Farmacos Analgesicos Opioides - Quimica Farmaceutica

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Acadêmica: Maria Beatriz @biawtiful 
 
 
 
 
 
A dor e um mecanismo de proteção do corpo, ocorrendo 
quando um tecido é lesado, fazendo com que o indivíduo 
reaja para remover o estímulo da dor. 
• Nocicepção: percepção de estímulos nocivos pelo SNC. 
• Dor: é uma experiência difícil de definir de modo exato. 
• Via rápida: fibras A-delta, mielinizadas, dor bem 
localizada. 
• Via lenta: fibras C – fibra não mielinizada. Dor mal 
localizada pelo indivíduo e contínua. 
 
Neurônios aferentes da dor: 
• Neurônio primário: ligado ao nociceptor -> leva o sinal 
até a camada superficial do corno dorsal. 
• Neurônio secundário: medula até o cérebro 
Neurônios secundários partem do trato espinotalâmico, 
cruzam a linha média e chegam ao tálamo. Do tálamo 
partem os neurônios terciários. 
Analgésicos Opioides são substâncias extraídas de uma 
planta chamada Papaver somniferum, composto e uma 
mistura complexa de 25 alcalóides, sendo o componente 
majoritário a morfina. 
 
Receptores opioides 
Predominantemente em sistemas que conduzem e 
integram as informações dolorosas, além de áreas 
pertencentes aos sistemas límbico (emoções) e 
extrapiramidal (área motora). Tipos de receptores 
opioides: 
μ (mu) -> analgesia supra-espinhal, depressão 
respiratória, euforia e dependência física. 
 
 
 
 
κ (capa) -> analgesia espinha, miose, sedação e disforia. 
δ (delta) -> alterações no comportamento afetivo. 
Σ (sigma) -> disforia, alucinações, estimulação 
vasomotora. 
Receptor  
Pesquisas com receptores  sugerem a existência de 
dois subtipos, um responsável pela ação analgésica e 
outro pelos efeitos adversos 
Principal responsável pela ação analgésica (µ1); 
Associado a este receptor também estão os efeitos 
adversos graves: depressão respiratória (µ2), euforia, 
dependência. 
O complexo analgésico-receptor causa abertura dos 
canais de k+, causando bloqueio dos canais de Ca++, 
cessando a transmissão do impulso nervoso da dor. 
 
Receptor κ 
Associado a leve analgesia, o receptor κ foi um dos 
principais alvos de pesquisa no desenvolvimento de 
analgésicos centrais. 
Estudos clínicos mostraram efeitos sedativos e disforia. 
Está ligado diretamente ao fechamento dos canais de 
cálcio 
Receptor δ 
É o receptor dos analgésicos naturais do cérebro, as 
encefalinas. Este tipo de receptor não está ligado a canais 
iônicos. 
 
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Seu mecanismo de ação se dá através da inibição da 
produção de AMPc; a ligação do analgésico ao receptor 
provoca sua inativação, alterando a conformação da 
enzima adenilato-ciclase e interrompendo assim a 
produção do AMPc. Estudos clínicos mostram ação 
imunossupressora. 
 
Mecanismo de Ação – Potássio 
Impedimento da despolarização da membrana neuronal 
pela abertura dos canais de Potássio. Hiperpolariza a 
membrana deixando o interior mais negativo e o exterior 
mais positivo. Dessa forma, os canais de Sódio, que são 
voltagem dependentes não conseguem abrir. (Canais de 
Sódio abrem-se com – 70 mV). 
Membrana Hiperpolarizada – canais de K+ abertos, 
aumento da saída de Potássio – inibe a sinapse 
 
Mecanismo de Ação – cálcio 
Receptores opióides estão acoplados a proteínas G 
inibitórias. Inibem a abertura de canais de Cálcio voltagem 
dependentes. 
Acoplados a proteína G -> inibem a adeniato ciclase -> 
reduzem AMP cíclico. 
Para a liberação de neurotransmissores é necessário 
Cálcio. Canais de Ca2+ não abrem, vesículas não liberam 
Subst. P. 
Efeitos Adversos 
As principais ações dos analgésicos opióides são 
observados no sistema nervoso central e trato 
gastrointestinal. 
Efeitos adversos graves: 
- depressão respiratória ( PCO2) : principal causa de 
morte nas overdoses; 
- dependência física e psicológica; 
- tolerância (até 50 x a dose analgésica). 
- Outros EA: 
- náuseas e vômitos; 
- constrição pupilar; 
- constipação; 
- euforia; 
- broncoconstrição; 
- depressão do reflexo da tosse 
 
Morfina e Encefalinas 
Encefalinas são peptídeos formados dentro do nosso 
organismo. O grupo final do peptídeo é um aminoácido 
tirosina. E a estrutura da morfina também tem uma 
origem de aminoácido, inclusive a parte estereoquimica na 
morfina repete a estrutura de uma encefalina. Os 
opioides tem ação nos receptores da encefalina é devido 
a sua estrutura. 
 
A teoria dos receptores 
Analgésicos 
Centro “N” ionizado em pH fisiológico – ligação iônica com 
o receptor; 
Anel aromático E interage com forças de Van der Waals; 
OH fenólico liga-se através de pontes de H a resíduos de 
aa. 
Estrutura da Morfina 
Alcaloide complexo que sua estrutura lembra 2 planos – 
T. tem 5 aneis A,B,C,D e E (anel perpendicular). Permite 
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2 formas diferentes da projeção desse anel, para frente 
ou para trás. Morfina atravessa a BHE neutra. 
N protonado (após atravessar BHE), faz igação iônica com 
receptor. Além disso o anel aromático e OH fenólico. 
 
Os 3 grupos essenciais para ligação ao primeiro momento 
no receptor, Van der Waals, ligação de H e ligação iônica. 
 
 
Relação Estrutura Atividade 
O OH fenólico: é essencial e deve estar livre. A introdução 
de grupos lipofílicos diminui a atividade analgésica. A 
codeína tem na sua posição OH um grupo metil – 
tornando a atividade analgésica mais baixa. A codeína 
metabolizada com eliminação do grupo metil tem a ação 
analgésica. 
 
 
Morfina x Heroína 
• di-acetil morfina: morfina acetilada OH e acetilada AcO. 
O OH fenólico acetilado deu melhor disponibilidade cerebral 
dando origem a heroína. 
 
Heroína > transformada em mono aceitl morfina > 
morfina. 
Metaboslimo da Codeína 
A codeína não é disubstituida, não é um éster ou seja 
precisa necessariamente de metabolismo hepático, 
somente 10% da codeína é transformada em morfina. 
 
• Grupo 6 OH – álcool 
não é essencial que esteja livre: a introdução de grupos 
lipofílicos  disponibilidade cerebral -  atividade 
analgésica 
 
 
• Grupo N-metil terciário 
Grupo metil não é essencial, pois o átomo de N é ionizado 
para ligar-se ao receptor. Átomo na forma quaternária 
e a forma secundária tornam-se muito polar para 
atravessar a BHC. 
 
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3OH é essencial, anel aromático é essencial, grupo amino 
é essencial. 6OH não é essencial (pode ser substituído) e 
a ponte éter também não é essencial. 
 
Com esses grupos foi criado a teoria Beckett Casy – 
como a morfina se liga no receptor opioide. Ela faz uma 
ligação do anel aromático (força de van der waals), o OH 
fenólico (pontes de H) e o átomo de N (interações iônicas). 
 
Estereoquímica 
O isômero R é diferente, a morfina produzida na 
natureza é sempre o R. se for sintetizada em laboratório 
pode ser o S ou R. Sendo que o S é inativo, não faz 
encaixe no receptor. 
A mudança na estereoquímica do carbono quiral diminui a 
atividade e prejudica a ligação ao receptor. 
 
• Fármacos analgésicos opioides relacionados a morfina: 
sulfato de morfina (anel nitrogenado para frente do 
plano; está na forma sulfato devido a sua solubilidade 
baixa), sulfato de codeína (possui CH3 na estrutura; é um 
pró-farmaco), hidrocodona (codeína com modificação no 
C-OH). Morfina é mais potente que codeína porque é a 
forma ativa, codeína e hidrocona são pró-fármacos. 
 
 
 
 
 
 
• Desenvolvimento de análogos da morfina: ideia de 
diminuir efeitos adversos graves, diminuir o custo e a 
facilidade de síntese, aumentar a eficácia e segurança do 
medicamento. Alternativas: extensão da molécula, 
simplificação da molécula. 
Extensão da Molécula 
Aumentar o tamanho dos grupos que estão ligados a um 
lugar que já tinha substituinte ou colocar um novo 
substituinte em um lugar que não tinha. 
• 14OH: oximorfona -> atividade 2x maior que a morfina, 
interação através de pontes de H sugere a presença de 
resíduos de aas apropriados nesta posição. 
 
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A diferença de oximorfona e oxicodonaé a inserção do 
OH. 
• N-metil: posição mais fácil para o acoplamento de novos 
grupos, apresenta grandes vantagens. 
Acoplamento de grupos alil → CH2 – CH = CH2. Obtenção 
de nalorfina e naloxona. 
 
São importantes antagonistas da morfina, ligam-se ao 
receptor sem modificar sua conformação – bloqueiam a 
ligação da morfina. 
A naloxona é usada principalmente no tratamento de 
intoxicações agudas causadas pela morfina 
Nalorfina – tem leve ação analgésica sem manifestar os 
efeitos indesejáveis comuns à morfina. Porém, possui 
efeitos alucinógenos associados aos receptores . 
• Simplificação da Molécula: remoção do anel E -> perda 
total da atividade. 
 
Remoção do anel D: ponte éter não é essencial; aumenta 
o tempo de ação e atividade; apresentam alta toxicidade 
e dependência comparável à morfina; têm o mesmo 
mecanismo de interação com os receptores; são 
moléculas mais simples e fáceis de sintetizar. 
 
Surgiu então tartarato de levorfanol e tartarato de 
butorfanol. 
• Remoção dos anéis C e D – Benzomorfanos: anéis C e 
D não são essenciais à atividade; diferem nos efeitos 
adversos: diminuem os riscos de dependência, depressão 
respiratória e mantém atividade analgésica razoável. 
Ação agonista  
• Remoção dos anéis B, C e D – Fenilpiperidinas ou 
petidinas: anéis B, C e D não são essenciais à atividade; 
possuem curta duração de ação → usados 
principalmente em crianças, por diminuir o risco de 
depressão respiratória; o grupo fenol pode ser eliminado; 
moléculas mais flexíveis e interagem de diferentes 
maneiras com os receptores. Apesar disto, possuem os 
mesmos efeitos adversos da morfina. 
 
 
 
 
• Remoção dos anéis B, C, D e E – Série da metadona; 
diminuem os efeitos sobre o TGI -  vômitos e 
constipação; por sua melhor segurança, é administrado a 
pacientes viciados em morfina e heroína. 
Acadêmica: Maria Beatriz @biawtiful 
 
 
 
• Opioides com mecanismo de ação duplo: Possui dois 
centros assimétricos, comercializado como mistura de 
isômeros cis. O isômero 1S,2S (-) inibe recaptação de NA. 
O isômero 1R,2R (+) inibe recaptação de 5-HT. O isômero 
d do metabólito O-desalquilado estimula o receptor µ (6x) 
– possui 10 % da atividade da morfina.