Anemias Geneticamente Modificadas FISIOPATO

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Anemias Geneticamente modificadas 
Relembrando: 
Função do sangue: 
• Manutenção homeostasia 
• Transporte: 
• Substâncias e nutrientes 
• Produtos metabólicos 
• gazes - O2 e CO2 
• Hidratação dos tecidos 
• Defesa, cura e reparo do organismo 
(leucócitos) 
• Manutenção hemostasia 
• Regulação do pH e de eletrólitos do interstício 
 
 
 
 
 
Órgãos envolvidos na hematopoiese: 
 
 
Obs: quando temos uma lesão na medula ou perca da 
sua capacidade de produzir células hematopoiéticas, 
os outros órgãos hematopoiéticos (baço, fígado) 
podem começar a fazer uma eritropoiese 
extramedular e aumentam seu tamanho devido esse 
estímulo de produção (importante evidência clínica) 
Hemácia: 
• Normalmente tem um formato (bicôncavo) 
• A hemácia dura em torno de 120 dias, depois 
é retirada da circulação principalmente pelo 
baço e uma menor atuação do fígado, função 
chamada de hemocaterese – sistema reticulo 
endotelial ou mononuclear fagocitário 
• Quando a hemácia vai ficando “velha” sua 
estrutura começa a ficar mais rígida, perde 
sua flexibilidade, e ao passar pelos sinusoides 
esplênicos que são bem pequenos e passa 
uma hemácia de cada vez e essa hemácia não 
consegue mais se flexionar para passar o baço 
a retira. 
• Dentro da hemácia temos hemoglobina e 
água, a hemoglobina vai ser degrada pelo 
baço, ou seja, ele a quebra separando os 
componentes das cadeias de proteínas, fração 
heme e o ferro. Então nosso organismo 
reutiliza todas as proteínas e os ferros e a 
fração heme não tem mais utilidade e vai 
precisar ser degradada, porém vai passar por 
inúmeros processos de oxidação e redução, 
transformando ela em biliverdina, depois na 
bilirrubina indireta (insolúvel) onde a 
albumina vai se ligar para transporta-la até o 
hepatócito, e dentro dele vai ocorrer a 
conjugação da bilirrubina indireta com o ácido 
glicorunônica e vira bilirrubina direta que é 
solúvel, e a partir da bile chega no intestino 
para ser eliminada pelas fezes ou pode ter um 
escape para sangue sendo eliminada pela 
urina 
Obs: paciente fazendo hemólise intensa (anemia), vai 
apresentar inicialmente uma elevação na bilirrubina 
indireta (não conjugada) que causa um sinal clínico 
importante na anemia hemolítica chamado icterícia 
 
 
 
 
Obs: a anemia nunca é uma condição primária, ela 
sempre é uma doença secundaria. 
Classificação pela capacidade de 
regeneração medular 
1. Regenerativas Responsivas – aumento de 
reticulócitos 
2. Não regenerativas fracamente responsivas – 
diminuição de reticulócito 
• Determinada através da contagem de 
reticulócitos (hemácia jovem) 
Principais Sinais Resposta Medular 
• Reticulocitose 
• Policromasia: variação de cor 
• Anisocitose: variação de tamanho 
• Presença de Metarrubrícitos (eritroblastos) 
Hemograma: 
• Avaliação quantitativa e qualitativa, e dentro 
dele temos: eritrograma, leucograma e 
plaquetas 
 
Anemias 
• OMS: Diminuição HB 
o < 14g/dL Homens 
o < 12g/dL Mulheres 
o < 11g/dL gestantes e crianças 6meses-
6anos 
• Definição: redução na massa de células 
vermelhas 
o ↓Contagem eritrócitos totais 
o ↓ Dosagem hemoglobina 
o ↓ Hematócrito 
• Manifestação secundária 
• Tratamento e Diagnóstico baseado na doença 
principal: Identificação tipo anemia 
Sinais clínicos 
• Ausentes (perda crônica de sangue) 
• Causados pela diminuição da volemia 
• Palidez de mucosas 
• Descoloração de órgãos e tecidos 
• Causado pela hipóxia 
• Cianose 
• Intolerância aos exercícios físicos 
• Dispnéia 
• Disfunção de órgãos 
• Causados pelo mecanismo de compensação 
do organismo 
• Aumento da freqüência cardíaca - 
Taquicardia 
• Aumento da freqüência respiratória 
• Outros (hemólise aguda) 
• Icterícia 
• Hemoglobinemia 
• Hemoglobinúria 
Classificação Morfológica das Anemias 
• Baseada nos índices eritrocitários 
• VCM: volume corpuscular médio 
• HCM: hemoglobina corpuscular média 
• CHCM: concentração de hemoglobina 
• corpuscular média 
 
 
 
 
Anemias hemolíticas 
• Aumento na destruição dos eritrócitos 
(hemólise) que pode ocorrer de forma 
extravascular ou intravascular 
Anemias geneticamente determinadas 
1. Defeitos de membrana: Esferocitose 
hereditária 
2. Defeito no metabolismo celular: Deficiência 
de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD) 
3. Defeito na molécula de hemoglobina: 
• Talassemias (síndromes α-
talassêmicas e síndromes β-
talassêmicas) 
• Síndromes falcêmicas 
 
Esferocitose hereditária 
• Distúrbio hereditário - Herança autossômica 
dominante 
• Comum nos caucasianos 
• Diminuição da interação entre a membrana 
da hemácia e o citoesqueleto, por perda de 
porções lipídicas da membrana – deixa a 
membrana mais frouxa, perdendo pedaços de 
membrana e ficando menor sendo chamada 
de esferócitos e perde sua flexibilidade 
Obs: conforme perdem o fragmento de membrana e 
se tornam mais esféricas, ficam também inflexível e 
consequentemente o baço fagocita elas diminuindo a 
quantidade de hemácias circulantes, sobrecarregando 
o baço. 
Mutações 
• Espectrina α e β, a anquirina e a banda 4.2 ou 
banda 3, que enfraquecem as interações 
entre essas proteínas e fazem com que as 
hemácias percam fragmentos de membrana 
Morfologia: 
• Esferocitose: hemácias anormalmente 
pequenas, de coloração escura 
(hipercrômicas), que não têm a zona de 
palidez central 
Microcítica e 
hipocrômicas 
Macrocítica e 
normocrômica 
Normocítica e 
normocrômica 
Deficiência na 
produção de 
Hb 
Deficiência na 
produção de 
Hb 
Perdas agudas 
de sangue 
Doenças 
crônicas 
Doenças 
crônicas 
Deficiência na 
produção 
medular 
 
• Diagnóstico diferencial: anemias hemolíticas 
autoimunes 
 
 
 
Patogênese: 
1. Diversas mutações que provocam deficiência 
nos componentes do esqueleto da 
membrana. 
2. Conferindo instabilidade à membrana 
plasmática (reduz a estabilidade da bicamada 
lipídica) 
3. Provoca perda de fragmentos da membrana 
4. Hemácias esféricas e inflexíveis 
5. Hemácias aprisionados nos cordões 
esplênicos 
6. Facilmente fagocitadas pelos macrófagos 
esplênicos 
Aspectos Clínicos 
• Assintomática - 20% a 30% dos pacientes - 
doença leve 
• Anemia hemolítica crônica - doença leve a 
moderada 
o Esferocitose e reticulocitose 
o Aumento CHCM: desidratação 
causada pela perda de K+ e H2O 
o Aumento da fragilidade osmótica 
• Icterícia (hemólise) - devido a fragilidade 
dessas células) 
• Colelitíase - cálculos pigmentares – acúmulo 
de bilirrubinas por causa da hemólise 
• Esplenomegalia - esplenectomia reduz a 
anemia 
Cálculos Pigmentados 
Sais de cálcio insolúveis de 
bilirrubina não conjugada + 
sais de cálcio inorgânico 
Associados a níveis elevados 
de bilirrubina não conjugada 
na bile 
 
Deficiência de glicose-6-fosfato 
desidrogenase (G-6-PD) 
• Herança ligada ao sexo - cromossomo X 
• Maior risco de doença sintomática em 
homens. 
• Forma descritas 400 variantes, com diferentes 
manifestações citológicas 
Patogênese 
• A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G-
6-PD) participa do processo de redução do 
NAH para o NADH – peroxidação da 
glutationa que é importante para 
metabolização das espécies reativas de 
oxigênio 
• Portadores dessa doença, terão uma 
suscetibilidade maior em fazerem lesões 
oxidativas e a consequente hemólise 
• Erro inato do metabolismo, pode ser 
detectado teste do pezinho avançado 
(particular, não o feito pelo SUS) 
Morfologia: 
• Altos níveis de oxidantes causam uma 
desnaturação nas cadeias de globina 
(proteína) formando uma precipitação e se 
ligam a membrana celular 
• Precipitados de proteínas são chamados de 
corpúsculos de Heinz 
• Quando essas hemácias passam pelo baço, ele 
arranca esses precipitados proteico e passam 
a ser chamadas de “hemácias mordidas” 
podendo ficar com esse aspecto ou um mais 
esférico 
 
 
 
 
 
 
 
Aspectos Clínicos 
• Assintomática• Quadro hemolítico intermitente 
• Desencadeado 2- 3 dias após exposição a 
oxidantes (fármacos, infecções e alimentos) 
• Hemólise intravascular e extravascular 
o Anemia 
o Hemoglobinemia 
o Hemoglobinúria 
o Reticulocitose (fase de recuperação) 
Síndromes talassêmicas -Talassemias 
• Defeito na molécula de hemoglobina 
• Chamadas também de anemia do 
mediterrâneo 
• As síndromes talassêmicas constituem um 
grupo heterogêneo de distúrbios causados 
por mutações hereditárias que diminuem a 
síntese de cadeias de α-globina e β-globina 
que compõem a hemoglobina adulta, HbA 
(α2β2), levando a anemia, hipoxia tecidual e 
hemólise de hemácias relacionada ao 
desequilíbrio na síntese das cadeias de 
globina 
• Doença genética autossômica recessiva 
 
 
 
Incidência: 
• α- Talassemia: Ásia, África 
• β- Talassemia: Oriente Médio, Mediterrâneo, 
Índia 
Hemoglobina (Hb) 
• Hb A: α2β2 (98,0%) - adulto 
• Hb A2: α2δ2 (1,5%) 
• Hb F (fetal): α2γ2 (0,5%) – fetal 
Obs: todas as moléculas de Hb são constituídas por 1 
par de cadeia alfa e a sua ausência é incompatível 
com a vida 
• α-talassemia: defeito genético cadeia α da 
hemoglobina 
• β-talassemia: defeito genético cadeia β da 
hemoglobina 
Características das Talassemias: 
• A deficiência na produção das cadeias 
ocasiona: 
o Diminuição na síntese da molécula 
de Hb 
o Aumento relativo da cadeia 
predominante, causando 
o alterações na vida média das 
hemácias 
o São anemias com hemácias 
hipocrômicas. 
• Classificação: quanto a gravidade clínica 
o Maior ou Major 
o Intermediária 
o Menor ou Minor (traço talassêmico) 
β-Talassemias 
• β0 – ausência total síntese da cadeia beta 
• β+ – diminuição na síntese de cadeias beta. 
• Tipos: maior, intermediaria e menor 
 
 
β-Talassemia maior 
• β-Talassemia homozigótica (β0/β0, β+/β+, 
β0/β+) – os dois genes têm alguma alteração 
ou não fazem nada ou tem a função diminuída 
• Grave, requer transfusões de sangue 
Características: 
• Microcitose e hipocromia 
• Variação acentuada do tamanho (anisocitose) 
• Variação acentuada da forma (poiquilocitose), 
• Células em alvo: hemoglobina se reúne no 
centro da célula 
• Hemácias fragmentadas 
• Pontilhado basófilo 
Eritropoiese ineficaz 
• Reticulocitose: menor do que o esperado para 
anemia grave 
• Presença de eritroblastos: eritropoiese de 
“estresse” e hematopoiese extramedular 
• Expansão MO hematopoieticamente ativa - 
neoformação óssea 
• Esplenomegalia: hiperplasia fagocitária e 
hematopoiese extramedular 
• Hemossiderose e hemocromatose 
secundárias 
• Manifestação da doença ocorre 6-9 meses pós 
nascimento 
 
Microcitose, 
hipocromia e 
anisocitose 
 
Poiquilocitose: formas estranhas das hemácias 
 
 
 
 
 
 
• A MO ativa, nos casos mais graves começa a 
se expandir devido a resposta compensatória, 
devido a essa hiperplasia ela promova uma 
alteração do osso uma neoformação 
principalmente em faces. 
Imagem radiológica de 
um crânio exibindo 
neoformação óssea 
na tábua externa, 
produzindo radiações 
perpendiculares que 
lembram um corte de 
cabelo militar. 
 
 
Sinal do Cabelo (Hair on End 
Sign) 
 
Aspectos Clínicos 
• Manifestação da doença ocorre 6-9 meses pós 
nascimento 
• Crianças não tratadas: retardo do crescimento 
e morrem em idade precoce pelos efeitos da 
anemia. 
• Crianças tratadas: alterações ósseas 
 
Tratamento: 
• transfusão sanguíneas e quelantes de ferro 
• hemocromatose secundária 
• Prognóstico reservado: sobrevida 3ª década 
• TRANSPLANTE DE MEDULA OSSEA 
β-Talassemia intermediaria 
• Variantes mais leve homozigóticas (β0/β+, 
β+/β+) 
• Formas incomuns heterozigóticas (β0/β, β+/β) 
• Pode estar associada com α-talassemia 
• Grave, mas não requer transfusões de sangue 
regulares 
β-Talassemia menor 
• β-Talassemia heterozigótica (β0/β, β+/β) - 
apenas um gene é alterado 
• Assintomática com anemia leve ou ausente 
• Anormalidades nas hemácias são observadas 
Características: 
• β-talassemia minor é muito mais comum 
• Assintomáticos 
• Anemia, se presente, é branda 
• Hipocromia e microcitose 
• pontilhado basófilo 
• células em alvo 
• Hiperplasia eritróide leve na medula óssea 
Importância diagnóstico: 
• Diagnóstico diferencial com anemia com 
deficiência de ferro 
• Aconselhamento genético 
 
 
Obs: podem ser confundidas com a anemia 
ferropriva, e a ingestão de ferro sem necessidade, 
causa um acúmulo e complicações devido ao 
diagnostico errôneo. 
α-Talassemias 
• Células diploides possuem 4 genes que 
codificam a cadeia alfa (α2α1/α2α1); 
• α-talassemias: com redução (α+) ou ausência 
(α0) das cadeias alfa 
• Nas talassemias um ou mais genes podem 
estar comprometidos 
Síndromes clínicas 
1. Portador silencioso (-,a/ aa) 
o Deleção de 1 gene alfa 
o Não existe manifestação 
hematológica de relevância e nem 
alterações laboratoriais 
2. Traço talassêmico (-,-/aa) (-,a/-,a) 
o Sintomas leves: palidez e cansaço 
o Anemia hipocrômicas microcítica leve 
o Morfologia eritrocitária leve 
o Morfologia eritrocitária levemente 
alterada 
o 2% a 3% da população negra tem o 
traço 
3. Hemoglobina H (-,-/-,a) 
o Doença moderadamente grave 
o Anemia microcítica e hipocrômicas 
o Alterações ósseas e esplenomegalia 
o Presença de hemoglobina H 
4. Hidropisia Fetal (-,-/-,-) 
• Incompatível com a vida 
• Anemia muito grave 
• Hb:7,0 g/Dl 
Todos os genes 
comprometidos (−/− −/−), 
com ausência da síntese 
de cadeias alfa. Ocorre 
então a formação do 
tetrâmero γ4, chamada de 
Hb Bart. 
Hb de Bart: alta afinidade 
pelo oxigênio 
 
 
 
Ausência de 3 genes (−/− −/α) comprometendo a 
formação da HbA e excesso de Hb com cadeias beta – 
HbH. 
• HbH tem afinidade extremamente elevada 
por oxigênio – hipóxia tecidual 
• HbH está propensa à oxidação, o que causa 
sua precipitação e a formação de inclusões 
intracelulares -sequestro de hemácias e 
fagocitose no baço 
• Pequena quantidade de Hb de Bart é 
encontrada 
Formas heterozigóticas (−/− α/α ou −/α −/α), as 
cadeias alfas se formam, mas com quantidade 
reduzida. 
• Traço de α-Talassemias 
• Indivíduos praticamente assintomáticos 
• Anemia mínima ou ausente 
• Hemácias microcíticas e hipocrômicas 
• Os níveis de HbA2 estão normais ou baixos 
 
 
 
 
Tratamento 
• Transfusões de sangue 
• Quelantes de ferro 
• Esplenectomia 
• Transplante de medula óssea. 
Anemia falciforme 
• Principal causa: mutação pontual no sexto 
códon da β-globina, que provoca a 
substituição de um resíduo glutamato por um 
resíduo valina. 
• Outra definição: doença falciforme é uma 
hemoglobinopatia hereditária comum 
causada por uma mutação pontual na β-
globina que promove a polimerização de 
hemoglobina desoxigenada, levando a 
 
distorção de hemácias, anemia hemolítica, 
obstrução microvascular e lesão isquêmica 
tecidual 
• A HbS é formada por cadeias α e β, com os 
genes β do tipo βS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patogênese: 
• Conforme a hemácia sofre a oxigenação e 
desoxigenação, as hemácias vão ficando no 
formato de foice 
• Essa mudança de forma provoca o 
enfraquecimento da parede, fazendo a vida 
média de hemácia diminuir – levando a uma 
hemólise intravascular 
 
 
Diagnóstico 
• Teste pezinho 
• Presença hemácias falciformes 
• Eletroforese 
Teste do Pezinho Básico: Composto por seis 
diagnósticos: Fenilcetonúria, Hipotireoidismo 
Congênito, Anemia Falciforme (e demais 
Hemoglobinopatias), Fibrose Cística, Deficiência de 
Biotinidase e Hiperplasia Adrenal Congênita. 
Teste do Pezinho MAIS: Além do que se detecta no 
teste básico, inclui mais quatro diagnósticos: 
Deficiência de G-6- PD, Galactosemia, Leucinose e 
Toxoplasmose Congênita. 
Tratamento: 
• Transfusões 
• Hidratação e Oxigenoterapia 
• Analgésicos 
• Hidroxiureia: aumenta síntese de HbF 
• Esplenectomia