Resumo sobre a Distrofia Muscular de Duchenne

Prévia do material em texto

Distrofia Muscular de Duchenne
Caroline Fernandes
Introdução: Herança recessiva ligada ao X, com localização no Xp21.2 (gene da
distrofina - DMD)- Estabilidade estrutural para os músculos. Dessa forma, afeta os músculos
esquelético e cardíaco.
Distrofina não funcional ＞Compromete permeabilidade das células musculares ＞
Necrose
Epidemiologia mundial: 1:18000 indivíduos do sexo masculino.
Aspectos genéticos: Afeta principalmente homens
Nas mulheres, 10% apresentam sintomas brandos. No restante ocorre inativação não
aleatória do cromossomo X (assintomáticas). Mãe heterozigota= 50% filho afetado ○ 50% filha
portadora.
Doença ligada ao X (Xp21.2)- Hotspots – 44 a 55. 2/3 são deleções de um ou mais
exons.
OBS: Deleção ou duplicação de éxons- Mutação NONSENSE (códon parada) ou
FRAMESHIFT.
● Mutação com alteração do quadro de leitura - Proteína distrofina não é formada.
Mutação in-frame- Distrofia muscular de Becker
● Mutação sem alteração do quadro de leitura (distrofina parcialmente funcional)
Gene DMD: Grandes mutações 80%
✓ 86% deleções
✓ 14% duplicações
Pequenas mutações 20%
✓ Mutações pontuais
Tipo nonsense (10%)
Manifestações clínicas:
-Dificuldade para deambular (marcha anserina ou de Trendelenburg)
-Quedas frequentes com dificuldade para subir escadas e levantar-se
-Tendência a andar com a ponta dos pés, pseudo-hipertrofia muscular, Gowers +
-Fraqueza axial
-Problemas cognitivos, TEA, TDAH.
-Função motora evolui até os 4-6 anos de idade → platô → declínio progressivo
-Maioria para de andar na idade de 12 a 14 anos
-Disfunção ventricular esquerda → cardiomiopatia dilatada= ICC e arritmias.
Dismorfologias:
✓ Pseudohipertrofia das panturrilhas (infiltração gordurosa)
✓ Escápula alada
✓ Marcha digitígrada
✓ Contraturas musculares
✓ Hiperlordose lombar ○ Fraqueza do músculo paravertebral
✓ Pé equino varo
Diagnóstico:
*Níveis de CK: Deve ser solicitado em casos de história familiar de DMD e no caso de suspeita
clínica mínima. Partir para os estudos genéticos caso a creatina quinase esteja aumentada:
Importante para correlacionar o tipo de mutação com o fenótipo.
MLPA: Avalia o número de cópias de todos os exons As sondas, de tamanhos diferentes, são
especificamente posicionadas nos genes, de forma uniforme, permitindo a amplificação
somente das sondas que se ligaram às regiões alvo. Caso o resultado dê negativo, realizar o
sequenciamento para identificar mutações pontuais ou pequenas deleções/duplicações
(nonsense). Uma alternativa ao MLPA é o CGH array.
● CK aumentada + Sem nenhuma mutação identificada + Fenótipo muito forte = realizar
biópsia muscular.
*Todos os pacientes com DMD confirmada devem ter prescrição de glicocorticóides! Não iniciar
tratamento em crianças menores que 2 anos, devido à imaturidade imunológica e possibilidade
de um precoce fechamento da placa epifisária.
Eteplirsen: projetado para pular o exon 51 aprovado em 2016 nos EUA
Golodirsen: projetado para pular o exon 53 aprovado em 2019 nos EUA
Vitolarsen: salta o exon 53, aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) dos EUA em
agosto de 2020 Ataluren: para tratamento de mutação nonsense com códon de parada - Atua
no ribossomo, permitindo a leitura (mesmo com o códon)
Obs: Mutação nonsense por códon de parada que modifica matriz de leitura: Não tem
tratamento. A mutação muda a leitura da proteína em diante e acaba tendo um códon de
parada.