RESUMO DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA ALCOÓLICA E DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA

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DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA ALCOÓLICA
A doença hepática gordurosa alcoólica (DHGA) se refere ao consumo excessivo de álcool e que pode causar esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose. A DHGA se desenvolverá em quase 90% dos indivíduos que consomem muito álcool (em média, >6 doses/dia), mas apenas alguns indivíduos desenvolvem as condições mais graves de hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. A predisposição genética provavelmente tem um papel na patogênese da hepatite alcoólica aguda e cirrose alcoólica, mas estes fatores genéticos não foram bem definidos. 
A cirrose alcoólica é responsável por cerca de 40% das mortes devidas à cirrose. Com frequência, a história de uso excessivo de álcool é negada. As formas graves (hepatite, cirrose) estão associadas à ingestão de 160 g/dia por 10 a 20 anos; as mulheres são mais suscetíveis que os homens e desenvolvem hepatopatia avançada com menor ingestão de álcool. As hepatites B e C podem ser cofatores no surgimento de doença hepática. A desnutrição pode contribuir para o surgimento de cirrose.
Fisiopatologia: Os mecanismos subjacentes à lesão hepática alcoólica podem ser amplamente classificados naqueles causados pelos efeitos do álcool diretamente sobre os hepatócitos e naqueles causados pelos efeitos mediados por células de Kupffer.
A hepatotoxicidade exercida pelo acetaldeído, promove peroxidação de membranas biológicas, com formações de complexo acetaldeído-proteína e de aductos de DNA e exacerbação de estresse oxidativo formando radicais livres de oxigênio;
O consumo crônico de álcool aumenta a permeabilidade intestinal e a endotoxemia portal, ativando as células de Kupffer. As células de Kupffer ativadas liberam certo número de mediadores pró-inflamatórios, incluindo TNF-α, fator transformador de crescimento-β1 (TGF-β1), IL 1, 6, 8 e 10 e fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP). TNF-α possui uma multiplicidade de efeitos biológicos e causa apoptose de hepatócitos, enquanto TGF-β1 e FCDP desempenham importantes papéis na ativação de células estreladas, produção de colágeno e fibrose hepática.
Metabolismo do etanol: Embora o álcool ingerido em excesso possa determinar lesão em qualquer órgão, o fígado, em virtude de ser o principal responsável pela sua oxidação (80 a 90% em primeira passagem), é mais suscetível a esse tipo de agressão. Nele, o etanol, após absorção gástrica e intestinal, é oxidado até acetaldeído, convertido em acetato e, finalmente, em CO2, consumindo, para tal, 85% do oxigênio captado pelos hepatócitos. Essas transformações bioquímicas dependem da participação de três sistemas enzimáticos: 
a. álcool-desidrogenase e aldeído-desidrogenase, enzimas dispostas no citosol; 
b. sistema microssomal de oxidação do etanol (MEOS), presente no retículo endoplasmático; 
c. sistema catalase, distribuído pelos peroxissomos.
A presença excessiva do acetaldeído leva a que os pacientes evoluam com lesão de organelas, sobretudo mitocôndrias e microtúbulos, e interrupção do transporte e exportação de proteínas e gorduras. Nessa situação, os doentes desenvolvem balonização de hepatócitos e esteatose. Esses aspectos histológicos guardam relação não apenas com a agressão às membranas plasmáticas dessas subestruturas celulares, mas também com modificações instaladas em receptores que atuam na endocitose de macromoléculas ao nível hepatocitário. Tal comportamento depende da participação de fatores nutricionais, genéticos, imunológicos, da destruição peroxidativa das membranas biológicas e de agressões virais.
FR para o desenvolvimento de DHA: o mais importante é a quantidade de álcool consumida. As mulheres correm maior risco; por exemplo, o risco de cirrose alcoólica aumenta após dez anos de consumo de álcool em quantidades de mais de 60 a 80 g/dia em homens, enquanto, em mulheres, ela pode desenvolver-se em quantidades de apenas mais de 20 g/dia. Além disso, o pico de incidência de DHA em mulheres ocorre aproximadamente uma década mais cedo do que nos homens. O tipo de bebida alcoólica consumida pode não ser tão fundamental, mas destilados e cerveja (1 lata de 350ml a concentração de 5%, possui 17 gramas de álcool) podem ser mais hepatotóxicos que o vinho. Grupos étnicos afro-americanos e hispânicos podem estar predispostos à lesão hepática alcoólica mais significativa. Obesidade e desnutrição proteico-calórica, em que micronutrientes e capacidade antioxidante estão diminuídos, também são predisposições importantes.
Sinais e sintomas – tornam-se aparente geralmente entre 30 e 50 anos de idade. Problemas + graves 10 anos depois.
A esteatose hepática geralmente é assintomática. Em 1/3 dos pacientes o fígado estará aumentado.
Hepatite alcoólica – desde quadro leve e reversível até doença com risco de morte. 
Quando doença moderada: desnutrição, fadiga, febre, icterícia, dor no hipocôndrio direito, tendência a hepatomegalia e, algumas vezes, sopro hepático. Consequências: piora da icterícia, ascite, encefalopatia portossistêmica, sangramento varicoso, falência hepática com hipoglicemia e coagulopatia. Manifestações de cirrose podem estar presentes. 
Cirrose: quando compensada, pode ser assintomática. Fígado geralmente pequeno, se grande suspeitar de EH ou hepatoma. Sintomas: os de hepatite alcoólica até doença hepática terminal (hipertensão portal, varizes esofágicas, sangramento do TGI superior, esplenomegalia, ascite e encefalopatia portossistêmica). Pela hipertensão portal pode ocorrer shunting arteriovenoso intrapulmonar com hipoxemia Sd. Hepatopulmonar, ocasionado cianose e baqueteamento digital. Pode ocorrer insuf. Renal aguda por queda do fluxo renal Sd. hepatorrenal. E CHC desenvolve-se me cerca de 10 – 15% dos pacientes com cirrose alcoólica.
O alcoolismo crônico, em vez da doença hepática, causa a contratura da fáscia palmar de Dupuytren, aranhas vasculares, miopatia e neuropatia periférica. Em homens, o alcoolismo crônico causa sinais de hipogonadismo e feminização (p. ex., pele macia, ausência de calvície, ginecomastia, atrofia testicular e alterações nos pelos pubianos). Desnutrição pode provocar múltiplas deficiências vitamínicas (p. ex., de folato e tiamina), aumento das glândulas parótidas e unhas esbranquiçadas. Em alcoólatras, encefalopatia de Wernicke e psicose de Korsakoff (conseq. Da encefalopatia de Wernikce – desorientação, mudanças emocionais, confabulação – história imaginárias) são resultantes da deficiência de tiamina. Pancreatite é comum. A hepatite C ocorre em > 25% dos alcoólatras; esta combinação piora significativamente a progressão da doença hepática.
Diagnóstico de DHA: 
- Depende do histórico de consumo excessivo de álcool e da presença de doença hepática.
- Proporção AST/ALT >2 é típica da DHA. ALT > 150-200 são raros na DHA. AST geralmente até 300.
- Teste sorológico para hepatite viral crônica coexistente é necessário.
- O paciente pode negar o consumo de álcool, devemos conversar com familiares (o quanto ingere).
- Níveis sanguíneos elevados de transferrina deficiente em carboidratos, que é uma forma de transferrina com menos do que as quatro cadeias de ácidos siálicos presentes na transferrina normal, podem identificar o recente consumo excessivo de álcool.
- Exames de imagem hepáticos: USG, TC, RM – alterações sugestivas de EH ou formas avançadas (cirrose, hipertensão portal). Exclusão de outras doenças hepáticas, malignidades e obstrução biliar. Os achados de imagem específicos para DHA incluem um lobo caudado aumentado, maior visualização da fossa hepática posterior direita e preservação da gordura focal ou distribuição geográfica da gordura.
- Excluir hepatite viral crônica, lesões induzidas por fármacos (acetaminofeno)
- Hiperferritinemia geralmente reflete um reagente de fase aguda, em vez de um transtorno de sobrecarga de ferro, por isso ele geralmente voltará ao normal quando a lesão hepática aguda se resolver.
A biópsia hepática é a chave para caracterizar precisamente a natureza da DHA e determinar se o pacientetem fígado gorduroso ou hepatite alcoólica mais avançada. 
ASPECTOSTERAPÊUTICOS
A melhor terapia é a abstinência. Pode prevenir a continuação da agressão hepática e aumentar a sobrevida. Abordagem multidisciplinar (intervenções comportamentais e psicossociais, programas de reabilitação e grupos de apoio). Não há medicamento que reverta à progressão da DHA caso o paciente não interrompa o hábito etílico. Nos que fazem a abstinência, demonstra-se: redução da pressão portal, diminui a progressão para cirrose e maiores índices de sobrevida. Essas mudanças são identificadas em 3 meses em cerca de 66% dos pacientes. Associar a abstinência uma suplementação dietética composta por baixo teor de gordura insaturada, maior ingesta proteico-calórica, oferta de polienilfosfatidilcolina (extraída da soja, possui ação antioxidante).
Atuando-se dessa forma, promovem-se: 1. redução do estresse oxidativo; 2. melhora do balanço nitrogenado; 3. bloqueio do processo inflamatório da necrose hepatocelular, promovendo melhora funcional do parênquima e das provas bioquímicas, com reduções da fibrose e da mortalidade. 
- Cuidados de suporte: Reposicação/suplementação de minerais: vitaminas A, D, tiamina – vit. B12 - principalmente nos primeiros dias de abstinência, folato, piridoxina e zinco.
O uso de BZD (diazepam), usar com cuidado. Sedação excessiva nos pacientes com DHA avançada pode precipitar um quadro de encefalopatia hepática e deve ser evitada. Casos graves requerem internação.
Fármacos: devem ser usados apenas para complementar outras intervenções. Antagonistas opioides (naltrexona e nalmefene) e fármacos que modulam os receptores do ácido gama-aminobutírico (baclofeno e acamposato) têm curto prazo de benefício na redução do desejo de consumo e dos sintomas de abstinência. Dissulfiram inibe a aldeído desidrogenase, levando ao acúmulo de acetaldeído, e assim o consumo de álcool até 12 horas após o uso de dissulfiram causa rubor e outros efeitos desagradáveis. Entretanto, o dissulfiram não mostrou promoção de abstinência e, consequentemente, é indicado apenas para pacientes selecionados.
- Corticoides e nutrição enteral em casos de hepatite alcoólica grave: Prednisolona 40 mg/dia por VO por 4 semanas, seguida de desmame) melhoram o resultado nos pacientes com hepatite alcoólica aguda grave (função discriminante de Maddrey ≥ 32*) e que não têm infecção, sangramento GI, insuficiência renal ou pancreatite.
* na função discriminante de Maddrey (4,6 × [TP do paciente – TP de controle] + nível de BT).
Além de corticoides e dieta enteral, poucos tratamentos específicos estão claramente estabelecidos. Antioxidantes (p. ex., S-adenosil-L-metionina, fosfatidilcolina, metadoxina) mostram-se promissores na melhora da lesão hepática em cirróticos não avançados, mas são necessários mais estudos. 
Fármacos administrados para diminuição da fibrose (p. ex., colchicina, penicilamina) e para normalizar o estado hipermetabólico (p. ex., propiltiuracil) não promovem benefícios. Outros antioxidantes, como a silimarina (extrato de cardo) e as vitaminas A e E, são ineficazes.
- Transplante hepático: Devem ser conduzidos a essa forma de tratamento os pacientes que não responderam às opções terapêuticas aqui expostas. O TH pode ser considerado em casos de doença grave (HDA, ascite refratária, sd. hepatorrenal, sd. hepatopulmonar, peritonite bacteriana espontânea e/ou encefalopatia). Com o transplante, as taxas de sobrevida em 5 anos são comparáveis às de transplantes por outras causas que não a DHA — podem atingir 80% na ausência de doença hepática ativa e 50% na hepatite alcoólica aguda. Como 50% dos pacientes retomam o consumo de álcool após o transplante, a maioria dos grupos de transplante exige abstinência do consumo de álcool por 6 meses antes do transplante; dados recentes sugerem que o transplante precoce pode oferecer uma vantagem de sobrevida, mas atualmente essa abordagem não é o padrão de tratamento.
Complicações como ascite, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia, sangramento varicoso, síndrome hepatorrenal, osteoporose e síndrome hepatopulmonar podem ocorrer em pacientes com cirrose alcoólica descompensada e devem ser tratadas cuidadosamente.
Prognóstico: Fígado gorduroso alcoólico é geralmente reversível com a abstinência total durante alguns meses. A hepatite alcoólica relaciona-se à alta mortalidade, com quase 40% dos pacientes morrendo dentro de seis meses após a sua apresentação. Preditores de mau resultado incluem a gravidade da doença, quantificada por abordagens como a pontuação MELD5, e a gravidade da fibrose e infiltração neutrofílica na biópsia hepática.
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é caracterizada por esteatose hepática (EH) em pacientes sem ingesta alcoólica significativa (< 140 g/semana em homens e 70 g/semana em mulheres) e outra doença hepática conhecida. É uma das formas mais comuns de doença hepática que podem levar à cirrose, insuf. hepática e morte. 
A EH ocorre quando grande volume de gordura (principalmente TG) excede 5% do peso total do fígado. Essa gordura hepatocitária é caracterizada por esteatose macrovesicular, que é o acúmulo de TG no citoplasma que desloca o núcleo e na esteatose microvesicular, o acúmulo citoplasmático de gordura ocorre como vários pequenos glóbulos com um núcleo central.
DHGNA primária corresponde à grande maioria dos casos e está associada a estados de resistência insulínica (RI) e SM.
DHGNA secundária está presente em várias outras condições, em especial na hepatite C e no etilismo.
Causas secundárias de EH: Consumo excessivo de álcool; Hepatite C (genótipo 3); Doença de Wilson; NPT; Supercrescimento bacteriano; Perda rápida de peso; Derivação jejunoileal; Hipobetalipoproteinemia e Medicações (ex: amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, corticosteroides, nifedipina, antirretrovirais, cloroquina, alopurinol, estrogênios).
Os principais fatores de risco para DHGNA são sexo masculino, maior idade, obesidade, DM 2, DLP, sedentarismo. Fatores secundários são a SOP, hipotireoidismo, Apneia obstrutiva do sono, Hipopituitarismo e Hipogonadismo.
Fisiopatologia: A patogênese da DHGNA e EHNA é baseada no modelo da “hipótese dos 2 hits”, tendo a RI papel central. A RI causa EH, com aumento dos ácidos graxos livres e acúmulo de TG no fígado. O estímulo patogênico deixa o fígado mais vulnerável, levando a um estresse oxidativo, aumento da peroxidação lipídica, disfunção mitocondrial, com a produção de citocinas inflamatórias e intermediários reativos citotóxicos, causando lesão hepatocelular e fibrose. Em resposta à RI e à hiperglicemia ocorre um estado de hiperinsulinemia, com desequilíbrio entre a produção e sua ação. Há fatores genéticos associados – não elucidado o mecanismo.
MC: geralmente são assintomáticos. Raramente podem ocorrer fadiga e dor no QSD.
EF: hepatomegalia, eritema palmar e nevos aracnoides.
Se doença hepática avançada pode ocorrer ascite, encefalopatia, vasos colaterais no abdome indícios de insuf. Hep.
A DHGNA é progressiva e pode levar a cirrose e insuf. Hepática.
Pacientes com esteato-hepática não alcoólica terão piora, e desenvolveram cirrose em um período de 10 – 15 anos. Os FR para tal são: obesidade grave, idade avançada, DM.
Para identificar a progressão da doença: quando no início somente por biópsia hepática. Posteriormente por sinais e sintomas de hipertensão portal: baixa contagem de plaquetas, vasos colateriais abdominais – indicando cirrose.
- Os pacientes com DHGNA têm vários riscos metabólicos que os predispõem à aterosclerose, e DAC é a causa mais comum de morte em pacientes com DHGNA.
Obs: Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) é a variante inflamatória da DHGNA.
Diagnóstico 
Métodos não invasivos: achados sugestivos do EF (hepatomegalia, eritema palmar e nevos aracnoides).
Mais frequente é o achado incidental de EH pela USG. Esta possui sensib. e especif. quando há mais de 30% de acúmulo de gordura no fígado – porém não distingue os estágios da doença. 
Pode-sesuspeitar quando há alteração das transaminases em pacientes sem evidências de hepatopatia, mas com FR da SM.
Diante de suspeita diagnóstica é importante:
• exclusão de outras causa de hepatopatias (virais [hepatite C], medicamentosas, alcoólicas etc.);
• avaliação metabólica (perfil lipídico, tireoide, ferro);
• pesquisa de RI: glicemia > 100; curva glicêmica 2 h > 140 (TOTG - 75 g); insulinemia de jejum, peptídeo C aumentado e HOMA-IR > 2 (HOMA-IR = insulina jejum (mcU/mL) × glic (mmol/L) / 22,5, com glic (mmoL) × 0,0555 mg/dL).
As enzimas hepáticas podem estar normais em proporção significativa de pacientes e são insensíveis para o diagnóstico da doença. Dessa forma, não se pode recomendar dosagem de transaminases como teste de triagem para a DHGNA. Além disso, aumento de transaminases não diferenciam portadores de DHGNA da EHNA. GGT é considerada marcador preditivo para o desenvolvimento de SM e DCV. Há associação entre o aumento da GGT e alguns componentes da SM como DHGNA, DM2, RI e obesidade. Ferritina está comumente elevada nos pacientes com EHNA por causa da inflamação sistêmica, do aumento de depósitos de ferro hepático ou de ambos; associa-se à piora na atividade histológica e é preditor indepentende de fibrose. É também marcador não invasivo que pode identificar pacientes com DHGNA avançada, mesmo sem associação com depósitos de ferro. Sugere-se que faça parte do painel bioquímico na avaliação desses pacientes. Dosagem de marcadores séricos de atividade inflamatória, como a citoqueratina 18 (CK-18) são promissores.
Avaliação de fibrose na EHNA: Métodos de imagem convencionais não são capazes de predizer a fibrose. Elastometria pelo Fibroscan® é interessante em casos avançados, porém é caro e pouco utilizado. O escore de fibrose na doença hepática não alcoólica (NAFLD fibrosis score) é um modelo que avalia seis variáveis: idade, IMC, glicemia, plaquetas, albumina, relação entre AST e ALT. A relação AST/plaquetas e a concentração sérica do ácido hialurônico também podem ser usadas como auxílio diagnóstico de doença hepática avançada.
Métodos invasivos – BIÓPSIA HEPÁTICA: PADRÃO OURO P/ DIAGNÓSTICO DE EHNA: fornece informações importantes sobre a atividade inflamatória e o estadiamento, além de monitorar a evolução da doença. 
 DHGNA caracteriza-se por esteatose macrovesicular em mais de 5% dos hepatócitos de amostra significativa. 
EHNA caracteriza-se por EH, inflamação lobular e balonização hepatocelular, com predomínio em zonas centrolobulares nos adultos.
A biópsia hepática é indicada para paciente com: aumento de transaminases (persistência de valores > 1,5 o limite superior da normalidade após seis meses de tratamento corretivo metabólico), FR para EHNA e fibrose avançada (DM, obesos e idade > 45 anos). Na associação com outras causas de hepatopatias coexistentes, sua indicação é mais precisa.
Há um sistema de escore semiquantitativo do NASH Clinical Research Network usado para caracterização dinâmica histológica na DHGNA, importante na avaliação da evolução natural da doença e em ensaios clínicos. Consegue diferenciar entre as formas evolutivas, mas não traduz gravidade da doença. Também não deve ser utilizado de forma isolada para o diagnóstico da doença nem como preditor de evolução. 
Complicações da EHNA: hepatocarcinoma. Incidência anual de 2,6%, a principal causa é a hepatite C – 4% e menor sobrevida em relação a população geral (> mortalidade CV).
Tratamento: o objetivo é diminuir as complicações e a mortalidade em decorrência da doença hepática crônica. 
Tratamento não farmacológico centraliza as ações na melhora da resistência periférica à insulina e perda de peso (5%-10% do peso corporal) com reeducação alimentar e atividade física.
A eficácia das medidas não farmacológicas, principalmente pela dificuldade de adesão, é insuficiente. Pacientes com DHGNA devem ser classificados em relação à doença cardiovascular e os fatores de risco, manjados e tratados.
Como a patogênese é multifatorial, o ideal no tratamento farmacológico seria uma combinação de substâncias que agisse em diferentes mecanismos de agressão hepática.
É necessário tratar as doenças de base. 
Transplante e esteato-hepatite não alcoólica: EHNA oscila entre a terceira e quarta causa de transplante hepático. Pode recorrer no pós-transplante pela persistência dos fatores de SM ou pelo aumento deles em função de efeitos colaterais de medicações imunossupressoras. Mas, apesar disso, não parece haver impacto na sobrevida.
Referências: 
, A .-. ACDM Manual ACM de Terapêutica - Clínica Médica . Grupo GEN, 2018.
Goldman, L. Goldman-Cecil Medicina . Grupo GEN, 2018.