Infectologia HIV: Causas, Transmissão e Fisiopatologia

Prévia do material em texto

Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
HIV – infectologia 
 
HIV é a sigla em inglês do vírus da 
imunodeficiência humana. Esse vírus é o causador 
da AIDS, que é a sigla em inglês da síndrome da 
imunodeficiência adquirida, uma doença que 
enfraquece o sistema imunológico humano. 
É um retrovírus de RNA 
 
O HIV pertence ao gênero Lentivirus e à família 
Retroviridae, que apresenta em seu núcleo duas 
cópias de RNA de cadeia simples, encapsuladas 
por uma camada proteica ou nucleocapsídeo, 
um capsídeo e um envelope externo composto 
por uma bicamada fosfolipídica. 
 
O genoma do HIV inclui três principais genes que 
codificam as proteínas estruturais e enzimas virais: 
gag, pol e env. 
 
Os principais componentes virais com utilidade 
diagnóstica incluem as proteínas do envelope viral 
(gp160, gp120 e gp41), as proteínas codificadas 
pelo gene gag (p55, p24 e p17) e as proteínas 
codificadas pelo gene pol (p66, p51, p31). 
 
Enzimas: Transcriptase reversa, protease e 
integrase 
 
Transmissão: Independente de desenvolver ou 
não a AIDS, todos os pacientes soropositivos para 
o HIV podem transmitir o vírus a outras pessoas. 
A transmissão do HIV se dá através do contato de 
fluidos corporais, através de sexo sem proteção, 
seja oral anal, ou vaginal, compartilhamento de 
seringas e agulhas contaminadas, transfusão de 
sangue contaminado, via vertical (transmissão da 
mãe para o filho durante a gestação, parto ou 
amamentação) ou instrumentos perfurocortantes 
não esterilizados. 
 
O vírus da imunodeficiência humana é 
classificado em 2 tipos principais: HIV-1 e HIV-2. 
O HIV-1 foi descoberto primeiro e é o mais 
predominante no mundo. Pode ser classificado 
basicamente em 3 grupos: M (o principal e que 
predomina no mundo), O e N. O grupo M pode ser 
dividido em diversos subgrupos, que atualmente 
vão de A à H. 
O subgrupo que predomina no mundo é o C. 
O HIV-2 é menos patogênico e agressivo e é 
limitado à África ocidental. 
As diferenças entre as infecções HIV-1 e HIV-2 
encontram-se no mecanismo da patogênese 
retroviral, que não é bem clara ainda. 
 
 
 
Estudos epidemiológicos nos Estados Unidos 
identificaram cinco grupos de adultos com risco 
elevado de desenvolver AIDS. A distribuição de 
casos nesses grupos é a seguinte: 
 Homens homossexuais ou 
bissexuais constituem o maior grupo, sendo 
responsáveis por mais de 50% dos casos 
relatados. Isso inclui cerca de 5% que também 
eram usuários de drogas intravenosas. 
 Usuários de drogas intravenosas sem 
antecedentes de homossexualidade são o 
segundo maior grupo. 
 Hemofílicos 
 Receptores de sangue e componentes do 
sangue que não sejam hemofílicos, mas que 
receberam transfusões de sangue total ou 
componentes. 
 Infecção pelo HIV em recém-nascidos. 
 
Carga viral: Pacientes com infecção recente pelo 
HIV são altamente contagiosos para outras 
pessoas, dadas as cargas virais transitoriamente 
altas típicas observadas no início da infecção pelo 
HIV. 
A carga viral do HIV no sangue se correlaciona 
com o risco de transmissão do HIV. 
Em homens com infecção aguda por HIV, a carga 
viral no sêmen parece seguir um padrão 
semelhante ao observado no sangue, com os 
níveis mais altos ocorrendo em aproximadamente 
20 dias após a infecção ou 6 dias após o início dos 
sintomas para aqueles com síndrome retroviral 
aguda. 
 
Fisiopatologia 
 
O HIV é um retrovírus, classificado na subfamília 
dos Lentiviridae. 
 
Esses vírus compartilham algumas propriedades 
comuns – Período de incubação prolongado 
antes do surgimento dos sintomas da doença, 
infecção das células do sangue e do sistema 
nervoso e supressão do sistema imune. 
O HIV apresenta tropismo por diversas células, 
principalmente macrófagos ativados e células 
com receptores CD4 em sua membrana, como os 
linfócitos T CD4. As células mais atingidas são os 
linfócitos T CD4+. 
O HIV geralmente entra no hospedeiro pela 
mucosa anogenital. 
A proteína do envelope viral, a glicoproteína 120 
(GP 120), liga-se à molécula CD4 nas células 
dendríticas. 
 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
As células dendríticas intersticiais são encontradas 
no epitélio cervicovaginal, bem como no tecido 
tonsilar e adenoidal, que podem servir como 
células-alvo iniciais em infecções transmitidas por 
sexo genital-oral. 
A infecção por HIV recém-adquirida é mais 
comumente devido à transmissão de vírus com 
tropismo para macrófagos do que com tropismo 
para células T CD4 +. 
O genoma do HIV é, então, transcrito de RNA para 
DNA por meio da enzima transcriptase reversa. 
Após, o DNA viral é carregado para o núcleo e 
inserido junto ao DNA do hospedeiro pela enzima 
integrase. 
Por diversos estímulos, tais como multiplicação 
celular ou infecções associadas, produz proteínas 
virais que saem do genoma humano. A seguir, ao 
serem clivadas pela enzima protease, tais 
proteínas virais organizam-se e amadurecem, 
podendo infectar novas células. 
 
Depois de se multiplicar, rompe os linfócitos em 
busca de outros para continuar a infecção, 
levando à disseminação do vírus. 
Fase Eclípsia - O HIV é detectável em linfonodos 
regionais dentro de 2 dias da exposição da 
mucosa e no plasma dentro de outros 3 dias. 
Assim que o vírus entra no sangue, ocorre uma 
disseminação generalizada para órgãos como o 
cérebro, o baço e os gânglios linfáticos. 
 
Linfócitos T CD4+: O sistema imune do hospedeiro 
é afetado pelo HIV, e há uma significativa queda 
no número dos linfócitos periféricos em virtude da 
queda das células T CD4+, cujo nível mais baixo é 
atingido em torno de 9 dias depois do início da 
doença clínica aguda. 
Esse evento é seguido por uma expansão das 
células T CD8+, resultando na inversão da relação 
CD4+/CD8+. 
A inversão da relação CD4+/CD8+ atinge valores 
menores que 0,5 em decorrência do aumento 
absoluto das células CD8+, a qual está associada 
a queda da viremia. Acredita-se que esta queda 
da viremia plasmática é em parte devida à ação 
dos linfócitos T citotóxicos CD8. 
 
Quadro clínico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A infecção pelo vírus HIV cursa com um amplo 
espectro de apresentações clínicas, desde a fase 
aguda até a fase avançada da doença. Em 
indivíduos não tratados, estima-se que o tempo 
médio entre o contágio e o aparecimento da 
doença esteja em torno de 10 anos. 
 
 Infecção aguda (primária) 
Tempo entre o contágio e o aparecimento de 
anticorpos anti-HIV → soroconversão. 
Durante a soroconversão → desenvolve-se a 
Síndrome Retroviral Aguda (SRA), caracterizada 
como conjunto de 
sinais e sintomas semelhantes a diversos quadros 
de virose: 
 Febre. 
 Mialgia 
 Cefaléia 
 Faringite 
 Dor ocular 
 Rash cutâneo 
 Astenia 
 Linfadenopatia 
 Náuseas 
 Vômitos 
 Letargia 
Refletindo a resposta imune contra a viremia 
inicial, porém essa fase também pode ser 
assintomática. 
Nesse momento, bilhões de cópias do vírus 
circulam pelo hospedeiro, e assim, o poder 
transmissivo é muito alto. 
Esse quadro dura de 3 a 4 semanas e é 
autolimitado. 
A sorologia anti-HIV nesse momento costuma ser 
negativa, sendo importante a pesquisa por RNA 
viral circulante. 
Ocorre aumento na contagem de células TCD4 + 
e resposta imune celular e humoral contra o HIV. 
 
A infecção aguda pelo HIV pode ser 
assintomática ou evoluir com sintomas a partir de 
1 a 6 semanas após o contato, caracterizando-se 
por um quadro gripal ou uma síndrome mono-like. 
A infecção aguda é definida como as primeiras 
semanas da infecção pelo HIV, até o 
aparecimento dos anticorpos anti-HIV 
(soroconversão), que costuma ocorrer em torno 
da 4ª semana após a infecção. 
Nessa fase, bilhões de partículas virais são 
produzidas diariamente, a viremia plasmática 
alcança níveis elevados e o indivíduo torna-se 
altamente infectante. 
As manifestações clínicas podem variar desdequadro gripal até uma síndrome, que se 
assemelha à mononucleose. 
 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
Período de incubação do HIV – Varia de 3 a 6 
semanas. O organismo leva de 8 a 12 semanas 
após a infecção para produzir anticorpos anti-HIV. 
 
A Síndrome da infecção retroviral aguda (SRA) é 
um conjunto de manifestações clínicas, que se 
apresenta geralmente entre a 1ª e a 3ª semana 
após a infecção, e ocorre em cerca de 50% a 90% 
dos pacientes. 
Principais achados clínicos da SRA – Febre, 
adenopatia, faringite, exantema, mialgia e 
cefaleia. 
 A SRA é autolimitada e a maior parte dos sinais e 
sintomas desaparecem em 3 a 4 semanas. 
A presença de manifestações clínicas mais 
intensas e prolongadas (superior a 14 dias) pode 
estar associada à progressão mais rápida da 
doença. 
 
 Fase de latência clínica ou assintomática 
Resolvida a SRA, o paciente entra na latência 
clínica, que dura cerca de 10 anos quando não é 
realizada a terapia. 
O exame físico pode ser normal. 
Podendo ser percebida linfadenopatia, algumas 
pessoas podem desenvolver Linfadenopatia 
Generalizada Progressiva (LGP). 
 
Outros possíveis achados dessa fase são 
plaquetopenia isolada ou anemia normocrômica 
e normocítica e/ou discreta leucopenia. 
Nesse momento, os linfócitos TCD4 + continuam a 
aumentar, enquanto ocorre redução da carga 
viral plasmática. 
 Mesmo com ausência de sintomatologia, os vírus 
continuam a se replicar, principalmente nos CD4 
de memória. 
A imunodeficiência começa então a progredir, 
com redução na contagem de CD4 e 
manifestações típicas nos indivíduos 
imunocompetentes começam a aparecer com 
maior gravidade e frequência. 
 
 CD4 < 350: começam a aparecer infecções 
bacterianas e micobacterianas do trato 
respiratório (sinusite, pneumonia, tuberculose 
pulmonar). 
 CD4 entre 200 e 300: as mesmas manifestações 
supracitadas começam a se manifestar de 
forma atípica. 
 
A Candidíase Orofaríngea é um indicativo de que 
a AIDS se aproxima, assim como febre persistente, 
diarréia crônica e leucoplasia pilosa oral. 
 
Outras manifestações sistêmicas são: respiratórias 
(principais causadoras de morbimortalidade em 
pacientes infectados pelo HIV) – tuberculose, 
infecção pelo P. jiroveci, pneumonia bacteriana 
recorrente, sinusite, traqueobronquite, 
rodococose, pneumocistose pulmonar; 
dermatológicas – dermatite seborreica, foliculite, 
psoríase, herpes zoster, Herpes simplex. 
 
Na fase de latência clínica, o estado clínico 
básico é mínimo ou inexistente. 
A linfadenopatia generalizada persistente, 
“flutuante” e indolor é frequente e seu diagnóstico 
diferencial inclui doenças linfoproliferativas e 
tuberculose ganglionar. 
Achados laboratoriais: Alguns achados são 
comuns como a plaquetopenia, embora sem 
repercussão clínica na maioria dos casos. 
A anemia (normocrômica e normocítica) e 
leucopenia leves podem estar presentes. 
A contagem de linfócitos T-CD4+ permanece 
acima de 350 células/mm3. 
Os episódios infecciosos mais frequentes são 
geralmente bacterianos, como as infecções 
respiratórias ou mesmo tuberculose. 
Com a progressão da infecção, apresentações 
atípicas das infecções, resposta tardia à 
antibioticoterapia e/ou reativação de infecções 
antigas começam a ser observadas. 
 
 AIDS 
Caracterizada como intensa supressão no sistema 
imunológico do indivíduo, com o surgimento de 
infecções oportunistas e neoplasias. 
Período assintomático da infecção - a taxa média 
de declínio das células T CD4+ é de cerca de 
50/μL. 
Quando a contagem de células T CD4+ diminui a 
menos de 200/μL, o estado de imunodeficiência 
resultante é suficientemente grave para colocar o 
paciente sob risco alto de infecções oportunistas 
e neoplasias e, desse modo, de desenvolver 
doença detectável clinicamente. 
 
Diagnóstico 
 
Os testes para detecção da infecção pelo HIV 
podem ser divididos, basicamente, em 4 grupos: 
 Testes de detecção de anticorpos; 
 Testes de detecção de antígenos; 
 Testes de amplificação do genoma do vírus; 
 Técnicas de cultura viral. 
As técnicas rotineiramente utilizadas para o 
diagnóstico da infecção pelo HIV são as 
baseadas na detecção de anticorpos contra o 
vírus, os chamados testes anti-HIV. Essas técnicas 
apresentam excelentes resultados. Além de serem 
menos dispendiosas, são de escolha para toda e 
qualquer triagem inicial. Detectam a resposta do 
hospedeiro contra o vírus (os anticorpos) e não o 
próprio vírus. 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
 
Testes de detecção de anticorpo 
 ELISA (ensaio imunoenzimático): Essa técnica 
vem sendo amplamente utilizada na triagem 
de anticorpos contra o vírus, pela sua 
facilidade de automação, custo 
relativamente baixo e elevada sensibilidade e 
especificidade. 
Imunofluorescência indireta – É um teste utilizado 
na etapa de confirmação sorológica. 
 Western-blot: Esse teste é considerado 
“padrão ouro” para confirmação do resultado 
reagente na etapa de triagem. Tem alta 
especificidade e sensibilidade, mas, 
comparado aos demais testes sorológicos, 
têm um elevado custo. 
 Testes rápidos: Dispensam em geral a 
utilização de equipamentos para a sua 
realização, sendo de fácil execução e leitura 
visual. 
Sua aplicação é voltada para situações 
emergenciais que requerem o uso profilático 
com antirretrovirais, ou seja, em centros 
obstétricos, e no paciente-fonte após 
acidente ocupacional. Esse teste tem 
aplicação, ainda, em locais onde a avaliação 
de custo-benefício justifica seu uso e para 
triagem geral da população de risco. 
Os testes rápidos são executados em tempo 
inferior a 30 minutos 
 
Na infecção primária pelo HIV (fase inicial aguda) 
os testes convencionais para os anticorpos anti-
HIV-1 (ELISA) são caracteristicamente não 
reagentes ou fracamente reagentes. 
Desse modo, o diagnóstico da infecção aguda é 
estabelecido pela presença do antígeno p24, 
cujos níveis estão elevados nesta fase ou do RNA 
viral por técnicas de PCR, com a concomitante 
sorologia para anticorpos HIV-1 negativa ou 
indeterminada. 
Os anticorpos contra o HIV aparecem, 
principalmente, no soro ou plasma de indivíduos 
infectados, numa média de 6 a 12 semanas após 
a infecção. 
Em crianças menores de 2 anos, o resultado dos 
testes sorológicos é de difícil interpretação, em 
virtude da presença de anticorpos maternos 
transferidos passivamente através da placenta. 
Nesses casos, em virtude dos testes imunológicos 
anti-HIV não permitirem a caracterização da 
infecção, recomenda-se que a avaliação inicial 
de diagnóstico seja realizada por testes de 
biologia molecular para detecção direta do vírus. 
 
Testes de detecção de antígenos (PCR): As outras 
técnicas de biologia molecular detectam 
diretamente o vírus, ou suas partículas, e são 
utilizadas em situações específicas, tais como – 
Esclarecimento de exames sorológicos 
indeterminados, acompanhamento laboratorial 
de pacientes e mensuração da carga viral para 
controle de tratamento. 
 
Diagnóstico diferencial: Os sinais e sintomas que 
caracterizam a SRA, por serem muito semelhantes 
aos de outras infecções virais, são habitualmente 
atribuídos a outra etiologia e a infecção pelo HIV 
comumente deixa de ser diagnosticada. 
É muito importante que o médico, diante de um 
quadro viral agudo, considere a infecção pelo HIV 
entre os diagnósticos possíveis e investigue 
potenciais fontes de exposição ao vírus. 
A sorologia para a infecção pelo HIV é geralmente 
negativa nessa fase, mas o diagnóstico pode ser 
realizado com a utilização de métodos 
moleculares para a detecção de RNA do HIV. 
O diagnóstico diferencial inclui mononucleose, 
dengue, citomegalovírus, herpes simples, 
influenza, rubéola, hepatites, faringite 
estreptocócica, brucelose e toxoplasmose aguda. 
Em muitas oportunidades a chave para suspeita é 
a identificaçãode um fator ou comportamento 
de risco. 
 
Tratamento 
 
O tratamento com medicamentos antirretrovirais 
só é iniciado quando os exames indicarem a 
necessidade. 
O objetivo da terapia antirretroviral é manter o HIV 
sob controle o maior tempo possível. 
A medicação diminui a multiplicação do vírus no 
corpo, recupera as defesas do organismo e, 
consequentemente, aumenta a qualidade de 
vida 
A indicação de uso de terapia antirretroviral 
(TARV) é um tema complexo, sujeito a constantes 
mudanças e incorporação de novos 
conhecimentos, e por isso definida e revisada 
anualmente por um grupo técnico assessor de 
experts, nomeado em portaria do Ministério da 
Saúde. 
Por essa razão, a terapia antirretroviral para o HIV 
deve ser prescrita por infectologista, ou outro 
médico capacitado, que definirá, baseado nas 
recomendações do consenso vigente, o 
momento de início e qual a melhor combinação 
a ser instituída. 
 
Tratamento principal: lamivudina (3C) + tenofir 
(TDF) + dolutegravir (DTG). 
Dependendo da situação do paciente podem ser 
substituídos por efavirenz e raltegravir 
 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
Temos 3 classes de drogas liberadas para o 
tratamento anti-HIV: 
 Inibidores de Transcriptase Reversa (TR): São 
drogas que inibem a replicação do HIV, 
bloqueando a ação da enzima TR, que age 
convertendo o RNA viral em DNA. 
Atualmente temos disponíveis – Substâncias 
nucleosídeas (AZT, 3TC, d4T, ddI e Abacavir) e não-
nucleosídeas (Nevirapina, Delavirdina e Efavirenz). 
 Inibidores de Proteases: São drogas que agem 
no último estágio da formação do HIV, 
impedindo a ação da enzima protease. 
Essa enzima é fundamental para a clivagem das 
cadeias proteicas, produzidas pela célula 
infectada, em proteínas virais estruturais e enzimas 
que formarão cada partícula do HIV. 
Atualmente temos à disposição – Indinavir, 
Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Amprenavir, 
Lopinavir/Ritonavir. 
 Inibidor de fusão (o T20): As recomendações 
de TARV no Brasil têm por base evidências 
científicas de que a associação de drogas, 
promove a redução da replicação viral e a 
redução na emergência de cepas 
multirresistentes. 
 
A terapia combinada (coquetel antiAIDS) é o 
tratamento antirretroviral com associação de pelo 
menos 3 drogas da mesma classe farmacológica 
(3 inibidores de TR), ou de classes diferentes (2 
inibidores de TR e 1 inibidor de protease). 
O tratamento dos pacientes durante a fase aguda 
ou estágios iniciais da infecção pelo HIV-1 é 
extremamente importante. 
Nesta fase em que o vírus se replica rapidamente 
e o hospedeiro mobiliza suas defesas 
imunológicas, e a instituição precoce da terapia-
retroviral pode beneficiar os indivíduos infectados 
pela redução da quantidade dos vírus disponíveis 
para infectar e destruir os linfócitos auxiliadores 
CD4+. 
 
Define-se falha terapêutica em pacientes fazendo 
uso de terapia antirretroviral, analisando-se 3 
parâmetros: 
 Clínico – Surgimento de sintomas relacionados 
com AIDS ou manifestações oportunistas. 
 Imunológico – Queda > 25% da contagem de 
linfócitos T-CD4+. 
 Virológico – Elevação da carga viral. 
 
Além da terapia anti-HIV, para alguns pacientes, o 
serviço especializado poderá prescrever 
quimioprofilaxia e imunização para certos 
processos oportunistas mais prevalentes, cuja 
relação custo-benefício tem se mostrado 
amplamente favorável. 
Para que o tratamento dê certo, o soropositivo 
deve aderir corretamente ao tratamento. O vírus 
pode criar resistência e, com isso, as opções de 
medicamentos diminuem. 
A adesão ao tratamento é fundamental para a 
qualidade de vida. Mesmo em tratamento, a 
pessoa com AIDS pode e deve levar uma vida 
normal, sem abandonar a sua vida afetiva e 
social. 
 
Prevenção 
 
Prevenção primária: A educação é a principal 
forma de prevenção primaria do HIV (abordando 
profissionais de saúde, comunidade em geral – 
crianças, adolescentes, adultos e idosos), como 
meio de impedir a infecção e propagação da 
doença; 
Educação dos profissionais de saúde para que 
mantenham a prevenção da contaminação pela 
exposição ocupacional e possam repassar 
informações relevantes à população em geral; 
A prevenção da contaminação se dá por meio de 
uma rigorosa manutenção de biossegurança - 
Triagens rigorosas nas transfusões sanguíneas, 
utilização de seringas e agulhas descartáveis e o 
uso de luvas para manipular feridas e líquidos 
corporais; 
Notificação imediata após acidente com material 
biológico, como meio de prevenir a 
soroconversão (Quimioprofilaxia); 
Identificação do risco de contaminação dos 
profissionais de saúde na comunidade. 
Educação as gestantes sobre o risco de infecção 
e de transmissão vertical. As mães infectadas pelo 
vírus (HIV-positivas) devem usar antirretrovirais 
durante a gestação para prevenir a transmissão 
vertical e evitar amamentar seus filhos. 
Educação nas escolas e comunidade sobre as 
formas de infecção. 
Educação aos usuários de drogas sobre os riscos 
de compartilhamento de seringas e agulhas. 
E principalmente orientar a população da 
importância do: 
Uso de preservativo durante as relações sexuais 
(sexo oral, vaginal e anal) entre bissexuais, 
homossexuais e/ou heterossexuais); 
 
Prevenção secundária: Incentivo ao portador 
sobre a importância de adesão ao tratamento 
como melhora na qualidade de vida; 
Monitorização dos pacientes soropositivos e 
educação sobre as formas de transmissão, afim de 
promover menor risco de infecção as pessoas 
sadias; 
O diagnóstico precoce da infecção pelo vírus e 
aconselhamento do paciente no tratamento 
evitando, com isso, sequelas e morbidades 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
imediatas. Além de um importante benefício de 
saúde pública a partir da precoce identificação 
dos transmissores potenciais. 
Estudos indicam que entre 52 e 92% de todas as 
infecções pelo HIV podem ser transmitidas durante 
a fase aguda da infecção por causa da elevada 
carga viral associada a ignorância do portador 
quanto a sua condição de disseminador do vírus. 
Medicamentos - Entricitabina, Fumarato de 
Tenofovir Desoproxila 
 
Observações adicionais a respeito da transmissão 
do HIV 
 Ter cuidado para que os materiais para 
realização de tatuagens, piercings, brincos 
sejam descartáveis; 
 Aparelhos de barbear devem ser descartáveis; 
 Alicates devem ser corretamente esterilizados 
ou de uso individual; 
 Mesmo sem ejaculação a contaminação pelo 
vírus HIV é possível diante das substâncias pré-
ejaculatórias ou pela secreção vaginal; 
 Práticas como beijar na boca, fumar o mesmo 
cigarro e tomar água no mesmo copo não 
oferecem riscos para transmissão do HIV. 
Mesmo existindo vírus HIV na saliva, as 
substâncias próprias da saliva podem 
neutralizá-lo, exceto se o paciente possuir uma 
lesão grave na gengiva e sangramento na 
boca; 
 Feridas nos genitais aumentam 
consideravelmente os riscos de infecção pelo 
HIV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Julia Paris Malaco – ambulatório infectologia