Farmacoterapia e Insulinoterapia da Diabetes

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Farmacoterapia e Insulinoterapia da Diabetes
· Diabetes Mellitus Tipo 1
· Destruição de células beta (parênquima pancreático) via imunidade humoral, celular, envolve HLA, provoca uma insulite
· HLAs associados (freq. positiva: B8-Bw15, A9, Cw4/freq. negativa: B7)
· O predomínio genético é maior no DM2, a herança é poligênica
· Há interferência do meio ambiente como gatilho
· No DM1, há maior discordância entre gêmeos unizigóticos, evidenciando o papel dos fatores ambientais 
· Vírus, bactérias, proteínas, etc. podem deflagrar essa reação autoimune → ex: coxsackie B, caxumba, citomegalovírus (a vacina diminui a incidência de DM1)
· Histologia: infiltrado de células mononucleares no tecido pancreático (insulite) que antecede a doença clínica e persiste por semanas/meses antes da destruição significativa de células beta
· Diabetes Mellitus Tipo 2
· Fisiopatologia: fígado aumenta a prod. hepática de glicose; pâncreas com relativa deficiência insulínica – produz insulina, mas é incapaz de vencer a resistência periférica dos principais tecidos (músculo e gordura), havendo menor captação de glicose neles
· Isso gera um aumento gradual da glicose que culminará em hiperglicemia, por isso é difícil de determinar o momento de início da DM2
· A deficiência relativa de insulina pode evoluir para a deficiência absoluta de insulina; quando se dá o diagnóstico de diabetes, acredita-se que já existe uma perda de 50-80% das células beta
· O que se tenta fazer no DM2 é preservar, poupar a perda de células beta (realizado pelas medicações atuais), justamente porque a história natural do DM2 é essa progressão para a deficiência absoluta (não é possível conter a destruição)
· A própria glicemia é tóxica para o pâncreas (glicotoxicidade, gera incapacidade de produzir insulina – volta a produzir quando controla a glicemia – OBS: não é assim no DM1)
· O desgaste das células beta gera uma deficiência absoluta de insulina e necessidade de repor insulina
OBS: algumas medicações podem, além de poupar a perda, promover a recuperação de células beta quiescentes.
· O tratamento para DM2 é misto: inicialmente, pode começar com comprimidos, mas pode migrar para transição lenta de insulinização, até chegar numa insulinização plena
· Hiperglucagonemia
· Quando há menor atividade das células beta, há predomínio da ação das células alfa sob as células beta
· Consiste em mais um mecanismo fisiopatológico da diabetes, sendo alvo terapêutico
· Ao reduzir a atividade das células alfa (↓ secreção de glucagon), há liberação e melhora da função das células beta, reduzindo a secreção de glicose, principalmente, via fígado (onde atua o glucagon)
· Aumento da Lipólise: “diabesidade”
· Há ↑ dos ácidos graxos livres circulantes
· A obesidade agrava a resistência insulínica; quando o paciente perde peso, consegue controlar a diabetes
· A cirurgia da obesidade (metabólica, by-pass) diminui a população de células do tec. adiposo; a perda de peso eficaz pode ter uma chance de controlar melhor o diabetes do que as próprias medicações
· Aumento da Reabsorção Renal de Glicose
· A hiperglicemia é prejudicial para a filtração
· Receptor do TCP no néfron (SGLT-2), responsável pela reabsorção de sódio e glicose, é hiperexpresso no diabético (por mecanismo compensatório, há 30% mais reabsorção) → alvo terapêutico: fármaco bloqueia o receptor, permitindo eliminação do sódio, água e glicose na urina que seriam reabsorvidos
· A mácula densa detecta menores níveis pressóricos e ativa o SRAA, gerando maior reabsorção de sódio, contudo, quando o SGLT-2 está inibido, há menor atividade da mácula densa; o paciente melhora de um provável quadro de hipervolemia → ↓ trabalho cardíaco (↓ estiramento de fibras)
· Disfunção Incretínica
· GLP-1 é produzido no intestino delgado, só há liberação por alimentação via oral
· Refeições mistas e alimentos mal digeridos, ao passar pelo pelo int. delgado proximal (principalmente jejuno), constituem estímulo para liberação do GLP-1, que atua: 
↳ [1] no pâncreas, aumenta a secreção de insulina e reduz a secreção de glucagon; 
↳ [2] no estômago, inibe o esvaziamento gástrico, aumentando a sensação de saciedade (indivíduo come menos); ↳ [3] no SNC, reduz o apetite via nervo vago, atuando nas áreas anorexígenas do hipotálamo
· GLP-1 teria potencial terapêutico por estimular emagrecimento, melhorando o componente de células adiposas (“diabesidade”)
· GLP-1 endógeno não é capaz de realizar isso porque é rapidamente degradado (5 minutos após o estímulo) pela dipeptilpeptidase tipo 4 (DPP-IV), tornando-o metabólito inativo
OBS: por isso a cirurgia bariátrica é tida como metabólica, pelo aumento do GLP-1 endógeno de forma importante (15-20x valor basal).
· Ação dos Fármacos: inibição da enzima DPP-IV ou uso de análogo do GLP-1
· Acreditava-se que só existiam 3 mecanismos (hepático, pancreático, periférico) que levavam à diabetes, mas existem, atualmente, pelo menos 8 mecanismos, (“ominus octeto”) que consistem em possíveis focos de ação dos remédios para tratar diabetes, sem contar com microbiota e epigenética (condições que o feto foi submetido na gravidez – ex: estresse, hiperglicemia, diabetes gestacional, etc).
· Manifestações Clínicas do DM2
· 50% não sabem que têm a doença por serem assintomáticos/oligossintomáticos
· Apresentam mais comumente sintomas inespecíficos (clássicos: poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso)
· Vulvovaginite de repetição e disfunção erétil podem ser sintomas iniciais
· Fatores de Risco: pacientes que já apresentam outras doenças metabólicas (HAS, obesidade, etc)
· História familiar de diabetes; raça/etnia (índios Pima, ind. de ilhas do Pacífico); idade > 45 anos; tabagismo
· Dislipidemia (principalmente aterogênica), diagnóstico prévio de intolerância à glicose
· História de diabetes mellitus gestacional ou macrossomia fetal
· Diagnóstico: só precisa de 1 das condições, uma ou a outra
1. Glicemia pós jejum de 8h ≥ 126 mg/dL
2. Glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dL em presença de sintomas clássicos de hiperglicemia/crise hiperglicêmica
3. Glicemia após sobrecarga com teste de 75g de dextrose anidra ≥ 200 mg/dL
4. Hemoglobina glicada ≥ 6,5%
· Resultado da glicemia de jejum 
· ≥ 126, repetir o exame, mesmo resultado (≥ 126) → diabetes
· 101-125, realizar TOTG (teste oral de tolerância à glicose, curva glicêmica): < 140 a glicemia de jejum está alterada; 140-199 há tolerância diminuída à glicose (ambas condições incluídas na pré-diabetes); > 200 → DM
· Pré-diabético: glicemia de jejum entre 100 e 126 ou hemoglobina glicada entre 5,7% e 6,5%
· Risco maior de desenvolver complicações relacionadas à hiperglicemia, como retinopatia diabética; ou de já ter um componente cardiovascular associado
OBS: hemoglobina glicada representa glicemia média em 120 dias, dá ideia do controle glicêmico a longo prazo, sendo melhor que a glicemia, que é muito volátil.
· Tratamento com Insulina
· Fisiologia
· Em indivíduo normal, o aumento da insulina acompanha o aumento da glicemia em cada refeição
· No período interprandial, a insulina é suprimida e é estimulada a liberação de glucagon: por isso, ind. normal não faz hipoglicemia (< 60)
· Há uma produção contínua de glicose para manter o metabolismo celular, portanto, há 2 componentes da secreção de insulina: a secreção basal e a secreção prandial (bolus)
· Moléculas de Insulina
· As insulinas mimetizam a secreção num indivíduo normal
· A depender do tempo de ação da insulina, ela age como basal, prandial ou bifásica
· Basal: ação mais lenta;
· NPH: ação intermediária, tem pico
· Detemir: ação intermediária, tem pico
· Glargina U100: ação longa, pico atenuado
· Glargina U300: ação ultralonga, sem pico
· Degludeca: ação ultralonga, sem pico
· Prandial: ação mais rápida; 
· Humana Regular: ação curta, tem pico; semelhante à insulina humana
· São insulinas ultrarrápidas, início < 15 min e pico de 2h: lispro, glulisina, asparte
· Comparação dos Tratamentos
· Convencional: NPH + regular em 2 picadas (manhã e noite)
· Intensiva: 4 picadas de insulina (café, almoço,jantar e antes de dormir) + 3 picadas de NPH
· Na terapia intensiva (ou de múltiplas doses), a insulina a ser administrada depende da glicemia capilar
· O controle glicêmico dos pacientes que realizaram a terapia intensiva foi melhor, além de haver menos complicações
· Para assumir a terapia intensiva, é necessário motivação, uso de tecnologias que dispensem a necessidade de furar o paciente para medir a glicemia
· Metas Terapêuticas (não confundir com diagnótico)
· Hemoglobina glicada: 6,5% (AACE) ou 7% (ADA)
· Glicemia de jejum: < 110 mg/dL, tolerável até 130 mg/dL
· Glicemia pré-prandial: < 110 mg/dL, tolerável até 130 mg/dL
· Glicemia pós-prandial: < 160 mg/dL, tolerável até 180 mg/dL (pós-prandial: 2h depois de comer)
· Cálculo da Necessidade de Insulina (DM1)
· Imediatamente após diagnóstico (primodescompensação): 0,6 a 1,0 UI/kg/dia
· Período de remissão parcial (“lua-de-mel”): 0,1 a 0,5 UI/kg/dia
· Idade pré-puberal (diabetes pleno): 0,7 a 1,0 UI/kg/dia
· Durante a puberdade: 1 a 2 UI/kg/dia
· Adultos: 0,5 a 1,5 UI/kg/dia
OBS: o período de remissão parcial ocorre quando o paciente começa a controlar a glicemia, ocorrendo liberação de estoque de insulina, fazendo com que ele passe uma fase de dose baixa de insulina com bom controle. Geralmente, dura 6 meses a 1 ano, e então volta à dose inicial ou aumenta.
· Insulinoterapia
· Basal: 40-50% do total
· Bolus: 50-60% do total, levar em consideração a insulina basal + o que ele comeu (paciente conta carboidratos da refeição)
· Hipoglicemiantes Orais
· Ao diagnosticar DM2, a sequência é: [1] dieta + exercício; [2] drogas orais; [3] combinação de drogas (de mecanismos de ação diferentes); [4] insulina
· Metformina: é da classe das biguanidas
· Mecanismo ainda não totalmente explicado, mas acredita-se que atua no metabolismo mitocondrial via MAPK
· Primeira escolha, apesar de efeitos colaterais no TGI (via carboidrato e alteração da microbiota intestinal), leve perda de peso e raramente, provoca hipoglicemia
· Não tem ação no pâncreas, mas no intestino: ↑ turnover esplâncnico de glicose; fígado: ↓ débito hepático; músculo: ↓ resistência insulínica, ou seja, ↑ utilização periférica da glicose
· Sulfonilureias: glibenclamida, glicazida, glimepirida
· Ação no receptor SUR da célula beta, estimulando a secreção de insulina (“chicote do pâncreas”), ação 12-24h
· Efeitos adversos: riscos de hipoglicemia, aumenta peso, acelera morte de células beta
· Metiglinidas: nateglinida
· Ação no receptor SUR da célula beta, mas ligação mais rápida (4-6h)
· Não tem potencia de baixar a glicose, portanto, não é tanto utilizada
· Inibidor da alfa-glicosidase: acarbose
· Alfa-glicosidase é uma enzima que degrada carboidratos, ao não degradar os carb., não há absorção de glicose
· Efeitos adversos: deixa carboidrato solto no intestino – ↑↑ gases – alta taxa de abandono, pouca resposta terapêutica, praticamente não é mais prescrito
· Tiazolidinedionas (TZDs): pioglitazona
· Atuam no link da “diabesidade” (met. lipídico c/ met. glicídico) via ativação do PPAR-gama
· Melhora da sinalização insulínica pós-receptor; inibição da lipólise e ác. graxos livres circulantes; ↓ prod. hepática de glicose
· Efeitos adversos: aumenta peso, retém líquido (aumenta risco de ICC, contraindicado p/ paciente que já tem) e ↑ risco de fraturas em mulheres pós-menopausa
· Inibidores da DPP-IV: gliptinas; administração oral; inibem a enzima que degrada GLP-1
· Permite que o GLP-1 circule por mais tempo
· ↑ secreção de insulina e ↓ secreção de glucagon
· Em relação ao peso, é neutro (nem aumenta nem diminui); baixo risco de hipoglicemia, bem tolerados
· Vantagem: pode ser usado em pacientes renais crônicos mediante ajuste de dose (nenhuma outra classe de drogas pode ser usada)
· Inibidores do SGLT-2: glifozinas; administração oral; inibem cotransporte glicose/sódio tipo 2 no TCP
· Provocam glicosúria sem consequência para o resto do néfron por ter ação pós-glomérulo, protege o rim por diminuir a hipertensão glomerular (que ocorre na hipervolemia)
· Perda de peso, baixo risco de hipoglicemia
· A glicosúria pode provocar infecção do trato genitourinário por fungo (cândida local)
· Análogos do GLP-1: sufixo “tida”; análogo do hormônio proteico, portanto, administração intravenosa
· Não sofrem degradação pela DPP-IV por não terem o sítio de ligação com a enzima (mais resistentes)
· ↑ secreção de insulina e ↓ secreção de glucagon
· Potentes em relação à perda de peso
· Baixo risco de hipoglicemia, mas efeito colateral importante: náusea (sensação de empachamento, plenitude gástrica)
· Insulinas: de “resgate”, para qualquer situação de emergência
OBS: os incretínicos dependem da presença de alimento no TGI, por isso não dão hipoglicemia – “pílula inteligente”.