Imunidade Tumoral

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Rebeka Freitas 
 
 
 
 
 
 
 
 
- O MHC II é exposto nas APCs 
- Bomba de proteína no sistema de endomembrana: quando 
proteínas do meio EC são fagocitadas, a APC consegue 
bombear para o citosol proteínas que estão dentro do 
endossomo. 
- Toda substancia fagocitada que entra no tráfego de 
endovesículas tem fragmentos bombeados para o citosol; 
podem ir para o RE e serem apresentados no MHC I ⇾ o 
peptídeo mutante vai apresentar tanto no MHC I como II ⇾ 
apresentação cruzada. 
- Sinapse imunológica: a qualidade da resposta imunológica 
depende da troca de informações entre o linfócito e a APC, 
por um espaço chamado de sinapse imunológica ⇾ troca de 
informações, que depende das moléculas envolvidas na 
interação ⇾ sinal de informação do peptídeo; co-estimulação, 
outros. 
- As células metastáticas perdem as proteínas de interação, o 
que favorece a sua dissocialização. 
- Inativação da célula: PD1 e CTLA4 inativam linfócitos T que se 
encostem nele. 
 
 
 
 
 
- Muitos tumores sofrem mutações que fazem com que 
tenham muitos ligantes de PD1 e CTLA4. 
 
 
 
 
- A ausência de sinais ou a deficiência de um dos sinais faz a 
célula T ignorar a molécula. 
- Uma célula neoplásica que não consegue se ligar à célula T é 
invisível para a resposta imune. 
- A formação de células com padrão Th1 ou Th2 depende da 
qualidade de citocinas produzidas na resposta imune inata. 
- A estruturação da resposta imunológica está relacionada ao 
estimulo que as células sentinelas receberam. 
- Quando um linfócito T vê uma APC e recebe o sinal de IL4, 
há redesenho de cromatina ⇾ a célula se torna incapaz de 
produzir interferon gama e produz IL4 ⇾ Th2. 
- Quando um linfócito T vê um APC e recebe o sinal de IFN-
gama/IL12, a célula ativa um fator de transcrição que abre o 
gene do interferon gama e fecha o gene do IL4 (redesenho 
de cromatina) ⇾TH1 
- A depender da troca de sinais intracelulares, que geram 
remodelamento da cromatina, a célula “decide” se vai ser TH1 
ou TH2. 
- Células TH1 são mais importantes nos processos tumorais do 
que as TH2. 
 
 ➳ Situação1 
- Oncogene: gene mutante que está presente somente nas 
células neoplásicas ⇾ é o gene específico da célula tumoral; 
não estão no genoma; foram criados no ambiente tumoral. 
- Proto oncogene: gene herdado que não é neoplásico, mas que 
se sofrer mutações, pode transformar a célula normal em 
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neoplásica (ex. BCRA1) ⇾ está presente no corpo inteiro, pois 
é herdado. 
- Antígeno específico de tumor está presente apenas em 
células tumorais; antígeno associado ao tumor está presente 
em células tumorais e em algumas normais. 
- Os proto-oncogenes são genes celulares normais cujos 
produtos promovem a proliferação celular ⇾ oncogenes são 
versões mutantes ou suprexpressas de proto-oncogenes. 
- Proteína originada do oncogene ⇾ específica do tumor ⇾ 
grande chance de ativar a resposta imunológica. 
➳ Situação 2 
- Proteína do genoma (ex. albumina), que já fazia parte do 
repertório proteico, é mutada ⇾ modificação de um gene que 
já existia ⇾ essa proteína modificada produzida pela célula 
neoplásica tem probabilidade maior de ativar a resposta 
imunológica. 
- A proteína mutada é especifica das células tumorais; só são 
expressas por elas; a proteína normal é apresentada por todas 
as outras, mas a mutada não. 
➳ Situação 3 
- Além da estrutura bioquímica, o sistema imune tem outras 
maneiras de reconhecer algo esquisito: 
a) Excesso suprafisiológico de uma proteína (o gene foi mutado 
para sintetizar muita proteína, ex. albumina) ⇾ a maioria dos 
MHCs estarão expressando essa proteína super expressa ⇾ 
o excesso acima do normal de determinado antígeno é 
percebido pelo sistema imunológico. 
b) Algumas proteínas do corpo são expressas em determinado 
período de desenvolvimento (ex. menopausa, andropausa). 
- Algumas proteínas que são produzidas na fase embrionária 
não são mais produzidas na fase madura do desenvolvimento. 
- Quando uma proteína embrionária aparece na vida adulta (o 
clone de memória já se perdeu), apresentada fora do tempo 
fisiológico, em excesso, aumenta a chance de ser vista pelo 
sistema imune ⇾ ex. alfa feto proteína (deixa de ser produzida 
depois do nascimento, mas pode ser reativado). 
- Grandes concentrações de uma proteína que não deveria 
mais existir (não está modificada, mas existe fora do tempo) 
⇾ aberração imunológica. 
➳ Situação 4 
- O HPV causa mutações genômicas que transformam a célula 
normal em neoplásica ⇾ célula neoplásica infectada ⇾ os 
componentes virais podem ser expressos e serem alvos do 
sistema imunológico, que ataca o vírus, que por sua vez está 
dentro da célula cancerosa. 
- Proteínas (marcadores tumorais) que indicam chance do 
paciente ter câncer: 
 
 
 
 
 
 
- Inflamação da próstata, ciclismo, massagem prostática, 
podem aumentar os níveis de PSA séricos; no câncer, as 
concentrações de PSA são muito altas ⇾ a dosagem e 
concentração total do PSA indicam o risco de câncer. 
- Os tumores expressam moléculas que normalmente estão 
presentes nas células de origem 
- O TCD8 e o TCD4 reconhecem o mesmo antígeno; o TCD4 
produz interferon, que fica imerso ao redor da célula ⇾ a 
TCD8 super ativada pelo banho de interferon gama se 
transforma numa super killer e sai matando as células tumorais 
por apoptose. 
- Batalha: o quão forte a TCD8+ é x o quão resistente à 
apoptose a célula tumoral é. 
- NK também mata células neoplásicas ⇾ na superfície da NK, 
há duas classes de receptores ⇾ competem por sinais ⇾ 
classe de moléculas ativadoras e de moléculas inibitórias ⇾ o 
balanço entre elas diz se a célula vai ser ativada ou não ⇾ 
dicotomia entre sinais ativadores e inibidores. 
- O ligante ativador é qualquer integrina presente na superfície; 
o negativo vem do reconhecimento de um peptídeo normal e 
da combinação com o MHC. 
- Para uma célula NK não matar, precisa receber mais sinais 
negativos, que implicam no entendimento que o que está sendo 
apresentado é fisiológico, normal. 
- Quando não há sinal inibitório ⇾ indica que não é fisiológico. 
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- A célula NK age toda vez que o receptor estiver em baixas 
concentrações e não se ligar com eficiência ⇾ a NK promove 
uma inflamação danada. 
- NK e TCD8, juntas, conseguem eliminar a maioria das células 
ameaçadoras. 
- Se a célula tem classe I na superfície, é vista pela TCD8; se 
ela não apresenta o MHC I, é vista e reconhecida pela NK. 
- Os macrófagos do tipo M1 mostram citotoxicidade contra as 
células tumorais ⇾ o interferon gama, uma citocina secretada 
por células T e células NK, é um potente ativador de 
macrófagos. 
- Os macrófagos ativados podem matar tumores por 
mecanismos semelhantes aos usados para matar micróbios ou 
pela secreção de fator de necrose tumoral (TNF). 
- A célula tumoral pode sofrer mutação e não apresentar mais 
nenhum antígeno ⇾ o tumor foge da TCD8, mas vai ser alvo 
da NK. 
- A célula pode ainda sofrer mutação a ponto de não 
apresentar MHC nem integrina; não apresenta nada ⇾ é 
invisível ao CD8 e à NK. 
- Através de mutações, as células cancerosas conseguem 
produzir imunossupressores ⇾ interferon gama (citocina), 
TGF beta e IL 10. 
- TGFb+IL 10 = desativação da resposta imunológica. 
- Quanto mais células neoplásicas, mais substancias 
imunossupressoras são produzidas ⇾ maior a 
imunossupressão do sistema imunológico. 
- Alguns tumores sofrem mutações que afetam a produção de 
substancias co-estimulatórias ⇾ não há o segundo sinal para 
as células T ⇾ célula T não se ativa. 
 
 
 
 
- Algumas células neoplásicas, através e mutações, têm a 
capacidade de clivar proteínas na superfície da própria célula 
mutada ⇾ uma protease é inserida na membrana e corta as 
moléculas de MHC, as co-estimulatórias, as integrinas ⇾ o 
sistema imune é ativado por essas substancias solúveis, mas 
não age sobre a célula, pois não está próximo a ela. 
- O anticorpo se liga as proteínas de superfície⇾ o 
complemento é ativado e muitas células tumorais são mortas 
por lise do complemento. 
- Citotoxicidade celular mediada por anticorpos ⇾ acontece no 
ambiente tumoral ⇾ mecanismo acessório. 
TERAPIA ANTI-CÂNCER 
- Prevenção primária: modificação de estilo de vida nas 
neoplasias que tem gatilhos ambientais bem definidos ⇾ evita 
a lesão pré-maligna que favorece uma lesão neoplásica. 
- Rastreamento (para canceres possíveis de detecção 
precoce) favorece um melhor prognostico ⇾ não é 
prevenção, mas uma detecção precoce do tumor. 
- Imunohistoquímica: de onde vem o tumor, se ele está 
produzindo hormônios ⇾ marcadores sintéticos. 
- Após o diagnóstico do tumor, é necessário realizar a 
estimativa prognóstica. 
- A decisão terapêutica é feita a partir do estadiamento. 
- Tríade: cirurgia, quimioterapia e radioterapia. 
 
 
 
 
- Opções terapêuticas: cirurgia, radioterapia, quimioterapia, 
hormonioterapia, terapia-alvo, imunoterapia, transplante de 
medula óssea. 
- Estadiamento: conduta através da qual estima-se o 
prognostico do paciente ⇾ busca de outros nódulos palpáveis 
⇾ exames de imagem (verificar acometimento de outros 
órgãos); cirurgias também podem ser realizadas para o 
estadiamento. 
- Busca por nódulo ⇾ exame de imagem ⇾ cirurgia. 
- O TNM é o sistema mais famoso de estadiamento; leva à ideia 
prognostica; é adaptável às especialidades ⇾ usado para 
neoplasias malignas. 
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-T: tamanho e invasão de estruturas nobres; N: número de 
cadeias nodais ⇾ linfonodos próximos acometidos; M: 
presença de metástase. 
-TxNxMx: é impossível avaliar ⇾ o símbolo x é utilizado quando 
uma categoria não pode ser devidamente avaliada. 
➳ CRITERIO T 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Tx: o tumor não pode ser avaliado (o tumor primário morreu, 
só se encontra as metástases). 
- T0: não há evidência de tumor primário ⇾ a lesão é 
examinada e não é encontrada neoplasia. 
- Tis: está dentro do espaço dedicado para o epitélio; não invade 
membrana basal ⇾ carcinoma in situ ⇾ não invadiu a 
membrana basal, não tem como ter feito metástase, ter sido 
drenado pelo vaso linfático ⇾ dentre as neoplasias malignas, 
o melhor prognostico é o carcinoma in situ, pois ele é está 
restrito. 
- Plano terapêutico para o Tis ⇾ remoção cirúrgica localizada. 
- Depois do Tis, todos são invasores ⇾ mensura-se o quão 
invasor é ⇾T1, T2, T3... ⇾ quanto maior a invasão, maior o T. 
- T1: invade a membrana basal, mas não invade tecidos nobres 
⇾ a cirurgia não é muito mutiladora. 
- T2: a cirurgia é pouco mutiladora. 
-T3: chance de metástase é maior; pode acometer estruturas 
nobres ⇾ a cirurgia é muito mutiladora. 
- T4: inoperável ⇾ pior numeração possível ⇾ pior 
prognostico possível 
 ➳ CRITÉRIO N 
 
- Móvel = não está aderido em outros tecidos. 
 
 
 
 
 
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- N1: cadeias imediatas. 
- Metástase nodal = disseminação linfática. 
 
 
 
 
 
 
- Se tiver escrito só metástase, é metástase hematogênica; 
se tiver metástase linfática = disseminação linfática. 
- Quanto mais cadeias acometidas, pior o prognostico. 
- Biopsia de congelação: esvaziamento completo dos linfonodos 
⇾ quanto mais linfonodos forem removidos, maior a 
probabilidade de linfedema. 
- Na dúvida, remove-se o linfonodo. 
➳ CRITÉRIO M 
 
 
 
 
 
 
 
- O rastreamento de metástase é feito com a radiologia. 
➳ ESTADIAMENTO E ESTÁDIO 
- Qualquer valor de T + qualquer valor de N + Metástase = 
estádio IV. 
- Estádio IV muitas vezes não tem solução mesmo com cirurgia; 
mais próximo do estádio terminal; a cirurgia é contraindicada 
(há exceções) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Além do TNM, deve-se considerar também: localização do 
tumor; tipo histopatológico; produção de substancias; 
manifestações clinicas do tumor; sexo, idade, comportamentos 
e características biológicas do paciente. 
- Tipo histopatológico: o quão parecido o tecido está do tecido 
maduro 
• Grau 1 (bem diferenciado) ⇾ as células cancerosas de grau 
1 se parecem mais com o tecido normal e são de crescimento 
lento. 
• Grau 2 (moderadamente diferenciado) ⇾ as células tumorais 
cancerosas de grau 2 se situam em algum lugar entre o grau 
1 e o grau 2. 
• Grau 3 (pouco diferenciado) ⇾ as células cancerosas de grau 
3 são muito diferentes das células normais e são de 
crescimento rápido ⇾ anaplasia: grau 3 
- Quanto mais dificuldade para dizer de onde o tumor é, pior é 
o grau. 
➳ TRATAMENTO 
- Escolha do tratamento: tratamento anticâncer; tratamento 
de suporte; tratamento de comorbidades; automedicação. 
- As primeiras células que morrem com as medicações são as 
menos resistentes; as células mais resistentes permanecem. 
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- Riscos de farmacoterapia em oncologia: alto perfil de 
toxicidade; margem terapêutica estreita; potencial perigo ao 
ciclo de vida celular; interações medicamentosas; alto custo; via 
de administração; regimes terapêuticos complexos; outros. 
- Os riscos da farmacoterapia em oncologia podem resultar 
em efetividade terapêutica reduzida, eventos adversos 
aumentados, bem como a chance de hospitalização e morte. 
- As medicações podem causar: alterações hematológicas; 
alterações cardiovasculares; dor; alterações GI; alterações 
dermatológicas; alterações do metabolismo e distúrbios 
nutricionais; alterações neurológicas; alterações renais e 
urinarias; outros. 
- Margens do tumor: o patologista tem que ser capaz de ver 
onde a neoplasia termina; retira-se normalmente uma porção 
do tecido saudável para garantir que todo o tecido neoplásico 
foi totalmente extirpado. 
- Margem de tumor negativa: não existem células cancerígenas 
visíveis na borda exterior. Normalmente, não é necessária mais 
cirurgia. 
- Margem de tumor positiva: existem células cancerígenas até 
a borda do tecido retirado ⇾ mais cirurgia geralmente é 
necessária para remover as células cancerígenas 
remanescentes. 
- Margem de tumor próxima: existem células cancerígenas 
próximas à borda do tecido, mas não ultrapassaram esta borda 
⇾ pode ser necessária mais uma cirurgia. 
• Radioterapia 
- Radioterapia: irradiação do tecido neoplásico por Raio X; a 
sensibilidade ao raio X é proporcional à capacidade de sanar os 
danos gerados pelo raio X no DNA ⇾ alguns tecidos são 
melhores corretores do que outros ⇾ doses diferentes. 
- Ao atravessar os tecidos, os raios X liberam tanta energia 
que produzem radicais livres que irão reagir com as moléculas 
de DNA ⇾ apoptose; perda da capacidade de se dividir. 
- Radioterapia mexe nos ossos, mucosas ⇾ deve-se analisar 
o custo benefício. 
- Quanto maior a dose de radiação, maior o dano celular ⇾ a 
sensibilidade das células normais que define o limite da dose 
contra o tumor. 
- As células normais possuem mecanismos de reparação do 
DNA mais eficazes que as do câncer. 
- A sensibilidade ao tratamento varia entre os tumores. 
- Geralmente, a radioterapia é administrada em doses diárias, 
5 vezes na semana, duração de 20 min. O número total varia. 
- A frequência e intensidade da radioterapia varia de pessoa 
para pessoa e dos efeitos colaterais 
- Braquiterapia (radioterapia): canhão de raio X na ponta do 
cateter ⇾ introduzida diretamente no interior ou próximo ao 
tumor ⇾ tumores iniciais: próstata, câncer uterino, sarcomas, 
melanomas em globo ocular ⇾ objetivo de reduzir os efeitos 
colaterais. 
- Radioterapia Intraoperatória: dose única, dirigida contra o 
tumor ou à área em que foi retirado ⇾ cavidade abdominal: 
sarcomas, câncer de reto e alguns cânceres de mama. 
• Radiocirurgia estereotática: dose única de radiação, 
precisamente, contra o tumor ⇾ metástases cerebrais 
menores que 2,5 cm, coluna vertebral, pulmões e fígado. 
-Irradiação de todo o corpo (radioterapia): doses baixas ⇾ 
utilizado em ransplante de medula óssea para tratamento de 
leucemia, em linfomas e em alguns tumores pediátricos. 
- Radionuclídeos (radioterapia): alguns compostos são 
absorvidospelos tumores de forma “ávida” ⇾ acopla-se a eles 
isótopos radioativos que serão capturados pela célula tumoral. 
⇾ câncer de tireoide, próstata, linfomas, tumores 
neuroendócrinos e metástases ósseas. 
- Iodo radioativo ⇾ exemplo de radionuclídeo ⇾ o iodo 
radioativo é absorvido pela tireoide ⇾ mata a célula que o 
captou. 
- Ablação por radiofrequência: um cateter emite ondas de 
rádio que destroem os tumores (apenas para tumores 
pequenos). 
• Quimioterapia 
- Pode ser usada de maneira isolada ou combinada com outros 
quimioterápicos; agem em pontos específicos do ciclo celular. 
- Todos os quimioterápicos interferem na divisão celular ⇾ 
ação sistêmica. 
- Os tecidos neoplásicos pouco diferenciados são mais sensíveis 
à quimioterapia ⇾ alguns cânceres respondem melhor do que 
outros. 
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- Quimioterapia neoadjuvante: tenta reduzir o tamanho do 
tumor, pois ele invade tecidos nobres ⇾ cirurgia menos 
mutiladora e com menos efeitos colaterais. 
- Quimioterapia adjuvante: objetivo de destruir focos 
microscópicos de células cancerosas, que ainda possam 
persistir em algum lugar do organismo, mas que não são 
detectáveis por exames de sangue ou de imagem. 
-Tecidos normais mais acometidos pela ação tóxica: medula 
óssea; pele e anexos (cabelos, unhas, etc); mucosa (área 
interna do aparelho digestivo). 
- As células normais possuem mecanismos de reparação do 
DNA mais eficazes que as do câncer. 
- A quimioterapia deve ser administrada em ciclos para que as 
células normais se recuperem. 
- Após um tempo de tratamento, as células sensíveis morrem 
e ficam as resistentes, tornando o tratamento menos eficaz 
⇾ pode acontecer também mutações nesse período. 
- A quimioterapia pode ser intravenosa, oral e injetada na 
cavidade abdominal, torácica ou líquido cefalorraquiano (líquor). 
- Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica: administrada em 
uma única dose, em condições hipertérmicas, ao final da 
cirurgia. 
- Imunoterapia: manipulação do sistema imunológico, fazendo 
com que ele reconheça o tumor e o ataque de forma mais 
potente. 
- Primeira geração de imunoterapia: injeção de genes que 
codificam moléculas co-estimulatórias e IL12 no tumor ⇾ 
plasmídeo começa a sintetizar as proteínas⇾ as proteínas são 
apresentadas ao TCD8+ ⇾ ativação de células T tumor-
específicas. 
- A IL 12 tem efeito de hipertativação e reciclagem de 
linfócitos ⇾ pode causar doença autoimune (efeito adverso). 
- A primeira geração de imunoterapia é uma terapia pouco 
tóxica; ainda é utilizada em alguns tumores. 
- Vacina de terapia anti-câncer: isola-se as células dendríticas 
do sangue do paciente; retira-se uma porção do tumor ⇾ 
coloca-se antígenos desse tumor juntamente com as células 
dendríticas numa cultua in vitro ⇾ administra-se interferon, 
IL12, componentes que ativem as células dendríticas. 
- Depois que as muitas células dendríticas se tornarem “super 
células dendríticas”, elas são injetadas novamente no paciente 
⇾ as CD vão para os linfonodos e apresentam os antígenos 
do tumor. 
- Uma evolução dessa terapia é, ao invés de puncionar o tumor 
para retirada dos antígenos, realizar sequenciamento genético 
para identificar os genes do tumor e assim reproduzi-los no 
laboratório. 
-Terapia CAR T-Cell: retira-se as células T do sangue do 
paciente⇾ é construído um novo receptor no linfócito, a 
partir de seu gene, que reconheça o antígeno neoplásico 
(sequenciado previamente). 
- A célula modificada continua reconhecendo o que reconhecia 
antes de ser modificado (ex. se o linfócito T retirado e 
modificado reconhecia glúten, continuará fazendo o mesmo). 
- Modifica-se o máximo de células T possível; cultiva-os in vitro 
e depois os injeta no paciente. 
- No ambiente tumoral: hiper expressão de PD-L1 (tumor) gera 
ativação do sinal negativo (PD-1) do linfócito ⇾ presença de 
PDL-1 e PD-1 na sinapse imunológica faz com que o linfócito T 
não agrida o tumor ⇾ mecanismo efetivo de evasão do tumor. 
- Drogas (anticorpos monoclonais produzidos em laboratório) 
são sintetizadas para neutralizarem o PDL-1 e/ou o PD-1 ⇾ 
há uma droga específica para neutralizar só o PDL-1, outra 
para neutralizar só PD-1, e outra que neutraliza ambos. 
- Há também drogas que neutralizam a CTLA-4, que também 
é um sinal negativo ⇾ restrição da sinalização negativa para o 
linfócito. 
- Hormonioterapia: utilizado para tumores que dependem dos 
eixos hormonais; supressão da produção de hormônio; bloqueio 
de receptores (ex. tamoxifeno bloqueia o receptor de 
estrógeno). 
- Transplante: autólogo (do próprio paciente para ele mesmo); 
alogênico (células de outra pessoa compatíveis 
imunologicamente). 
- Existe diferença entre dizer que o paciente está clinicamente 
curado (remissão do câncer, ausência de evidencia clínica do 
tumor, mas não é uma certeza) e dizer que ele está 
biologicamente curado (certeza que não existe mais tumor).