A pressão arterial

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A pressão arterial (PA) do organismo humano é responsável por manter o fluxo sanguíneo adequado aos órgãos. Alguns destes são ricamente vascularizados, sendo muito sensíveis às variações de pressão arterial, como o cérebro e os rins que consomem cerca de 20% do débito cardíaco cada um. 
            A PA é dependente do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. Assim, quando há necessidade de ajuste da pressão arterial, por exemplo, quando em situação de sua queda com consequente redução de perfusão tecidual, mecanismos compensatórios são ativados para aumentar a PA, seja pela variação para mais do débito cardíaco ou da resistência vascular periférica. Em geral, a regulação da PA em curto prazo fica a cargo do Sistema Nervoso Simpático (SNS) e a regulação em longo prazo cabe aos rins.
            Os rins possuem como unidade funcional o corpúsculo renal, formado pelo glomérulo e pela Cápsula de Bowman. O glomérulo consiste em um emaranhado de capilares responsáveis por filtrar o sangue. Os sistemas de entrada e saída do sangue dessa estrutura são arteriolares, sendo elas as arteríolas aferente e eferente, respectivamente.A constrição da arteríola aferente diminui a filtração glomerular devido à redução do aporte sanguíneo, enquanto a constrição da arteríola eferente aumenta a taxa de filtração glomerular por reter sangue retrogradamente em posição favorável à filtração. 
A redução do aporte sanguíneo aos órgãos desencadeada pela queda da PA, ativa o SNS como tentativa de compensação em curto prazo. As principais ações desse sistema para regulação da PA são constriçãoda rede arteriolar, o que aumentaa resistência vascular periférica, e ativação dos receptores beta-1 no coração, os quais promovem aumento da força de contração e da frequência cardíaca.
O mesmo efeito de constrição arteriolar ocorre nos rins, particularmente na arteríola aferente (possui maior densidade de receptores do SNS), o que por si só já reduz a perda de líquido.Além disso, o SNS age diretamente nas células justaglomerulares do rim, estimulando a secreção de renina.
A renina promove a conversão de angiotensinogênio, produzido no fígado, em angiotensina I. A angiotensina I é convertida em Angiotensina II, sob ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), produzida nos pulmões. Essa cascata peptídica é o bem estabelecido Sistema Renina-Angiotensina, responsável por controlar a PA em longo prazo.
A angiotensina II interfere no controle da PA, agindo principalmente das seguintes formas:
· Estimulando a reabsorção de sódio (juntamente com água) no rim, como tentativa de normalizar o débito cardíaco através do aumento do volume sanguíneo; 
· Estimulando a secreção de aldosterona pelo córtex da adrenal, que por sua vez eleva a reabsorção de sódio, concomitante com a secreção de potássio no túbulo contorcido distal e ductos coletores do rim. Esse mecanismo compõe o sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona.
· Estimulando a neuro-hipófise a secretar o hormônio anti-diurético, que aumenta a reabsorção de água nos ductos coletores do rim;
· Estimulando a sede;
· Estimulando a constrição arteriolar, o que resulta em aumento da resistência vascular periférica;
· Ativando o SNS, e, assim, perpetuando o ciclo.
Esses mecanismos são muito importantes para compreender o tratamento farmacológico da hipertensão arterial sistêmica, que visa inibir todos esses efeitos em diferentes níveis.
As drogas utilizadas para o tratamento da hipertensão arterial cujo mecanismo de ação bloqueia o SNS são os beta-bloqueadores. Existem os mais antigos, não seletivos, como o propranolol, os seletivos, como o atenolol, e os seletivos com efeitos adicionais, como o carvedilol. Ao bloquear o SNS, todas as vias do sistema são bloqueadas. Entretanto, esses fármacos não têm poder anti-hipertensivo considerável, sendo considerados de segunda linha e utilizados principalmente em associações. Isso se explica pois tais fármacos também inibem os receptores simpáticos do tipo beta-2, que são responsáveis por vasodilatação arteriolar sistêmica, efeito este anti-hipertensivo que contrabalanceia a redução da frequência cardíaca e da força de contração mediada pelos bloqueio dos receptores beta-1.
Entre as drogas que bloqueiam diretamente o sistema renina-angiotensina-aldosterona, tem-se:
· Bloqueadores diretos da renina (alisquireno): essa droga não é muito utilizada na prática clínica, por carecer de estudos que suportem seu uso;
· Inibidores da ECA (IECAs) (captopril e enalapril): são medicamentos muito utilizados na prática clínica por apresentarem baixo custo e benefícios de proteção cardiovascular e renal, mesmo não tendo poder anti-hipertensivo tão grande. São medicamentos de primeira linha, porém, apresentam efeito colateral muito conhecido de tosse seca (pelo bloqueio da bradicinina), sendo intolerável em alguns casos.
· Bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) (losartana): bloqueia diretamente o receptor AT1 de angiotensina II, desencadeando menos efeitos adversos, por interferir discretamente na via de formação dos peptídeos do sistema renina-angiotensina, e atuando mais localmente em relação aos IECA. São medicamentos também muito baratos, com eficácia igual à dos IECA, sendo amplamente utilizados na prática clínica. 
· Bloqueadores do receptor de mineralocorticóides (espironolactona): atuam bloqueando o receptor da espironolactona, e, portanto, a aldosterona. Portanto, apresentam efeito diurético. Como a aldosterona atua reabsorvendo sódio em troca com a secreção de potássio, durante muito tempo esses medicamentos foram chamados de “diuréticos poupadores de potássio”. No entanto, são medicamentos utilizados em quadro de hipertensão arterial resistente devido aos seus efeitos adversos, como hiperpotassemia e ginecomastia.
            Tendo em vista o papel dos rins na regulação da PA a longo prazo e a prevalência da hipertensão arterial na população, é importante que se conheça bem a fisiopatologia da doença para entender os princípios do tratamento clínico e evitar morbi-mortalidade.
1ª etapa:
A diminuição da Pa causa diminuição da perfusão renal, que é percebida pelos mecanorreceptores nas arteríolas aferentes do rim. A diminuição da Pa faz com que a pró-renina seja convertida em  renina nas células justaglomerulares. A secreção de renina pelas células justaglomerulares é aumentada por estimulação dos nervos simpáticos renais e pelos agonistas do ß1 e reduzida pelos antagonistas de ß1, como o propranolol.
 2ª etapa: 
A renina é uma enzina que no plasma catalisa a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I (possui pouca atividade biológica).
 3ª etapa: 
Nos pulmões e rins, a angiotensina I é convertida em angiotensina II, reação catalisada pela Enzima conversora de angiotensina (ECA).
 4ª etapa: 
A angiotensina II atua sobre as células da zona glomerulosa do córtex suprarrenal, estimulando a síntese e a secreção de aldosterona. A aldosterona, atua sobre as células principais do túbulo renal dista e ducto coletor aumentando a reabsorção de Na⁺, levando o aumento do LEC e volume sanguíneo.
5ª etapa: 
A angiotensina II tem ação direta sobre o rim, estimulando a troca de Na⁺– H⁺ no túbulo proximal renal e aumentando a reabsorção de Na⁺ e de HCO3⁻.
6ª etapa: 
A angiotensina II atua sobre o hipotálamo, aumentando a sede e a ingestão de água. E estimula a secreção do hormônio antidiurético, que aumenta a reabsorção de água nos ductos coletores.
7ª etapa: 
Por fim, a angiotensina II atua diretamente sobre as arteríolas, levando a vasoconstrição.
Em resumo, a diminuição da Pa ativa o SRAA, produzindo um conjunto de respostas tentando normalizar a Pa. A resposta mais importante é o efeito da aldosterona aumentando a reabsorção renal de Na⁺. Ao se promover a reabsorção de Na⁺, aumenta-se o volume do LEC e o volume sanguíneo, com isso ocorre aumento do retorno venoso, e pelo mecanismo de Frank-Starling, aumento do débito cardíaco e da pressão arterial.
FILTRAÇÃO GLOMERULAR: A formação da urina começa com a filtração do plasma essencialmente livre deproteínas através dos capilares glomerulares para o espaço de Bowman. O movimento do líquido através dos capilares glomerulares é determinado pelos mesmos fatores que afetam o movimento de líquidos através de outros capilares orgânicos (pressão de filtração capilar, pressão coloidosmótica e permeabilidade capilar). O filtrado glomerular tem uma composição química semelhante à do plasma, mas quase não contém proteínas, porque as moléculas grandes não atravessam facilmente a parede glomerular. Aproximadamente 125 mℓde filtrado são formados cada minuto. Esta é a taxa de filtração glomerular (TFG). Esta taxa pode variar de poucos mililitros por minuto até alcançar 200 mℓ /min O adulto médio tem uma TFG de 125 mℓ/min ou 180 ℓ/dia. A localização do glomérulo entre duas arteríolas torna possível a manutenção de um sistema de filtração de alta pressão. A pressão de filtração capilar (em torno de 60 mmHg) no glomérulo é quase duas a três vezes mais elevada do que a de outros leitos capilares no organismo. A pressão de filtração e a TFG são reguladas pela constrição e relaxamento das arteríolas aferentes e eferentes. A constrição da arteríola eferente aumenta a resistência ao fluxo de saída do glomérulo e aumenta a pressão glomerular e a TFG. A constrição da arteríola aferente provoca uma redução no fluxo sanguíneo renal, na pressão de filtração glomerular e na TFG. As arteríolas aferentes e eferentes são inervadas pelo sistema nervoso simpático e também são sensíveis à ação de hormônios vasoativos, como a angiotensina II. Durante períodos de forte estimulação simpática, como no choque, a constrição da arteríola aferente provoca uma acentuada diminuição no fluxo sanguíneo renal e, desse modo, na pressão de filtração glomerular. Consequentemente, a produção de urina pode cair quase para zero.
REABSORÇÃO E SECREÇÃO TUBULARES: Da cápsula de Bowman, o filtrado glomerular se move para os segmentos tubulares do néfron. No seu movimento através do lúmen dos segmentos tubulares, o filtrado glomerular se altera consideravelmente pelo transporte tubular de água e de solutos. O transporte tubular pode resultar na reabsorção de substâncias a partir do líquido tubular para os capilares peritubulares ou da secreção de substâncias no líquido tubular a partir do sangue nos capilares peritubulares. Os mecanismos básicos de transporte através da membrana das células epiteliais tubulares são semelhantes aos de outras membranas celulares e incluem mecanismos de transporte ativos e passivos. Água e ureia são absorvidas passivamente ao longo de gradientes de concentração. Íons sódio, K +, cloreto (Cl –), cálcio (Ca ++) e fosfato (PO4–), bem como moléculas de urato, glicose e aminoácidos são reabsorvidos utilizando mecanismos de transporte ativo primário ou secundário para se mover através da membrana tubular. Algumas substâncias, como íons hidrogênio, potássio e urato, são secretadas para os líquidos tubulares. Em condições normais, apenas aproximadamente 1 mℓdos 125 mℓde filtrado glomerular que é formado a cada minuto é excretado na urina. Os outros 124 mℓ são reabsorvidos nos túbulos. Isso significa que o débito urinário médio é de quase 60 mℓ/h.
As células tubulares renais têm duas superfícies membranosas através das quais as substâncias devem passar à medida que são reabsorvidas do líquido tubular. A membrana externa que se encontra adjacente ao líquido intersticial é chamada de membrana basolateral, e o lado que está em contato com o lúmen tubular e o filtrado tubular é chamado de membrana luminal. Na maioria dos casos, as substâncias se movem a partir do filtrado tubular para a célula tubular ao longo de um gradiente de concentração, mas necessitam de um sistema de transporte facilitado ou sistema transportador para atravessar a membrana basolateral e chegar ao líquido intersticial, no qual são absorvidas pelos capilares peritubulares. A maior parte da energia utilizada pelos rins é gasta em mecanismos de transporte ativo de sódio, que facilitam sua reabsorção e o cotransporte de eletrólitos e outras substâncias, como glicose e aminoácidos. Isso é chamado de transporte ativo secundário ou cotransporte. O transporte ativo secundário depende da bomba de Na + /K + adenosina trifosfatase (ATPase) atrelada à energia no lado basolateral das células tubulares. A bomba mantém baixa concentração de sódio intracelular que facilita o movimento de descida do sódio (de uma concentração maior para menor) do filtrado através da membrana luminal. O cotransporte utiliza um sistema transportador no qual o movimento para baixo de uma substância como o sódio está acoplado ao movimento para cima (de uma concentração maior para menor) de uma outra substância, como a glicose ou um aminoácido. Algumas substâncias, como o íon hidrogênio (H +), são secretadas para o túbulo usando contratransporte, no qual o movimento de uma substância, como o sódio, viabiliza o movimento de uma segunda substância na direção oposta.
TÚBULO PROXIMAL: Aproximadamente 65% de todos os processos de reabsorção e secreção que se dão no sistema tubular acontecem no túbulo proximal. É onde ocorre a reabsorção quase total de substâncias de importância nutricional, como glicose, aminoácidos, lactato e as vitaminas solúveis em água. Os eletrólitos, como Na +, K +, Cl – e bicarbonato (HCO3 –) são reabsorvidos a uma taxa de 65 a 80%. À medida que esses solutos se movem nas células tubulares, sua concentração no lúmen tubular diminui, proporcionando um gradiente de concentração para a reabsorção de água e ureia por osmose. O túbulo proximal é altamente permeável à água, e o movimento osmótico de água vem tão rapidamente que a diferença de concentração de solutos em ambos os lados da membrana raramente é mais do que uns poucos miliosmoles. Muitas substâncias, como a glicose, são filtradas livremente no glomérulo e reabsorvidas pelos mecanismos de cotransporte dependente de energia. A quantidade máxima de substância que esses sistemas de transporte podem reabsorver por unidade de tempo é chamada de transporte máximo. O transporte máximo está relacionado com o número de proteínas carreadoras disponíveis para o transporte, que geralmente é suficiente para assegurar que todo o filtrado de uma substância como a glicose possa ser reabsorvida, em vez de ser eliminada na urina. O nível sérico em que a substância aparece na urina é chamado de limiar renal. Em algumas circunstâncias, a quantidade de substância filtrada no glomérulo excede o transporte máximo. Por exemplo, quando o nível de glicose no sangue é elevado, como nos casos de diabetes melito não controlado, a quantidade filtrada pelo glomérulo frequentemente excede o transporte máximo (aproximadamente 320 mg/minuto), e a glicose passa para a urina. Além de reabsorver água e solutos as células do túbulo proximal também secretam cátions e ânions orgânicos para o filtrado de urina. Muitos desses ânions e cátions orgânicos são produtos finais do metabolismo (p. ex., ácido úrico, oxalato) que circulam no plasma. O túbulo proximal também secreta compostos orgânicos exógenos, como penicilina, ácido acetilsalicílico e morfina. Muitos desses compostos podem se ligar a proteínas plasmáticas e não são filtrados livremente pelo glomérulo. Portanto, a excreção por filtração apenas elimina uma pequena parte dessas substâncias potencialmente tóxicas ao organismo. 
ALÇA DE HENLE: Desempenha um papel importante no controle da concentração da urina. Isso se dá mediante o estabelecimento de uma alta concentração de partículas osmoticamente ativas no interstício em torno dos túbulos medulares de coleta, onde o hormônio antidiurético (ADH) exerce seus efeitos. A alça de Henle é dividida em três segmentos: o segmento fino descendente, o segmento fino ascendente e o segmento espesso ascendente. A alça de Henle, tomada como um todo, sempre reabsorve mais de sódio e cloreto do que água. Ao contrário do túbulo proximal, que reabsorve sódio e água em proporções iguais. O segmento descendente fino é altamente permeável à água e moderadamente permeável a ureia,sódio e outros íons. À medida que o filtrado de urina se move para baixo no segmento descendente, a água se move para fora do filtrado, para o interstício adjacente. Deste modo, a osmolalidade do filtrado alcança seu ponto mais alto no cotovelo da alça de Henle. Em contraste com o segmento descendente, o segmento ascendente da alça de Henle é impermeável à água. Neste segmento, os solutos são reabsorvidos, mas a água não pode seguir e permanece no filtrado. Como resultado, o filtrado tubular se torna cada vez mais diluído, muitas vezes atingindo uma osmolalidade de 100 mOsm/kg de H2O quando entra no túbulo convoluto distal, em comparação com 285 mOsm/kg de H2O no plasma. Isso possibilita a excreção de água livre do corpo. Por este motivo, muitas vezes é chamado de segmento de diluição. O segmento espesso da alça de Henle começa no segmento ascendente, posição esta, em que as células epiteliais se tornam mais grossas. Do mesmo modo como o segmento ascendente fino, este segmento é impermeável à água. O segmento espesso contém um sistema de cotransporte de Na + /K + /2Cl –. Esse sistema envolve o cotransporte de um íon carregado positivamente de Na + e um íon carregado positivamente de K +, acompanhados por dois íons Cl – carregados negativamente. O gradiente para o funcionamento desse sistema de cotransporte é fornecido pela bomba basolateral de Na + /K + ATPase, que mantém baixa concentração de sódio intracelular. Por volta de 20 a 25% da carga filtrada de sódio, potássio e cloreto são reabsorvidos na alça espessa de Henle. O movimento desses íons para fora do túbulo leva ao desenvolvimento de um potencial transmembranar que favorece a reabsorção passiva de pequenos cátions bivalentes, como cálcio e magnésio. 4 O segmento espesso ascendente da alça de Henle é o sítio de ação de poderosos “diuréticos de alça” (p. ex., furosemida), que inibem os cotransportadores Na + /K + /2Cl –.
TÚBULOS DISTAL E COLETOR: Do mesmo modo que o segmento ascendente espesso da alça de Henle, o túbulo convoluto distal é relativamente impermeável à água, e a reabsorção de cloreto de sódio por este segmento dilui ainda mais o líquido tubular. A reabsorção de sódio se dá por meio de um mecanismo de cotransporte de Na + /Cl – . Cerca de 5% do cloreto de sódio filtrado são reabsorvidos nesta seção do túbulo. Ao contrário do segmento ascendente espesso da alça de Henle, nem Ca ++ , nem Mg ++ podem ser passivamente absorvidos nesse segmento do túbulo. Em vez disso, os íons Ca ++ são ativamente reabsorvidos em um processo amplamente regulado pelo paratormônio e, possivelmente, pela vitamina D. Os diuréticos tiazídicos exercem sua ação mediante a inibição da reabsorção de cloreto de sódio nesse segmento dos túbulos renais. A parte final do túbulo distal e o túbulo coletor cortical constituem o local onde a aldosterona exerce sua ação sobre a reabsorção de sódio, bem como a secreção e eliminação de potássio. Embora responsável por apenas 2 a 5% da reabsorção de cloreto de sódio, este sítio é em grande parte responsável por determinar a concentração de sódio final da urina. O túbulo distal final juntamente com o túbulo coletor cortical também é um sítio importante para a regulação da excreção de potássio pelos rins. Quando o organismo é confrontado com um excesso de potássio, como ocorre com uma dieta rica em potássio, a quantidade de potássio secretado neste local pode exceder a quantidade filtrada no glomérulo. O mecanismo para a reabsorção de sódio e a secreção de potássio nessa seção do néfron é diferente de outros segmentos tubulares. Esse segmento tubular é composto por dois tipos de células: as células intercaladas, em que o potássio é reabsorvido e o hidrogênio é secretado; e as células principais, em que a aldosterona exerce sua ação. A secreção de íons H + para o líquido tubular pelas células intercaladas é acompanhada pela reabsorção de íons HCO3 –. As células intercaladas também podem reabsorver íons K +. As células principais reabsorvem Na + e facilitam o movimento de K + no filtrado urinário. Sob a influência da aldosterona, o sódio se move do filtrado urinário para as células principais; a partir daí move-se para o líquido intersticial circundante e para os capilares peritubulares. O potássio se move dos capilares peritubulares para as células principais e, em seguida, para o filtrado urinário.
A osmolaridade dos líquidos corporais depende muito da capacidade renal para produzir urina diluída ou concentrada. A concentração da urina depende de três fatores: 
(1) da osmolaridade dos líquidos intersticiais na parte de concentração da urina no rim
 (2) da existência do hormônio antidiurético (ADH)
(3) da ação do ADH sobreas células dos túbulos coletores renais. 
Osmolaridade: Em aproximadamente um quinto dos néfrons justamedulares, a alça de Henle e os capilares especiais, em forma de grampos de cabelo chamados vasarecta, descem para a porção medular do rim para formar um sistema de contracorrente: um conjunto de passagens paralelas, nas quais o conteúdo flui em direções opostas. A estrutura do sistema de contracorrente serve para aumentar a osmolaridade nessa parte do rim, promovendo a troca de solutos entre os segmentos descendente e ascendente adjacentes da alça de Henle e entre as seções descendente e ascendente dos vasa recta. Devido a estes processos de troca, uma alta concentração de partículas osmoticamente ativas (aproximadamente 1.200 mOsm/kgde H2O) se acumula no interstício que circunda os túbulos coletores, onde ocorre a reabsorção de água mediada por ADH.
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO: O ADH, que regula a capacidade dos rins de concentrar a urina, é sintetizado pelos neurônios no hipotálamo e transportado pelos axônios até a neuro-hipófise e, em seguida, é liberado na circulação. Um dos principais estímulos para a síntese e liberação de ADH é o aumento da osmolaridade sérica. A liberação de ADH também é controlada por meio de reflexos cardiovasculares, que respondem a alterações na pressão arterial ou novo lume sanguíneo.
Ação do ADH O ADH, também conhecido como vasopressina, atua no nível do túbulo de coleta para aumentar a absorção de água. Exerce sua ação ligando-se a receptores de vasopressina na membrana basolateral da célula tubular. A ligação do ADH com os receptores de vasopressina faz os canais de água (canais aquaporina-2) se moverem para o lado luminal da membrana celular, que normalmente é impermeável à água. A inserção dos canais torna possível que a água dos líquidos tubulares se mova para as células tubulares e, em seguida, para o líquido intersticial hiper osmótico circundante, no lado basolateral da célula, e a partir daí ela se move para os capilares peritubulares para retornar ao sistema circulatório. Assim, quando há ADH, a água que se deslocou do sangue para o filtrado urinário nos glomérulos retorna para o sistema circulatório, e na inexistência de ADH, a água é excretada pela urina.