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Neurociência nutricional
Um Jornal Internacional sobre Nutrição, Dieta e Sistema Nervoso
ISSN: 1028-415X (impressão) 1476-8305 (online) Página inicial do jornal: http://www.tandfonline.com/loi/ynns20
O "intestino permeável" e o comportamento estão associados à 
dieta contendo glúten e laticínios em crianças com transtornos do 
espectro do autismo?
Fernando Navarro, Deborah A Pearson, Nicole Fatheree, Rosleen Mansour, S 
Shahrukh Hashmi e J Marc Rhoads
Para citar este artigo: Fernando Navarro, Deborah A Pearson, Nicole Fatheree, Rosleen Mansour, S 
Shahrukh Hashmi & J Marc Rhoads (2015) Are 'leaky gut' e comportamento associados a glúten e 
laticínios contendo dieta em crianças com transtornos do espectro do autismo ?, Nutritional 
Neuroscience, 18: 4, 177-185, DOI: 10.1179 / 1476830514Y.0000000110
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Publicado online: 12 de fevereiro de 2014.
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http://www.tandfonline.com/doi/citedby/10.1179/1476830514Y.0000000110#tabModule
http://www.tandfonline.com/doi/citedby/10.1179/1476830514Y.0000000110#tabModule
São ' intestino solto ' e comportamento associado à 
dieta contendo glúten e laticínios em crianças com 
transtornos do espectro do autismo?
Fernando Navarro 1, Deborah A Pearson 2, Nicole Fatheree 1, Rosleen Mansour 2,
S Shahrukh Hashmi 1, J Marc Rhoads 1
1 Departamento de Pediatria, Escola de Medicina da Universidade do Texas em Houston, TX, EUA, 2 Departamento de Psiquiatria e 
Ciências do Comportamento, University of Texas Medical School em Houston, TX, EUA
Objetivos. Estudos sugeriram uma ligação entre dieta e comportamento em crianças com transtornos do espectro do 
autismo (ASDs). Relatos dos pais de mudanças comportamentais após a exposição ao glúten e / ou caseína são 
comuns na prática clínica. Uma associação entre tipo de dieta, permeabilidade intestinal (IP) ( ' intestino solto '),
e o comportamento foi proposto por muito tempo, mas não comprovado. Exploramos essa possível associação neste estudo.
Métodos: Este estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo explorou os efeitos do glúten e do leite 
na IP e no comportamento de crianças com TEA por um período de 4 semanas. IP avaliado por lactulose: teste 
de permeabilidade de açúcar de manitol (L / M) e comportamento avaliado pelo Aberrant Behavior Checklist e 
Conners Parent Rating foram medidos. Sintomas gastrointestinais em ambos os grupos também foram 
monitorados.
Resultados: Nem a relação L / M nem os escores comportamentais foram diferentes entre os grupos expostos a glúten / laticínios ou 
placebo. As mudanças observadas foram consideradas pequenas e não clinicamente significativas.
Discussão: Nosso estudo, embora sem força suficiente para mostrar pequenas diferenças, não apóia uma associação entre 
glúten / leite na dieta, IP e mudanças comportamentais em indivíduos com TEA.
Palavras-chave: Transtorno do espectro do autismo (TEA), dieta, glúten, laticínios, comportamento, permeabilidade intestinal
Introdução
O autismo é um transtorno de neurodesenvolvimento complexo que 
afeta a interação social, a comunicação verbal e não verbal e o 
comportamento. Mudanças na dieta têm sido implicadas na 
exacerbação dos comportamentos autistas. Esses relatórios vieram 
principalmente de depoimentos anedóticos de pais que afirmam que 
dietas especiais, como dieta sem glúten e sem caseína (GCF), 
melhoram o comportamento de crianças com autismo. 1 A pesquisa 
não lançou muita luz sobre essa suposta associação. Whiteley et al. 2 e 
Knivsberg
et al. 3 relataram um efeito positivo no desenvolvimento de 
crianças com transtornos do espectro do autismo (ASD) na 
dieta GCF, enquanto os idosos et al. 4 não mostraram 
diferença nos sintomas autistas em crianças em dieta GCF. 
Uma revisão sistemática identificou a influência da dieta no 
autismo como uma importante área de investigação. 5
Anormalidades no intestino relatadas em ASD 6
pode estar associado a aumento intestinal
permeabilidade (IP), embora a prevalência de IP 
aumentada nesta população não tenha sido definida. 
Dois estudos relataram IP anormal em crianças com 
autismo em comparação com controles. 7,8 Esta 
anormalidade não se limitou aos próprios pacientes, mas 
também a seus parentes de primeiro grau. Um recente 
estudo italiano relatou uma maior incidência de IP 
anormal em pacientes com autismo (37%) e seus 
parentes de primeiro grau (21%), em comparação com 
indivíduos não autistas (5%). 9
É a hipótese de que um intestino anormalmente 
permeável ( ' intestino solto ') em crianças com ASD, permite a 
passagem de produtos da digestão (através das junções 
estreitas entre as células epiteliais intestinais) para a 
corrente sanguínea que se acredita afetar direta ou 
indiretamente a neurotransmissão no sistema nervoso 
central. 10 - 12 Uma série de condições gastrointestinais (GI) são 
conhecidas por estarem associadas ao aumento de IP, 
incluindo diarreia infecciosa, alergia, doença celíaca, doença 
inflamatória do intestino, alergia à proteína do leite e 
síndrome do intestino irritável, 13 - 19 No entanto, as mudanças 
no IP sob diferentes condições dietéticas e sua associação 
com mudanças no comportamento em crianças com
Correspondência para: Fernando Navarro, Departamento de Pediatria, Seção de 
Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição, University of Texas Medical School em 
Houston, 6431 Fannin, Room 3.140, Houston, TX 77030-1503, EUA. Email: 
Fernando.Navarro@uth.tmc.edu
© WS Maney & Son Ltd 2015
DOI 10.1179 / 1476830514Y.0000000110 Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4 177
Até onde sabemos, ASD não foi relatado na 
literatura.
O objetivo principal deste estudo foi explorar a IP e as 
mudanças comportamentais de crianças com TEA sob duas 
condições dietéticas diferentes: sem glúten (GD ( -)) e dietas 
contendo glúten lácteo (GD (+)). Um objetivo secundário era 
monitorar as mudanças nos sintomas gastrointestinais sob 
essas condições dietéticas.
Métodos
Participantes e amostra do estudo
Este estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo foi 
realizado na University of Texas Medical School em Houston 
entre outubro de 2008 e março de 2011. Doze indivíduos foram 
incluídos. Sujeitos com um Manual Diagnóstico e Estatístico de 
Transtornos Mentais (DSM) -IV (APA, 2000) diagnóstico de 
Transtorno Autista (DSM-IV 299.90) recrutados nas clínicas 
associadas à divisão de Gastroenterologia Pediátrica e à divisão 
de Psiquiatria da Criança e do Adolescente cuja os pais estavam 
dispostos a seguir e manter uma dieta sem glúten e sem 
laticínios (GDF) por 6 semanas, foram incluídos. O diagnóstico de 
autismo foi confirmado em cada criança com base no 
DSM-IV-TR, a Autism Diagnostic Interview (ADI-R), 20 o 
Cronograma de Observação de Diagnóstico do Autismo (ADOS), 21 
uma entrevista clínica, observação clínica e revisão de registros. 
O diagnósticoconfirmatório foi feito por um psicólogo licenciado 
(DAP) com experiência na avaliação e diagnóstico de ASDs e 
certificado por atender à confiabilidade da pesquisa tanto no 
ADI-R quanto no ADOS.
Crianças com alergia alimentar, doença celíaca, 
doença inflamatória intestinal e doenças infecciosas do 
GI que podem aumentar a PI foram excluídas. Crianças 
com problemas neurológicos que pudessem interferir na 
avaliação adequada do comportamento ou com pais que 
não quisessem fazer o desafio dietético com leite e 
glúten ou manter uma dieta com GDF durante o estudo 
também foram excluídas. O protocolo foi aprovado pelo 
conselho de revisão institucional da Escola de Medicina 
da Universidade do Texas em Houston, e o 
consentimento foi obtido de cada sujeito ' s pais antes da 
inclusão no estudo.
Todos os indivíduos foram iniciados em uma dieta GDF 2 
semanas antes de iniciar o teste ( ' desbotamento ' período). 
Após o recrutamento, os pais se reuniram com o 
nutricionista da unidade de pesquisa clínica (CRU), que 
forneceu orientações dietéticas específicas sobre a dieta 
GDF. Posteriormente, o nutricionista monitorou os 
indivíduos semanalmente quanto à adequação nutricional e 
adesão à dieta até a conclusão do estudo. Essa avaliação 
baseou-se no formulário de diário alimentar que era 
preenchido pelos pais diariamente em casa.
Os indivíduos foram designados aleatoriamente utilizando a 
randomização em bloco para duas intervenções dietéticas diferentes:
sem glúten (GD ( -)) ou dieta contendo glúten-leite (GD (+)). 
Os pais receberam um suprimento semanal de um 
suplemento dietético em pó durante o período de 
acompanhamento do estudo (4 semanas). Os pais 
receberam um suprimento de pequenos sacos zip-lock 
semanalmente, cada saco continha a dose diária 
padronizada para o sujeito: 1,0 g / kg de farinha de arroz 
integral (para aqueles randomizados para o GD ( -) grupo 
dieta) ou 0,5 g / kg de glúten em pó mais 0,5 g / kg de leite 
em pó desnatado (para aqueles randomizados para o grupo 
de dieta GD (+)). A farmácia de pesquisa preparou e 
documentou os dois suplementos dietéticos mascarados. Os 
suplementos eram equivalentes em aparência e sabor; 
portanto, eles eram indetectáveis para os pais, 
participantes do estudo e pessoal do estudo. Os pós solúveis 
foram preparados de acordo com os métodos 
recomendados pelos pais (isto é, misturá-los em um líquido 
não lácteo, produtos de ovo ou assá-los em um não lácteo, 
muffin ou panqueca sem glúten). Doses semelhantes para 
desafios de glúten e leite foram usadas em outros estudos. 22,23
Todos os participantes do estudo (sujeitos e pais) e todos 
os investigadores envolvidos na avaliação das crianças 
estavam cegos para a atribuição do grupo (GD ( -) dieta ou 
dieta GD (+)). As alterações IP (relação lactulose: manitol (L / 
M)) e comportamentais (hiperatividade, irritabilidade e 
desatenção) da linha de base para a semana 2 e a semana 4 
de tratamento foram comparadas entre os dois grupos. Os 
sujeitos do estudo tiveram IP e testes comportamentais no 
início do estudo (após 2 semanas ' desbotamento '
período), e após a atribuição de dieta em 2 semanas e 4 
semanas, conforme explicado abaixo.
Procedimentos
IP e testes comportamentais foram realizados nos indivíduos elegíveis. IP 
foi testado medindo a recuperação urinária dos açúcares lactulose (um 
dissacarídeo não hidrolisável que pode entrar no corpo apenas por meio 
de rupturas da mucosa ou junções herméticas com vazamento) e manitol 
(uma hexose permeável, mas não ativamente transportada, para a qual o 
nível urinário reflete a absorção intestinal total superfície) após uma dose 
oral de açúcar duplo. O IP foi baseado na razão L / M da urina, que é 
elevada em indivíduos com IP aumentado. 24,25 Após um jejum noturno, os 
indivíduos tiveram a primeira urina eliminada pela manhã e então 
tomaram 100 ml de uma solução contendo lactulose (5 g / dl) e manitol (1 
g / dl) seguido por 180 ml de água. assuntos ' a urina foi coletada para as 
próximas 3 horas na CRU. Sacos de coleta de urina foram usados em 
indivíduos do estudo que não eram treinados para ir ao banheiro. A urina 
foi colocada em um recipiente com timerosal 1% atuando como 
conservante. A urina foi mantida congelada em
- 70 ° C até ser analisado.
A quantificação dos níveis de lactulose urinária e manitol 
foi feita por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), 
conforme descrito anteriormente. 19 Os resultados foram 
calculados como a porcentagem de recuperação do
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4178
dose de lactulose (recuperação urinária de lactulose - LA%) e 
manitol (recuperação urinária de manitol - MA%) e como a 
proporção de lactulose e recuperação de manitol (proporção L / 
M) (uma medida de IP). Depois que todos os dados de IP foram 
coletados, os resultados foram comparados com os dados de IP 
de crianças do sexo masculino com desenvolvimento normal de 
mesma idade na cidade de Houston. Os Drs. Ching Ou e Rob 
Shulman, do Baylor College of Medicine em Houston, 
forneceram dados normativos de PI não identificados; observe 
que o Dr. Ou ' O laboratório s realizou a HPLC nas amostras de 
urina de ambos os estudos.
O funcionamento comportamental foi rastreado em domínios 
associados a preocupações comportamentais frequentemente 
vistas em crianças com TEA. Funcionamento cognitivo (QI) e 
comportamental / emocional para sintomas autistas e 
problemas comportamentais comórbidos foram realizados para 
cada sujeito como parte de um funcionamento comportamental 
abrangente análise que incluído: Social
Questionário de Comunicação (SCQ), Lista de Verificação de 
Comportamento Aberrante (ABC), Lista de Verificação de 
Comportamento Infantil (CBCL) e Escala de Avaliação dos Pais de 
Conners revisada (CPRS-R). 26,27
Os sintomas autistas foram rastreados com o SCQ e 
verificados com os critérios do DSM-IV. Os pais 
preencheram questionários comportamentais com 
sensibilidade comprovada aos efeitos do tratamento em 
crianças com ASDs, incluindo ABC e CPRS-R, foram 
usados para medir comportamentos comórbidos. Os 
comportamentos comórbidos específicos rastreados 
neste estudo incluíram: hiperatividade, irritabilidade e 
desatenção. Os sintomas de hiperatividade foram 
avaliados por meio da subescala Hiperatividade do 
CPRS-R e da subescala Hiperatividade do ABC. Os 
sintomas de irritabilidade e desatenção foram avaliados 
pelas subescalas Irritabilidade e Desatenção do ABC, 
respectivamente. Para todas as subescalas, a mudança 
comportamental é relatada principalmente em termos 
de pontuações brutas que refletem as mudanças no 
comportamento no tratamento ao longo do tempo e, 
portanto, são uma medida sensível das mudanças 
relacionadas ao tratamento.eram considerado clinicamente significativo.
Mudanças comportamentais com base em questionários dos 
pais (CPRS-R, CBCL e ABC) foram comparadas desde o início 
até a semana 2, bem como desde o início até a semana
4. Essas escalas foram selecionadas porque muitas das 
principais preocupações que levam os pais a tentar uma 
intervenção dietética são motivadas por comportamento. Além 
disso, os instrumentos psicométricos usados neste estudo 
cumpriram os requisitos de dados do National Database for 
Autism Research do US National Institutes of Health (NDAR). Os 
instrumentos selecionados para NDAR são escolhidos por seu 
rigor psicométrico e uso adequado no campo do autismo. Da 
mesma forma, todas as medidas comportamentais usadas para 
rastrear mudanças comportamentais relacionadas ao 
tratamento são instrumentos amplamente utilizados
com alta confiabilidade e validade psicométrica, e têm 
sido usados extensivamente para avaliar o 
comportamento em crianças com TEA. Vários estudos 
usaram essas medidas comportamentais. 26 - 29
Os pais foram instruídos a documentar diariamente (manhã, 
tarde e noite), durante o estudo,os sintomas gastrointestinais, 
incluindo dor abdominal, vômitos, bem como o número e a 
consistência dos movimentos intestinais (soltos ou duros), em 
um formulário não validado Questionário de sintomas GI. Os 
pais foram incentivados a entrar em contato com o coordenador 
do estudo com perguntas ou dúvidas sobre os sintomas 
gastrointestinais. Além dos sintomas registrados nesses 
registros, os pacientes também foram questionados sobre 
qualquer dor abdominal durante as três visitas à clínica (linha de 
base, 2 semanas e 4 semanas).
Finalmente, a fim de comparar a consistência das 
opiniões dos pais com os instrumentos de pontuação 
validados, as opiniões verbais (dos pais) e as 
classificações escritas (com base nos questionários dos 
pais) foram comparadas. A opinião verbal dos pais não 
foi utilizada como instrumento para comparar as 
diferenças entre os dois grupos.
Análise de dados
Média (com desvios padrão) e medianas (com 
intervalos interquartílicos, IQR) foram calculados para 
todos os dados. Não paramétrico testando
(Wilcoxon - Teste de Mann Whitney) foi usado para comparar as 
razões L / M entre os grupos dietéticos dentro de um único 
período de tempo. Para avaliar se as altas razões L / M foram 
devidas a um aumento na recuperação% LA ou uma diminuição 
na recuperação% MA, o Z-score para cada valor foi calculado 
com base na média basal (LA% ou MA%) entre todos os 
indivíduos. Isso permitiu uma comparação da diferença relativa 
para LA% e MA% de suas respectivas médias. Testes t não 
pareados foram usados para comparar pontuações 
comportamentais entre grupos dietéticos em um único período 
de tempo. A análise de painel longitudinal usando modelagem 
de regressão linear de efeitos mistos foi utilizada para avaliar o 
impacto da intervenção dietética nas razões L / M e pontuações 
comportamentais ao longo do tempo. Finalmente, modelos 
mistos generalizados foram utilizados para avaliar 
separadamente os dados do painel longitudinal para cada um 
dos sintomas GI registrados nos registros diários e para 
determinar se os sintomas diferiam entre os dois grupos 
dietéticos ao longo do tempo. A significância estatística foi 
assumida em P valores inferiores a 0,05. Todas as análises foram 
realizadas no STATA (v.10, College Station, TX, EUA).
Resultados
Vinte e seis pais de crianças com TEA foram convidados a 
participar, 17 deram consentimento informado e 5 
retiraram o consentimento após a avaliação psicológica 
inicial. O estudo foi realizado nas 12 restantes
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4 179
assuntos. As características da linha de base em ambos os 
grupos, GD ( -) e GD (+), foram semelhantes (Tabela 1). Não 
houve diferenças significativas no IP, comportamento ou QI 
entre os grupos no início do estudo.
Permeabilidade intestinal (urinária
relação lactulose: manitol)
As razões L / M para todos os indivíduos por grupo e acompanhamento 
estão incluídas na Tabela 2. O teste de IP de linha de base após o período 
de lavagem de 2 semanas mostrou L / M elevada em 1 indivíduo em cada 
grupo de dieta e não houve
diferença significativa na relação L / M entre os grupos 
(fig. 1, tabela 1). Da mesma forma, não houve diferença 
nas razões L / M entre os dois grupos de dieta em cada 
um dos outros períodos de tempo. Às 2 semanas de 
intervenção, a mediana L / M foi de 0,12 (IQR:
0,05 - 0,13) no GD ( -) grupo e 0,05 (IQR:
0,04 - 0,09) no grupo GD (+) ( P = 0. 092). Em 4 
semanas, a mediana L / M foi de 0,06 (IQR: 0,05 - 0,08) 
e 0,04 (IQR: 0,03 - 0,10) ( P = 0,831) no GD ( -)
e grupos GD (+), respectivamente (Tabela 3).
Quando comparada aos dados normativos, a relação L / M no 
início do estudo foi ligeiramente elevada em nossa população de 
ASD com medianas de 0,074 (IQR: 0,065 - 0,085) e
0,065 (IQR: 0,046 - 0,067), para ASD e populações 
comparativas, respectivamente (Fig. 2). No entanto, essa 
diferença não foi estatisticamente significativa ( P = 0,088).
Na semana 2 de acompanhamento, a razão L / M aumentou desde 
o início em três indivíduos (50%) no GD ( -)
grupo; todas essas crianças tinham IP elevado (razão L / 
M> 0,1). Três sujeitos (50%) no grupo GD (+) aumentaram 
a relação L / M da linha de base, mas apenas um deles 
tinha IP alto (relação L / M> 0,1), este sujeito já tinha uma 
alta L / M na linha de base ( Figura 1).
Na semana 4 de acompanhamento, um sujeito no GD ( -)
o grupo teve um aumento na relação L / M a partir da 
semana 2, mas seu IP estava normal. No grupo GD (+), dois 
sujeitos tiveram um aumento na relação L / M: um tinha um 
IP normal e o outro sujeito (17%) teve um aumento 
persistente da relação L / M já anormal (relação L / M>
0,1). Um sujeito em cada grupo teve IP alto na semana 4 de 
acompanhamento. Em resumo, não houve tendência 
significativa para um aumento na proporção L / M nas crianças 
que receberam glúten + laticínios ao longo do estudo de 4 
semanas.
Teste comportamental
Hiperatividade
No Conner ' s Escala de avaliação dos pais - revisada (CPRS-
R), crianças no GD ( -) o grupo de dieta era ligeiramente mais 
ativo na semana 2 (pontuação bruta = 14,8; pontuação T =
67,0) do que no início (pontuação bruta = 13,8;
T- pontuação = 65,3). Essas descobertas foram refletidas por um 
aumento semelhante nas pontuações brutas no ABC (linha de base =
24,5; semana 4 = 26,5). No grupo de dieta GD (+), os sintomas de 
hiperatividade diminuíram desde o início até a semana 2 em 
ambos os Conners (pontuação bruta: 17,8 a 15,0; T pontuações:
73,6 a 68,0) e no ABC (pontuação bruta: 21,6 - 21,0) 
(Fig. 3).
Irritabilidade
Encontramos pequenas mudanças em ambos os grupos. No GD 
( -) grupo de dieta, houve aumento no nível de irritabilidade de 
10,50 no início do estudo para 14,50 na semana 2. Para crianças 
no grupo de dieta GD (+), houve uma diminuição de
19,70 no início do estudo até 16,00 na semana 2. Essas alterações 
não foram clinicamente significativas (Fig. 4).
Tabela 2 Estimativas de permeabilidade intestinal (razões L / M) no início 
do estudo e 2 e 4 semanas após a intervenção dietética em ambos os 
grupos de dieta
Grupo de dieta ID do assunto Linha de base Semana 2 Semana 4
GD ( -) 1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
L / M normal <0,1.
NÃO, não obtido.
0,0814
0,0715
0,1475
0,0648
0,0980
0,0411
0,0549
0,0847
0,0689
0,1103
0,0755
0,0390
0,1328
0,1138
0,1210
0,0357
0,1377
0,0523
0,0498
0,0357
0,0058
0,1206
0,0899
0,0453
0,0670
0,0272
0,0837
0,0502
0,1179
0,0453
0,0344
N.
0,0533
0,1431
0,0289
NÃO
GD (+)
Tabela 1 Características de linha de base de GD ( -) e grupos de dieta GD 
(+)
GD ( -) dieta
grupo § n = 6
Dieta GD (+)
grupo § n = 6 ¶
P
valores
Anos de idade)
Relação L / M
LA% de recuperação,
média (SD)
MA% de recuperação,
média (SD)
QI ¶
Abreviado
pontuação
Pontuação em escala real
Hiperatividade
(ABC) *, significa
(SD)
Irritabilidade
(ABC) †, significar
(SD)
Cognitivo
Problemas /
Desatenção
(Conners-Raw
pontuação) ‡, significar
(SD)
* ABC: Lista de verificação de comportamento aberrante 1 Subescala de hiperatividade (as 
pontuações variam de 0 a 48).
† Subescala de irritabilidade (pontuação varia de 0 a 45).
‡ Problemas cognitivos / desatenção (pontuação varia de 0 a 36).
§ Dados apresentados como mediana (intervalo interquartil), a menos que seja 
indicado de outra forma.
¶ Dados de QI disponíveis apenas para 4 indivíduos no grupo de dieta GD (+).
16,17 (13,89)
5,5 (4 - 7)
0,08 (0,06 - 0,10)
0,73 (0,55)
6 (6 - 7)
0,07 (0,05 - 0,08) 0,631
0,81 (0,43)
21,96 (10,25)
0,623
0,805
0,486
79 (76 - 97)
60 (48 - 82)
22,17 (7,31)
55 (52 - 88)
56,5 (48 - 70)
23,20 (11,28)
0,133
0,721
0,858
10,50 (8,55) 19,77 (15,15) 0,307
15,83 (3,82) 12,17 (7,11) 0,292
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4180
Desatenção
Para o GD ( -) grupo de dieta, o comportamento desatentodiminuiu ligeiramente desde o início até a semana 2 no pai 
Conners (escores brutos: 19,50 - 17,75, correspondendo a um T 
declínio da pontuação de 71,50 - 68,25) e no CBCL (pontuação 
bruta: 9,5 a 8,25; T pontuações: 68,75 a
65,5). Os comportamentos desatentos também diminuíram 
ligeiramente desde o início até a semana 4 para o grupo de dieta 
GD (+) em ambos os pais Conners (escores brutos: 15,38 a 15;
T pontuações: 61,5 a 61,33) e o CBCL (pontuações brutas:
9,6 a 8,7; T pontuações: 67,8 a 67), mas esses declínios não 
foram clinicamente significativos (Fig. 5).
Os pais de três indivíduos não completaram os questionários 
comportamentais para a semana 4 de acompanhamento. As 
opiniões verbais dos pais foram comparadas com as avaliações 
comportamentais e foi encontrada uma concordância geral de 
50% (Tabela 4).
Sintomas gastrointestinais
Usando o formulário de coleta de dados fornecido aos pais 
durante as visitas à clínica, a presença do seguinte foi relatada: 
no início e na semana 2 de acompanhamento, nenhum sintoma 
gastrointestinal foi relatado no grupo de dieta GD (+); 
Considerando que apenas dois assuntos no GD ( -) o grupo de 
dieta relatou sintomas gastrointestinais (fezes duras) no início 
do estudo; fezes duras também foram relatadas em dois 
indivíduos neste grupo na semana 2 (sem aumento no IP da 
linha de base).
Na semana 4, um sujeito no grupo de dieta GD (+) 
queixou-se de autorresolução abdominal intermitente
Figura 1 Mudanças em L / M após 2 e 4 semanas de suplementação dietética. Cada linha representa um assunto. A relação L / M normal é
< 0,1. A linha pontilhada representa o limite superior do normal.
Tabela 3 Permeabilidade intestinal média (razões L / M) no início do estudo e 2 e 4 semanas após a intervenção dietética em ambos os grupos de dieta
Grupo de dieta
Razão L / M (mediana, intervalo interquartil) P valor
GD ( -) GD (+)
Na linha de base
Na semana 2
Na semana 4
L / M normal <0,1.
* Relação L / M disponível em 4 assuntos.
0,08 (0,06 - 0,10)
0,12 (0,05 - 0,13)
0,06 (0,05 - 0,08)
0,07 (0,05 - 0,08)
0,05 (0,04 - 0,09)
0,04 (0,03 - 0,10) *
0,631
0,092
0,831
Figura 2 Razões L / M. Comparação entre controles normais (não-ASD) e 
indivíduos com ASD no estudo. A linha tracejada identifica o limite (0,1) 
acima do qual os valores devem ser indicativos de aumento da 
permeabilidade intestinal ( P = 0,008).
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4 181
dor, bem como fezes duras (sem aumento no IP da linha 
de base) e um sujeito relatou fezes soltas intermitentes 
(com um aumento na razão L / M de 0,01 da linha de 
base). Por outro lado, no GD ( -) grupo de dieta, três 
indivíduos tiveram fezes soltas intermitentes (com 
aumento na razão L / M em 0,05), um assunto relatou 
fezes duras (sem aumento no IP desde o início), dois 
indivíduos reclamaram de dor abdominal 
autorresolvente intermitente (sem aumento no IP da 
linha de base), e dois indivíduos relataram fezes soltas 
intermitentes (sem aumento IP da linha de base). 
Nenhuma correlação foi estabelecida entre o aumento 
no IP e sintomas GI.
Discussão
Até onde sabemos, este é o primeiro estudo prospectivo que 
examina a relação entre uma dieta contendo glúten e 
produtos lácteos, ' intestino solto ', e comportamento em 
crianças com ASD. Encontramos uma incidência menor do 
que a incidência relatada de IP anormal (17 vs. 37%) nos 
indivíduos do estudo quando comparados com crianças de 
mesma idade sem TEA. 9 Nossos dados gerais não 
mostraram qualquer diferença entre os dois grupos no GD ( -) 
e dietas GD (+) em relação ao IP.
De acordo com os resultados do estudo, houve um aumento na razão L 
/ M ao longo do tempo (entre 1,35 e 1,75 vezes aumentou desde o início 
até as semanas 2 e 4). Esses
Figura 3 Pontuações na escala de hiperatividade do Aberrant Behavior Checklist (ABC) no início do estudo, semana 2 e semana 4. Pontuações mais altas 
são sugestivas de sintomas mais graves de hiperatividade; dezenas de ≥ 20 são clinicamente significativos.
Figura 4 Pontuações na escala de irritabilidade do Aberrant Behavior Checklist (ABC) no início do estudo, semana 2 e semana 4. Pontuações mais altas são 
sugestivas de sintomas mais graves de comportamento irritável; dezenas de ≥ 18 são clinicamente significativos.
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4182
as razões L / M aumentadas geralmente dependiam de um 
aumento na recuperação de% LA ou de uma mudança em% 
LA% e% MA em relação uma à outra. No entanto, o aumento 
na razão L / M (L / M> 0,1) em pacientes com IP alto foi 
dependente de uma diminuição na recuperação de% de MA 
apenas em dois indivíduos, sugerindo uma diminuição da 
área de absorção intestinal; no entanto, nenhum desses dois 
indivíduos relatou diarreia ou doença durante as semanas 
de teste, e seu estado nutricional era normal com base em 
um índice de massa corporal normal para a idade. A 
recuperação de baixomanitol em crianças com TEA foi 
relatada anteriormente. 30,31
Nos poucos sujeitos nos quais o IP aumentou após a 
introdução da dieta, apenas um sujeito no grupo de dieta 
GD (+) manteve esta razão L / M aumentada até a semana 4. 
Se algumas crianças com TEA responderem negativamente 
(piora no IP) ao Dieta GD (+), o aumento na razão L / M, com 
base neste estudo piloto, parece ser pequeno
em comparação com outras condições, como 
diarreia alérgica ou infecciosa, em que o aumento 
no IP varia de 3,5 a 11 vezes, respectivamente. 24,25
Ao todo, os resultados do estudo mostram que após 4 
semanas de suplementação dietética, não houve mudança 
geral ou tendência de aumento de IP, apesar da ingestão 
diária de glúten e proteínas do leite.
Os sujeitos neste estudo piloto mostraram variabilidade 
intraindividual de L / M ao longo do tempo. A maior parte da 
literatura publicada sobre as razões L / M avaliou diferenças 
entre indivíduos ou comparações de diferentes amostras da 
mesma pessoa coletadas ao mesmo tempo. 32 No entanto, 
nenhum dos estudos avaliou a variação intra-individual ao 
longo do tempo e a correlação com sinais ou sintomas 
clínicos. Talvez essa variabilidade no IP observada ao longo 
do tempo em nossa amostra de estudo seja exclusiva para 
crianças com TEA e pode estar associada com sua variação 
comportamental. Além disso, é possível levantar a hipótese 
de que ter um IP variável pode colocar crianças com TEA em 
risco de sensibilização alimentar ou alergias alimentares, 
como foi postulado por outros. 33,34 Dada esta variabilidade 
da razão L / M dentro de uma pessoa e os níveis 
relativamente baixos da razão L / M em comparação com 
aqueles observados em doenças GI, as razões L / M podem 
não ser aplicáveis ao teste de pequenas mudanças na 
permeabilidade que podem ocorrer em crianças com ASD.
Não podemos descartar a possibilidade de que o aumento do 
IP observado nos sujeitos do GD ( -) o grupo na semana 2 pode 
indicar que um ou mais antígenos dietéticos diferentes do leite 
ou do glúten (isto é, farinha de arroz) podem ser responsáveis 
pela mudança, embora pensemos que isso seja improvável. 
Além disso, com base em uma análise longitudinal dos registros 
de sintomas GI registrados pelos pais,
Figura 5 Pontuações na subescala de problemas cognitivos / desatenção da Escala de Avaliação dos Pais de Conners (CPRS-R) no início, semana 2 e 
semana 4. Pontuações de ≥ 15 são clinicamente significativos.
Tabela 4 Concordância entre questionários de comportamento 
dos pais e opinião verbal dos pais para ambos os grupos de 
intervenção
Dieta Sujeito
grupo identificação
Comportamental
testando
Parental
opinião Acordo
GD ( -) 1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
Favorável
Misturado
Favorável
Favorável
Favorável
Favorável
Desfavorável
Favorável
Misturado
Favorável
Favorável
Favorável
Sem mudança
Pior
Melhor
Melhor
PiorSem mudança
Pior
Melhor
Pior
Pior
Melhor
Pior
Não
Parcial
sim
sim
Não
Não
sim
sim
Parcial
Não
sim
sim
GD (+)
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4 183
nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos dietéticos e 
nenhuma associação entre o aumento do IP e os sintomas 
gastrointestinais foi estabelecida.
Em geral, as crianças com TEA são variáveis no funcionamento 
comportamental, e as diferenças observadas neste estudo podem estar 
associadas a fatores não relacionados à intervenção. Os padrões de 
comportamento não revelaram mudanças clinicamente significativas em 
nenhum dos grupos de dieta durante a duração deste estudo. Um estudo 
anterior de Lucarelli et al. 35 relataram piora dos sintomas autistas em 
crianças com TEA depois que a caseína foi reintroduzida em sua dieta. 
Com base neste estudo, pode-se argumentar que um único - ensaio cego e 
randomizado poderia ter sido selecionado sem qualquer período de 
eliminação. No entanto, acreditamos que um duplo - ensaio cego 
controlado por placebo foi mais adequado para as variáveis que estão 
sendo comparadas (IP e pontuações comportamentais). Como parte desse 
desenho, decidimos incluir um período de washout, visto que queríamos 
que todos os participantes do nosso estudo começassem no mesmo nível. 
Nossos resultados sugerem um efeito oposto ao relatado por Lucarelli et 
al. Por exemplo, no grupo GD (+) os escores das escalas de hiperatividade 
(Conners-Raw Scores:
17,8 a 15,0; T escores: 73,6 a 68,0 e escores ABC-Raw: 21,6 a 
21,0) tiveram um ligeiro declínio desde o início até a semana 
2 (Fig. 3). Da mesma forma, no grupo GD (+), os escores da 
escala de irritabilidade diminuíram, enquanto no GD ( -) grupo 
as pontuações aumentaram. As opiniões verbais dos pais 
sobre seus filhos ' A resposta à dieta foi comparada com o 
teste psicométrico validado e não houve concordância total 
(Tabela 4). Os pais ' as opiniões verbais pareciam ser mais 
influenciadas pelos sintomas de desatenção e irritabilidade. 
Por exemplo, crianças com declínios comportamentais 
significativos nessas áreas foram associadas a opiniões 
gerais negativas dos pais sobre sua resposta à intervenção - mesmo 
que a mesma criança também tenha mostrado melhora 
significativa em outras áreas (por exemplo, ansiedade, 
comportamento de oposição).
Este estudo piloto fornece algumas evidências de que o 
efeito da dieta (ou seja, dieta contendo glúten e leite) não é 
tão aparente quanto alguns acreditam. Conforme relatado 
antes, 4 não houve uma mudança dramática no 
comportamento quando os indivíduos com ASD ingeriram 
glúten e leite em sua dieta. Conforme relatado 
anteriormente, não houve diferenças no IP entre crianças 
com TEA e controles saudáveis. 36
Os pontos fortes deste estudo são o seu desenho prospectivo, 
duplo-cego e randomizado. No entanto, nossos resultados devem ser 
interpretados no contexto de suas limitações (centro único, amostra 
pequena). Nosso principal problema que levou ao baixo recrutamento foi 
o medo e a hesitação dos pais sobre qualquer mudança na dieta, o que 
eles pensaram que poderia causar uma regressão no comportamento. 
Além disso, alguns acharam que a viabilidade do teste IP (administração 
de açúcar e coleta de urina) seria
impossível. Finalmente, houve dificuldade em recrutar e coletar 
um conjunto de dados comportamentais completo; o relatório 
escrito dos pais sobre os dados comportamentais necessários 
para o acompanhamento da semana 4 não foi concluído por 
alguns pais. Embora o viés sistemático não tenha sido detectado 
em nenhum desses fatores para este projeto, a verificação 
apropriada precisará ser incorporada em projetos futuros. Por 
exemplo, a relutância dos pais em enviar de volta os dados 
comportamentais após uma visita pode ser resolvida fazendo 
com que os pais completem as avaliações comportamentais 
antes de saírem da clínica.
Sugerimos que estudos prospectivos multicêntricos 
adicionais com desenho de estudo cruzado seriam úteis 
para melhorar o recrutamento e compreender a variação 
intra-sujeito em IP que foi observada neste estudo piloto. 
Além disso, as razões L / M podem ser correlacionadas com 
outros marcadores de IP mais novos e mais viáveis, como a 
zonulina fecal. 37
Referências
1 Pennesi CM, Klein LC. Eficácia do sem glúten, caseína-
dieta gratuita para crianças com diagnóstico de transtorno do espectro do autismo: 
com base no relato dos pais. Nutr Neurosci 2012; 15: 85 - 91
2 Whiteley P, Haracopos D, Knivsberg AM, Reichelt KL, Parlar
S, Jacobsen J, et al. O ScanBrit randomizado, controlado, estudo 
simples-cego de uma intervenção dietética sem glúten e caseína para 
crianças com transtornos do espectro do autismo. Nutr Neurosci 2010; 
13: 87 - 100
3 Knivsberg AM, Reichelt KL, Høien T, Nødland M. A random-
estudo controlado e controlado de intervenção dietética em síndromes 
autistas. Nutr Neurosci 2002; 5: 251 - 61
4 Élder JH, Shankar M, Shuster J, Theriaque D, Burns S, Sherrill L.
A dieta sem glúten e sem caseína no autismo: resultados de um ensaio 
clínico duplo-cego preliminar. J Autism Dev Disord 2006; 36: 413 - 20 5 
Millward C, Ferriter M, Calver S, Connell-Jones G. Gluten- e
dietas sem caseína para transtorno do espectro autista. Cochrane 
Database Syst Rev 2008; 16: CD003498.
6 Horvath K, Perman JA. Desordem autística e gastrointestinal
doença. Curr Opin Pediatr 2002; 14: 583 - 587.
7 Boukthir S, Matoussi N, Belhadj A, Mammou S, Dlala SB,
Helayem M, et al. Permeabilidade intestinal anormal em crianças com 
autismo. Tunis Med 2010; 88: 685 - 6
8 D ' Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, Pacifico L, Viozzi L,
Zaccagnini M, et al. Permeabilidade intestinal anormal em crianças 
com autismo. Acta Paediatr 1996; 85: 1076 - 9
9 de ML, Familiari V, Pascotto A, et al. Alterações do intestino
barreira final em pacientes com transtornos do espectro do autismo e em 
seus parentes de primeiro grau. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51: 418 - 24
10 Kidd PM. Autismo, um desafio extremo para a medicina integrativa.
Parte 1: A base de conhecimento. Altern Med Rev 2002; 7: 292 - 316.
11 Kidd PM. Autismo, um desafio extremo para a medicina integrativa.
Parte: 2: gestão médica. Altern Med Rev 2002; 7: 472 - 99
12 Reichelt KL, Knivsberg AM. A fisiopatologia do autismo pode
pode ser explicado pela natureza dos peptídeos de urina descobertos? Nutr 
Neurosci 2003; 6: 19 - 28
13 Bjarnason I, MacPherson A, Hollander D. Intestinal per-
meabilidade: uma visão geral. Gastroenterology 1995; 108: 1566 - 81
14 Smecuol E, Bai JC, Vazquez H, Kogan Z, Cabanne A, Niveloni S,
et al. Permeabilidade gastrointestinal na doença celíaca. 
Gastroenterology 1997; 112: 1129 - 36
15 Welcker K, Martin A, Kolle P, Siebeck M, Gross M. Aumentado
permeabilidade intestinal em pacientes com doença inflamatória 
intestinal. Eur J Med Res 2004; 9: 456 - 60
16 Heyman M, Desjeux JF. Alteração induzida por citocinas do epi-
barreira telial a antígenos alimentares em doenças. Ann NY Acad Sci 
2000; 915: 304 - 11
17 Kalach N, Rocchiccioli F, De BD, Benhamou PH, Dupont C.
Permeabilidade intestinal em crianças: variação com a idade e 
confiabilidade no diagnóstico de vacas ' s alergia ao leite. Acta Paediatr 
2001; 90: 499 - 504.
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4184
18 Dunlop SP, Hebden J, Campbell E, Naesdal J, Olbe L, Perkins
AC, et al. Permeabilidade intestinal anormal em subgrupos de 
predominância de diarreia irritável intestino síndromes. Sou J
Gastroenterol 2006; 101: 1288 - 94
19 Shulman RJ, Shanler RJ, Lau C, Heitkemper M, Ou CN, Smith
EO. A alimentação precoce, os glicocorticoides pré-natais e o leite humano 
diminuem a permeabilidade intestinal em bebês prematuros. Pediatr Res 
1998; 44: 519 - 23
20 Rutter M, Le Couteur A, LordC. Autism diagnostic interview-
revisado (edição WPS). Los Angeles, CA: Western Psychological 
Services; 2003
21 Lord C, Rutter M, DiLavore PC, Risi S. Autism Diagnostic
Manual do cronograma de observação (ADOS). Los Angeles, CA: 
Western Psychological Services; 1999
22 Pyle GG, Paaso B, Anderson BE, Allen D, Marti T, Khosla C,
et al. Chanllenge de glúten em baixa dose no espru celíaco: respostas 
malabsortivas e de anticorpos. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 679 -
686
23 Sicherer SH, Morrow EH, Sampson HA. Dose-resposta
em desafios alimentares orais duplo-cegos e controlados por placebo 
em crianças com dermatite atópica. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 
582 - 6
24 Cox MA, Lewis KO, Cooper BT. Medição do intestino delgado
marcadores de permeabilidade nal, lactulose e manitol no soro: 
resulta em doença celíaca. Dig Dis Sci 1999; 44: 402 - 6
25 Menzies IS, Laker MF, Pounder R, Bull J, Heyer S, Wheeler PG,
et al. Permeabilidade intestinal anormal a açúcares na atrofia das 
vilosidades. Lancet 1979; 2: 1107 - 09
26 Marshburn EC, Aman MG. Validade fatorial e normas para
a lista de verificação de comportamento aberrante em uma amostra da 
comunidade de crianças com retardo mental. J Autism Dev Disord 1992; 22: 
357 - 73
27 Conners CK, Sitarenios G, Parker JD, Epstein JN. A revista
Conners ' Escala de Avaliação dos Pais (CPRS-R): estrutura fatorial, 
confiabilidade e validade de critério. J Abnorm Child Psychol 1998; 26: 
257 - 268
28 Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. Efficacy of methylphe-
nidate entre crianças com autismo e sintomas de transtorno de déficit 
de atenção e hiperatividade. J Autism Dev Disord 2000; 30: 245 - 255
29 Noterdaeme M, Amorosa H, Mildenberger K, Sitter S, Minow
F. Avaliação de problemas de atenção em crianças com autismo e 
crianças com distúrbio específico de linguagem. Eur Child Adolesc 
Psychiatry 2001; 10: 58 - 66
30 Souza NC, Mendonça JN, Protari GV. Permeabilidade intestinal
e estado nutricional em distúrbios do desenvolvimento. Altern Ther 
Health Med 2012; 18: 19 - 24
31 Catassi C, Bonucci A, Coppa GV, Carlucci A, Giorgi PL.
A permeabilidade intestinal muda durante o primeiro mês: efeito da 
alimentação natural versus artificial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 
21: 383 - 386
32 Blomquist L, Bark T, Hedenborg G, Norman A. Avaliação de
os métodos de lactulose / manitol e ácido 
51Cr-etilenodiaminotetraacético / 14C-manitol para permeabilidade 
intestinal. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 805 - 812.
33 Hijazi Z, Molla AM, Al-Habashi H, Muawad WM, Molla AM,
Sharma PN. A permeabilidade intestinal está aumentada na asma 
brônquica. Arch Dis Child 2004; 89: 227 - 9
34 Willumsen JF, Darling JC, Kitundu JA, Kingamkono RR,
Msengi AE, Mduma B, et al. Controle dietético de diarreia aguda em 
crianças: efeito de alimentos de desmame fermentados e digeridos 
por amilase na permeabilidade intestinal. J Pediatr Gastroenterol Nutr 
1997; 24: 235 - 241
35 Lucarelli S, Frediani T, Zingoni AM, Ferruzzi F, Giardini O,
Quintieri F, et al. Alergia alimentar e autismo infantil. Panminerva Med 
1995; 37: 137 - 41
36 RobertsonMA, Sigalet DL, Holst JJ. Permeabilidade intestinal e
glucagon-like-peptide-2 em crianças com autismo: um estudo 
controlado. J Autism Dev Disord 2008; 38: 1066 - 71
37 Fassano A. Permeabilidade intestinal e sua regulação por
zonulina: implicações diagnósticas e terapêuticas. Clin Gastroenterol 
Hepatol 2012; 10: 1096 - 1100.
Navarro et al. São ' intestino solto ' e comportamento associado à dieta contendo glúten e laticínios em crianças com ASD?
Neurociência nutricional 2015 VOL. 18 NÃO. 4 185