Diabetes Mellitus

Prévia do material em texto

Diabetes Mellitus, glicotoxicidade e inflamação crônica 
 
Epidemiologia 
❖ Em 2035-estimativa de 471M de 
diabéticos no mundo 
❖ Trata-se de um grupo heterogêneo de 
distúrbios que apresenta, em comum, a 
hiperglicemia, resultante de defeitos na 
secreção de insulina, na ação desta ou em 
ambas. 
Ações da insulina 
 
Tecido adiposo: aumenta captação de glicose na 
célula, lipogênese, é um hormônio anabólico 
(estoca sobre a forma de tecido adiposo), inibe 
lipólise 
Ativação de musculatura- captação de glicose no 
musculo, e tratamento do diabetes-É 
HIPOGLICEMIANTE 
Fígado: Aumenta captação de glicose, aumenta a 
síntese de glicogênio e síntese proteína 
Síntese 
 
❖ GLUT-2: independente de insulina. 
Quando se ingere carboidrato, glicose 
entra na célula, vai para mitocôndria-
respiração-gera ATP-esse ATP inibe 
bomba de potássio. Através disso, ocorre 
despolarização de membrana que ativa 
bomba de cálcio. A bomba de cálcio 
transforma pró-insulina em insulina e faz 
sua secreção. 
❖ Existe um receptor de sufoniuréia na 
bomba de potássio 
Ação da insulina nas células 
❖ Se acopla ao receptor de insulina—esse 
receptor sofre fosforilação (tirosina-
cinase)- estimula abertura do GLUT 4 (é 
dependente de insulina)-para que a 
glicose entre na célula 
Diabetes Mellitus 1 
❖ Presença de Anticorpos: Anti-Gad, anti-
ilhota, anti-insulina 
❖ É uma doença autoimune na qual a 
destruição das ilhotas é causada 
principalmente por células efetoras 
imunológicas que reagem contra 
antígenos endógenos da célula beta 
❖ Gatilhos: Pós-infecção viral 
❖ Não possui pró-insulina, nem insulina-não 
tem a chave (o hormônio) 
❖ Se não tem insulina, não tem transporte 
de glicose, glicose fica acumulada no 
sangue, resultando em hiperglicemia 
Diabetes Mellitus 2 
❖ É multifatorial 
❖ Tem como base fisiopatológica a resposta 
diminuída dos tecidos periféricos à 
insulina (resistência à insulina) 
❖ Exaustão das células beta 
❖ Componente genético importante, 
associados aos hábitos de vida e 
sedentarismo> aumentam o risco 
❖ Receptores IRS-problema 
❖ Pâncreas tenta tanto, produz muita 
insulina para vencer a resistência, que 
leva à exaustão de células beta 
❖ No início paciente possui muita insulina, 
sobrecarregando o pâncreas. Entretanto, 
entra em exaustão- DIABETES 
CLINICAMENTE INSTALADO 
 
✓ Tecido adiposo- é um órgão endócrino, 
que produz citocinas pró-inflamatórias 
metabólico, que leva à inflamação do 
receptor IRS, 
gerando 
resistência à 
insulina 
✓ Inflamação metabólica crônica 
 
 
 
✓ Problema está na ação do receptor, 
atrapalha fosforilação em tirosina cinase e 
abrir porta do GLUT 4 
✓ Fosforila em serina, não em tirosina cinase 
✓ Glicose se acumula no sangue, pois não 
consegue entrar na célula, hiperglicemia é 
resultado 
 
✓ Aumenta a produção e insulina pela célula 
beta 
✓ Falha das células B-desenvolvimento das 
células B 
Manifestações clínicas 
 
Vírus: inflamação a nível pulmonar, quando 
junta o paciente que já é metabolicamente 
inflamado-cascata inflamatória muito 
exagerada 
 
❖ Lembrar que na DM1: é fulminante, pois 
paciente possuem sintomas de 
insulinopenia 
❖ Hiperglicemia- vai entender que por não 
estar recebendo açúcar para gerar 
energia, paciente está desnutrido. Assim, 
vai gerar energia, com estimulação de 
fontes secundárias de energia, ocorre 
lipólise, vai fazer gliconeogênese, piora 
hiperglicemia, aumenta ainda mais 
glicemia e leva formação de ácido 
cetônicos- GERA PERDA PONDERAL 
❖ POLIFAGIA- pois o corpo o faz comer, já 
que existem sinais de desnutrição-
ativação do centro da fome, pois não há 
glicose na célula 
❖ POLIDIPSIA: O açúcar represado aumenta 
osmolaridade do sangue- Não consegue 
aumentar glicemia, pois a glicose retém 
água. O organismo entende que você está 
desidratado 
❖ POLIÚRIA- HIPERGLICEMIA acima de 300, 
ocorre glicosúria- “urina doce”. Esse 
açúcar que está saindo, leva a quantidade 
de água que está sendo ingerida 
Diagnóstico 
 
❖ Uma glicose de jejum E ou glicemia ao 
acaso 
❖ Ou duas de jejum 
❖ HbA1c- duas acima de 6,5 já é diabetes 
❖ Um em jejum e HbA1c 
❖ No DM2, não precisa necessariamente ter 
sintomas inequívocos de hiperglicemia 
 
Complicações do diabetes 
 
 
❖ Glicose é tóxica 
❖ Trata-se dos efeitos sistêmicos causados 
pela hiperglicemia, com diversas 
manifestações clínicas negativas 
❖ Associada a hiperglicemia e base 
fisiopatológica das complicações do 
diabetes 
❖ Gatilho para inflamação crônica presente 
em pacientes diabéticos 
❖ Inflamação crônica: é de duração 
prolongada (semanas, meses, anos) em 
que o processo inflamatório, a injúria 
tecidual e tentativas de reparo coexistem 
em variadas combinações, gerando 
complicações clínicas. Gera fibrose, que é 
um tecido disfuncional 
ç ç
✓ São formados do excesso de glicose no 
sangue, favorecendo a formação de 
glcioproteinas anormais, que se ligam a 
receptores RAGE de células inflamatórias 
no endotélio e no musculo liso vascular 
gerando estresse oxidativo 
Problemas a nível de vaso 
1) Predisposição da formação de placa de 
ateroma 
2) Formação de coágulos, bloqueio de 
artéria- ocorre necrose, predispondo ao 
IAM 
ç
✓ Via do poliol- designa mecanismos 
intracelulares responsáveis por alterar o 
número e unidades hidroxila numa 
molécula de glicose 
✓ É aletrada pela inflamação crônica 
✓ Como existe muita glicose, a aldose 
redutase fica exacerbada, aumentando o 
sorbitol que é inflamatório 
Hiperglicemia + inflamação crônica 
=glicotoxicidade 
 
✓ Glicose se transforma em sorbitol de 
maneira exagerada 
✓ Leva a inflamação de nervos- neuropatia 
✓ Rim-nefropatia 
✓ Retina- retinopatia 
✓ Neuropatia é a primeira neurovascular 
Pé diabético: micro e macro vascular (obstrução 
por ateromatose, não chegando fluxo sanguíneo) 
▪ Problema na Migração de leucócitos-
infecção 
▪ Imunossupressão- via do sorbitol 
Classificação das neuropatias 
❖ Primeira que se perde é vibratória 
❖ Gastroparesia-sensação que não 
consegue digerir, plenitude gástrica 
❖ Geniturinária-bexiga paralitica, ITU de 
repetição, não consegue esvaziar, danos 
do SNA pelo diabetes 
❖ Ejaculação retrógrada: lesão do SNA 
❖ As manifestações autonômicas acontecem 
depois das somáticas, geralmente 
❖ Úlcera neuropáticas> ponto que o pé 
toca, devido a sensações diminuídas. 
Maior causa de amputação não 
traumática 
PÉ DIABÉTICO-pé que possui ferida infectada 
NEUROPATIA É FATOR DE RISCO PARA PÉ 
DIABÉTICO 
▪ Teste do monofilamento não é 
diagnóstico para pé diabético, mas sim 
neuropatia diabética 
✓ Acontece por excesso de glicose, que gera 
aumento de sorbitol que é toxico para o 
rim 
✓ Maior causa de Ins. Renal terminal- nos 
EUA 
✓ Risco aumentado par a hipertensão e 
doenças vasculares, elevando a 
mortalidade e reduzindo ainda mais a 
expectativa de vida na população 
diabética 
✓ Potencialmente prevenível 
✓ Acometimento glomerular em 15 anos de 
doença 
FISIOPATOLOGIA 
• Exposição a hiperglicemia gera sorbitol 
que vai: 
• Alteração da barreira normal de filtração, 
começa a assar glicose gerando glicosúria 
• Ocorre aumento da filtração glomerular- 
nas primeiras fases 
• Proteinúria- microalbuminúria na fase 
inicial 
• Proliferação anormal de células 
mesangiais e engrossamento da lâmina 
basal glomerular- FIBROSE 
• Compressão dos capilares glomerulares 
• Fluxo sanguíneo insuficiente, devido ao 
espessamento gerado pela fibrose 
• Diminuição da filtração glomerular 
• Insuficiência renal- falência do rim 
• É reversível até certo grau, até a 
microalbuminúria- consegue reparar 
ainda 
FATORES DE RISCO 
• Duração do diabetes, microalbuminúria, 
fatores genéticos, controle glicêmico, 
HAS, tabagismo, hipercolesteromia 
CLÍNICA 
• Edema- devido à proteinúria 
• Quem promove o equilibro da volemia é a 
albumina- líquido dentroe no terceiro 
espaço é equilibrado 
• Se perde albumina, a pressão 
coloidosmótica é diminuída e não 
consegue manter equilibro entre líquido 
dentro e fora dos vasos. Ocorre 
transudação de dentro do vaso para fora, 
gerando edema 
• HAS: compressão dos capilares e fluxo 
sanguíneo insuficiente. Assim as arteríolas 
reduzem calibre- aumenta ativação SRAA- 
leva à hipertensão 
• Dislipidemia> compensação do fígado 
para a produção de proteínas, já que está 
ocorrendo excreção de proteína, 
consequentemente ocorre aumento de 
lipoproteínas também, pois essa síntese é 
feita de forma não seletiva 
• Pode ocorrer hematúria ou não> depende 
da lesão renal 
• Oligúria> último sintoma, quando rim 
começa a falhar 
✓ Principal causa de cegueira em pessoas de 
idade entre 20 e 74 anos 
✓ Diminuição da acuidade visual, é o edema 
macular, podendo acometer até 30% dos 
pacientes com mais de 20 anos de DM 
FISIOPATOLOGIA 
• O estágio Inicial conhecido como 
retinopatia de fundo, é caracterizado por: 
edema de retina, microaneurismas 
capilares, hemorragias e exsudatos 
• Sorbitol gera inflamação e vasculite das 
arteriais, que ficam mais frágeis e 
permeáveis. Podem estourar, por 
exemplo. Formam microaneurismas, que 
caso suba a HAS, vai romper, gerando 
hemorragias. - NÃO PROLIFERATIVA 
• Hiperglicemia-sorbitol -vasculite-
microaneurismas-hemorragia 
• Resultado de inflamação crônica é fibrose 
e perda de função- organismo entende 
que precisa de novos rápidos, faz 
neovascularização ou angiogênese, a 
custa de vasos frágeis que possuem 
tendencia a romper, causando 
hemorragia- RETIOPATIA PROLIFERATIVA 
Tratamento do diabetes 
DM1: Células B em falência- vai dar insulina 
DM 2-tenta tratar a resistência, a fosforilação do 
receptor. Aumentar a sensibilidade da insulina 
❖ Educação em saúde, dieta, atividade física 
(age contra obesidade e é 
hipoglicemiante, ativa musculo estriado, 
melhorando sensibilidade da insulina) 
Insulinoterapia 
 
Dieta + atividade física + medicamentos 
SBD*- glicemia pré-prandial abaixo de 100 e pós-
prandial abaixo de 160, HbA1c entre 6 e 7 
 
✓ Hipoglicemiantes-aumentam a secreção 
de insulina pela célula B 
✓ Anti hiperglicemiantes: não aumentam 
secreção de insulina, mas melhoram a 
sensibilidade da célula B a insulina, de 
forma. Aumentam a insulina na 
dependência da glc e suprimem glucagon 
✓ Glifosinas: promovem glicosúria, é um 
seletor renal, diminuindo glicose do 
sangue com a programação da excreção 
✓ Secretagogos da insulina- Sulfoniureias e 
glinidas: vão na bomba de potássio que 
possui sulfoniureia e inibe. De forma a 
estimular maior liberação e insulina para 
vencer resistência. Podem levar à 
exaustão de células beta. Favorecem o 
ganho de peso e hipoglicemia. Estimula o 
trabalho do receptor de sulfoniureia-
despolarização, secreção maior de 
insulina- ANABÓLICO- faz ganhar peso. 
Geralmente é o último a ser usado 
Sulfoniureias- Glibenclamida (não é boa, causas 
episódios de hipoglciemia), Glimepirida, glicazida 
Glinidas- 
Esse medicamento se liga aos Receptores SUR 1 e 
2-estão presentes nas coronárias, as 
glibenclamida se acoplam neles e no momento 
do IAM mascara os sintomas de infarto 
ANTI-HIPERGLICEMIANTES 
• Primeira escolha, geralmente 
METFORMINA-Biguanida 
▪ Baixo risco de hipoglicemia 
▪ Abre o GLUT 4 
▪ Reduz produção hepática de glucagon 
(reduz glicogenólise e gliconeogênese) 
▪ 1,5-2% na HbA1c 
▪ Efeito peristalse-causa diarréia 
▪ Efeito na mortalidade por doenças 
cardiovasculares 
ARCABOSE 
▪ Inibidor de alfaglicosidade- faz com que a 
absorção da glicose seja mais lenta 
▪ A curva de insulina vai ser achatada 
▪ Inibe glicotoxicidade 
▪ Absorção intestinal de glc 
▪ Glc pós prandial/ 0,5-1% na HbA1c (não é 
muito potente) 
▪ Diarreia osmótica 
TIAZOLINEDIONAS (Rosiglitazona-pioglitazona) 
(PPAR gama) 
▪ Reduzem a resistência à insulina 
endógena 
▪ 1-1,4% na HbA1c 
▪ “é uma metformina mais potente” 
▪ Melhora interação da chave-fechadura -
melhora resistência à insulina 
▪ Não impede infarto, ou seja, não é 
cardioprotetor 
▪ câncer de bexiga. 
ANÁLOGOS DO GLP 
▪ GLP: produzida no íleo 
▪ A DPP-4 destrói a GLP 
GLP ações: 
– Modulador da secreção de insulina 
– Organiza secreção de insulina, coordena 
peristalse, estimula a saciedade 
– Alimento fica mais tempo no intestino-
come menos- emagrece 
– Atua no glicogênio hepático-glicogenese 
– Ativa centro da fome 
– Contribui para perda de peso 
– Não tem excesso de insulina circulando-
reduz efeito anabólico 
– Possuem efeitos colateriais- pancreatite, 
hipoglicemia, gera náuseas, REFLUXO 
– São caros 
Liraglutida-proteção cardiovascular 
INIBIDORES DO DPP-4 
▪ Quando termina a digestão o GLP é 
degradado 
▪ Há aumento da meia vida do GLP 
▪ INF. RENAL-LINAGLIPTINA 
▪ Efeito incretínico, mas não emagrecem 
AGENTES QUE PROMOVEM GLICOSÚRIA 
• Inibidores do SFLLT2 nos túbulos 
proximais 
Dapagliflozina (Forxiga) 
Empagliflozina (Jardiance)- reduz morte por risco 
cardiovascular com potência maior do que a 
metformina. Além disso, possui efeito diurético. 
Pacientes com ICC 
• Baixo risco de hipoglicemia, promovem 
perda ponderal, efeito diurético, reduz PA 
• Aumenta risco de ITU, candidíase, 
depleção de volume 
• Creatitina abaixo de 40/35- não prescreve 
LINAGLIPTINA-PACIENTES COM INS.RENAL 
• Piora da ICC: Pioglicazona 
• Canagliflozina (invokana)-amputação 
• Perda de peso: anologos de GLP 1 
COMO ESCOLHER O AGENTE? 
➢ Estado geral e comorbidades 
➢ Valores de glc jejum, pós-prandial e 
GbA1c 
➢ Peso e idade 
➢ Interações medicamentosas, reações 
adversas, contraindicações 
➢ Manifestações leves <200 
➢ Preferir drogas que não aumentem 
insulina 
➢ Obeso- METFORMINA 
➢ Associações entre classes 
➢ Glicemia entre 200-300 
➢ METFORMINA + outro hipoclicemiantes 
➢ Combater resistência à insulina x falência 
de célula B 
➢ Glicemia acima de 300, GbA1c>9,5-10> 
Iniciar insulinoterapia 
 
 
 
 
✓ Secreção é bifásica 
✓ Jejum 
✓ E picos de insulina quando se come 
 
✓ NPH: Pico de ação 8h e duração de 12h 
✓ Ação rápida> 2h e duração de 5h 
✓ LONGA DURAÇÃO: Glargina, detemir e 
degludeca- não faem pico 
✓ ULTRARRÁPIDAS: pico de 30 min-duração 
para 1h,1,5 
INSULINA NA DM2 
 
 
• Glucagon-estimula produção de glicose no 
jejum. 
• Glicose liberada endogenamente precisa 
ser colocada dentro da célula, é liberada 
de forma constante. 
• Pâncreas libera insulina de forma 
constante também 
• A partir da alimentação ocorre secreção 
de insulina 
• GLP influenciando quantidade de insulina 
liberada 
DM1-o que ocorre 
 
• Antes do café-da NPH conta 8h (PICO NA 
HORA DO ALMOÇO) -ELE PRECISA COMER 
ENTRE 12-13H se não vai ter hipoglicemia 
• Perto do jantar ação está acabando, mas 
se der NPH só vai ter pico 3h da manhã- 
EFEITO SOMOGE-vai ter hiperglicemia 
• NPH no café-faz pico no almoço- acaba 
perto do almoço 
• Insulina regular em todos os horários das 
refeições-3 injeções de regular por dia 
• 1 basal e outras prandiais 
• A insulina do jantar 
• Dose de NPH no almoço 
• 22h-vai dar outro NPH-age no café da 
manhã 
 
Glargina – atua em 24h 
▪ Aplica 1 vez no dia (noite ou no café) 
▪ É constante, faz o que o pâncreas faz no 
jejum 
▪ Não faz pico, não coincide com pico das 
rápidas 
▪ Causa pouca hipoglicemia 
▪ Não cobre os prandiais-ou seja, o que se 
come 
▪ Usada nos DM tipo 2 
▪ Regular dura mais que a ultrarrápida 
▪ Insulina regular-vai na veia para tratar 
hiperosmolar 
▪ Quanto mais tempo ficar no organismo-
maior probabilidade de gerar hipoglicemia 
 
NPH +ultrarrapida 
As ultralentas são amis caras que NPH 
Ultrarrapidas são baratas