espectro -Gram-positivos em geral, sobretudo Estreptococos, pneumococos e S. aureus (sensíveis a Oxacilina) 7 -Não pegam MRSA -Gram-negativos: E. coli, Klebsiella e Proteus mirabilis ● Usos Clínicos Obs: não são recomendadas para sinusite, otite média e PAC - pouca ação contra H. influenzae e M. catarrhalis SEGUNDA GERAÇÃO Espectro ampliado para gram -. -Cefoxitina -Cefuroxima -Cefaclor ● Indicações Clínicas TERCEIRA GERAÇÃO Espectro amplo para gram – e baixo para gram +. -Cefotaxima -Ceftriaxona -Ceftazidima Gram + : Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus 8 CEFAZOLINA -ITU não complicadas -Boa para Gram + -Profilaxia Cirúrgica -2ª escolha para Stafilococos produtores de penicilinase CEFALOTINA CEFALEXINA CEFOXITINA -Profilaxia de cirurgia contaminada -Infecções intra-abdominais -Infecções ginecológicas -Diverticulite -Doença inflamatória pélvica CEFUROXIMA -Infecções de VAS -ITU Gram - : Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima) ● Usos Clínicos QUARTA GERAÇÃO Espectro amplo para gram positivos, negativos e baixo para anaeróbios Gram + : Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus Gram - : Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa QUINTA GERAÇÃO -CEFTAROLINA Gram + : MRSA, VRSA, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e cefalosporinas de 3ª G Gram - : Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Morganella morganii, Enterococcus faecalis resistente a vancomicina - CEFTOLOZANE Ceftolozane + tazobactam: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae de espectro estendido beta-lactamases (ESBL) ● Usos Clínicos 9 CEFOTAXIMA -Infecções por enterobactérias -Meningoencefalites CEFTRIAXONA -Meningoencefalites CEFTAZIDIMA -Antipseudomonas (Infec. Por Pseudomonas) CEFEPIME -Infecções Hospitalares por Enterobactérias -Meningoencefalites por P. aeruginosa 10 CEFTAROLINA -SARM -Infecções hospitalares -Infecções de pele e tecidos moles CEFTOLOZANE -Infecções por Pseudomonas -Infecções por anaeróbios -ITU GLICOPEPTÍDEOS ● Espectro: Estafilococos, SARM, Estreptococos, Enterococos, Clostrídios. ● Mecanismo de Ação inibe competitivamente a síntese de parede celular por sua ligação de alta afinidade com a extremidade D-alanil-D-alanina, impedindo a polimerização do peptidoglicano. Ação BACTERICIDA ● Eliminação Renal- necessita de ajuste de dose em nefropatas ● Usos Clínicos 11 VANCOMICINA TEICOPLANINA -Infecções por SARM -Endocardite por entero. E MRSA -Colite Pseudomembranosa- segunda escolha SULFONAMIDAS Primeiramente usadas no uso de Infecções do Trato Urinário. Quando associadas ao Trimetoprim são usadas no tratamento de bronquite, otite, sinusites e pneumonias por Pneumocystis carinii. ● Espectro Amplo espectro para gram -, gram +, usada também contra fungos e protozoários. ● Mecanismo de Ação Apresentam ação BACTERIOSTÁTICA por ser um antagonista competitivo do PABA, impedindo assim sua utilização normal na síntese de ácido fólico. A baixa produção de ácido fólica afeta o crescimento dos microrganismos, uma vez que o ácido fólico é fundamental para a multiplicação deles. ● Mecanismos de Resistência -Diminuição da permeabilidade -Bomba de efluxo -Alteração do alvo -Inativação dos antimicrobianos -Via metabólico alternativa para a síntese de um metabólito essencial: via alternativa para a produção de ácido fólico, a qual não sofre ação das sulfas. -Produção aumentada de um metabólito essencial ou de um antagonista de um fármaco. ● Eliminação Principalmente pela urina mas também pode ser eliminado pelo rim e leite materno. É necessário o ajuste de dose em nefropatas. 12 SULFADIAZINA -ITU -Toxoplasmose SULFADOXINA -ITU -Toxoplasmose -Malária -Pneumocistose SULFASSALAZINA -Tratamento de doenças inflamatórias intestinais COTRIMOXAZOL Sulfametoxazol + Trimetoprim -Pneumonia por P. carinii -Otite -Bronquite QUINOLONAS Empregados principalmente no tratamento de ITU. Contra indicadas para gestantes e lactantes ● Mecanismo de Ação Elas inibem as enzimas bacterianas DNA girasse e topoisomerase IV, impedindo assim a duplicação efetiva do DNA bacteriano. Ação BACTERICIDA. ● Eliminação Em geral por via renal, com exceção de trovafloxacina e moxifloxacina que vão ser eliminadas pela bile É necessário o ajuste de dose em hepatopatas e nefropatas. ● Espectro Gram positivas: Strpto pyogenes, pneumoniae e Staphylo aureus Gram negativas: E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, Salmonella, Morganella, Shigella, Bordetella, Campylobacter, P. aeruginosa, Neisseria e clamídias. Anaeróbias: Clostridium, Bacteroides Fragilis, cocos anaeróbios. ● Interações Medicamentosas Inibem o metabolismo da warfarina, teofilina e digoxina Probenecida aumenta sua concentração sérica. PRIMEIRA GERAÇÃO Utilizados no tratamento de ITU por gram -. 13 -ITU ÁCIDO NALIDÍXICO -ITU por enterobactérias -ITU recidivantes ÁCIDO OXOLÍNICO -ITU aguda, crônica SEGUNDA GERAÇÃO Tratamento de infecções sistêmicas do trato urinário. Representantes ativos contra SARM, Pseudomonas aeruginosa e micobactérias. TERCEIRA GERAÇÃO Úteis no tratamento de infecções respiratórias Boa atividade contra Pneumococo e hemófilos. QUARTA GERAÇÃO Maior espectro para anaeróbios 14 ÁCIDO PIPEMÍDICO -ItU por microrganismos resistentes aos anteriores -Prostatite aguda NORFLOXACINA -Infecções por SARM -ITU -Prostatites por E. Coli -Infecção gonocócias. OFLOXACINA Micobactérias -ITU baixas (cervicites e uretrites) -Tuberculose -Micobacterioses atípicas. CIPROFLOXACINA pseudomonas -Infecções por P. aeruginosa -Osteomielite -ITU -Tuberculose LEVOFLOXACINA -Infecções respiratórias -ITU -Osteomielite -Infecções cutâneas MOXIFLOXACINA Anaeróbios e Pneumococo -Infecções por anaeróbios -Infecções mistas -ITU -Sinusites crônicas TETRACICLINAS Administrado por VO, IV e tópica. - A absorção é maior em ● Excreção Excretada pelos rins e sofre ação do metabolismo de primeira passagem. Minociclina é eliminada pela bile e Doxiciclina é eliminada pelo epitélio intestinal (segura para nefropatas e hepatopatas) ● Espectro : Amplo espectro com atividade contra gram positivos, negativos, aeróbios, anaeróbios riquétsia, micoplasma e clamídias Não é confiável contra enterococos, S.aureus, enterobactérias, Pseudomonas aeruginosa e Neisseria. ● Mecanismo de Ação Inibe a síntese de proteínas bacterianas pela ligação ao ribossomo 30S da célula bacteriana, impedindo assim seu crescimento e replicação. Ação BACTERIOSTÁTICA. ● Efeitos Adversos: - Hipersensibilidade, Intolerância gastrointestinal (náuseas, vômitos e diarreia), Superinfecções (favorece a proliferação de microrganismos resistente), Toxicidade hepática e renal (Doxiciclina é a mais segura), Toxicidade hematológica (leucocitose e púrpura), Impregnação dentária. **Gera toxicidade fetal, sendo contraindicada em casos de gravidez e de criança menores de 8 anos. ● Interação Medicamentosa: Inibe o metabolismo de antidiabéticos e anticoagulantes, potencializando seu efeito; Aumenta o metabolismo de Anticoncepcionais, diminuindo seu efeito ● Uso Clínico 15 TROVAFLOXACINA ESPARFLOXACINA -Pneumonia hospitalar e comunitária -Sinusite -Infecções pós cirúrgicas abdominais e ginecológicas -Gonorréia e Prostatite -Infecções de pele e tecidos moles AMINOGLICOSÍDEOS -Estreptomicina -Canamicina -Neomicina -Gentamicina -Netilmicina -Tobramicina -Amicacina Apresentam ação bactericidas. Administrado por via parenteral ou tópica ● Espectro: Gram-negativos aeróbicos. Ação bem limitada entre os gram positivos. Não apresenta ação contra bactérias anaeróbicas e facultativas em condições de anaerobiose. ● Mecanismo de ação: Inibem a síntese proteica bacteriana por se ligarem a subunidade 30S do ribossomo. Apresentam ação bactericida por impedir a ligação do códon com o anticódon induzindo a interrupção precoce da síntese de proteínas, se houver a ligação terá erros de leitura que formará proteínas aberrantes que induzem uma desorganização da membrana citoplasmática, levando ao desequilíbrio osmótico e lise celular. ● Efeitos Adversos: 16 TETRACICLINA OXITETRACICLINA DOXICILINA MINOCICLINA -Infecções por riquétsias, micoplasma e clamídias -DST (linfogranuloma venéreo, tracoma) -Acne -Pneumonia Comunitária-Leptospirose TIGECICLINA -Espectro bom para SARM -Não pega pseudomonas e proteus Ototoxicidade e Nefrotoxicidade 7 ● Interações Medicamentosas: Associar com inibidores da síntese de parede celular para aumentar o espectro. ● Eliminação Eliminação renal, não sofre metabolismo de primeira passagem- necessário ajuste de dose em nefropatas ● Usos Clínicos Em geral são usados para infecções por gram negativos aeróbios 17 AMICACINA -Infecções urinárias com repercussão sistêmica -Infecções por gram – aeróbios ESTREPTOMICINA -Infecções por gram – aeróbios -Tuberculose -Tularemia -Peste -Brucelose NEOMICINA Tópica -Infecções de pele e mucosa MACROLÍDEOS -Eritromicina -Claritromicina – mais ativa contra bactérias atípicas e cocos gram positivos -Azitromicina – mais ativa contra bactérias gram – e atípicas ● Mecanismo de Ação Apresentam ação bactericida por se ligarem de forma reversível a subunidade 50S da ribossomo bacteriano. ● Espectro Contra bactérias gram-positivas, cocos gram-negativos, bactérias atípicas e anaeróbicas. ● Efeitos Adversos: São mais comuns na eritromicina -Hepatite colestática -Intolerância digestiva -Reações de hipersensibilidade -Aumento do intervalo QT -Comprometimento auditivo transitório -Superinfecções ● Eliminação Eritromicina: eliminada pelo leite e pela bile – não é necessário o ajuste de doses Claritromicina: eliminação predominantemente renal mas pode também ser eliminada pelo fígado – é necessário o ajuste de dose em nefropatas Azitromicina: eliminação pela bile ● Usos Clínicos 18 ERITROMICINA -Infecções por Mycoplasma pneumoniae -Coqueluche CLARITROMICINA -Infecções de VAS e VAI -Piodermite LINCOSAMIDAS -Lincomicina -Clindamicina Não são obtidas concentrações significativas no LCR, porém as concentrações são suficientes para tratar toxoplasmose cerebral. Contraindicado para gestantes e neonatos. Via oral ou parenteral ● Mecanismo de Ação: Inibe a síntese protéica por se ligarem a subunidade 50S do ribossomo bacteriano. ● Espectro: Gram positivos, anaeróbios, principalmente Bacteroides fragilis. Ativo também contra alguns protozoários (toxoplasma gondii e Plasmodium) ● Mecanismo de resistência: Diminuição da permeabilidade, bomba de efluxo, inativação do atb e alteração do alvo. ● Efeitos Adversos: Diarréia, Colite pseudomembranosa, Hepatotoxicidade, Erupções cutâneas, BNM ● Usos Clínicos 19 AZITROMICINA -Infecções por clamídia -Legionelose LINCOMICINA CLINDAMICINA -Infecções por anaeróbios -Toxoplasmose cerebral -Doença inflamatória pélvica -Infecções por Plasmodium ANFENICÓIS -Cloranfenicol Usada em infecções graves em que outros atb mais seguros não podem ser empregados (por resistência ou hipersensibilidade) Distribui-se amplamente em quase todos os tecidos, incluindo SNC e LCR ● Mecanismo de ação: Potente inibidor da síntese proteica bacteriana por se ligarem de forma reversível a subunidade 50S. Apresenta ação bacteriostática, exceção para H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae que é bactericida Esse fármaco pode inibir ribossomos mitocondriais de células eucarióticas, sendo as células hematopoiéticas especialmente sensíveis, o que explica o efeito adverso de Discrasia sanguínea ● Espectro Gram positivos, negativos, bactérias anaeróbicas e atípicas. **Enterobactérias apresentam sensibilidade variada e Pseudomonas aeruginosa é resistente. ● Eliminação São eliminados na urina mas para isso precisam ser inativados no fígados, a inativação ocorre a partir da conjugação com o ácido glicurônico. Dessa forma, é necessário ajuste de dose em hepatopatas mas não precisa em nefropatas ● Reações Adversas: -Distúrbios Gastrointestinais -Distúrbios da medula óssea (anemia, leucopenia, trombocitopenia) -Toxicidade em recém nascidos – deficiência da conjugação com ácido glicurônico (síndrome do bebe cinzento) ● Interações Medicamentosas: Inibe o metabolismo da varfarina, fenitoína, anti-retrovirais, etc; Fenobarbital e rifampicina podem induzir o metabolismo de Cloranfenicol. ● Usos Clínicos 20 21 CLORANFENICOL -Infecções graves -Salmonelose -Meningoencefalites bacterianas -Infecções por anaeróbios ou mistas no SNC
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