Aula 1 - Opióides

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Opióides 
Tópico 1 
 
As substâncias que atuam como analgésicos no SNC são hipnoanalgésicos. A condução da dor 
mostra que existe um equilíbrio entre substâncias ​algésicas (glutamato, subst. P, NO e 
bradicinina) ​, ou seja, mediadores que diminuem o limiar da dor e facilitam a condução do 
estímulo, e as substâncias ​analgésicas endógenas (peptídeos opióides, serotonina e 
noradrenalina) ​, que aumentam esse limiar e dificultam ou inibem a condução da dor. 
 
Vias de inibição da dor 
 
O estímulo da dor supraespinhal tem início na fibra sensorial, que termina em 4 fibras que 
adentram o corno dorsal, terminando na substância gelatinosa, que faz sinapse com o 
interneurônio inibitório, que possui as endorfinas, encefalinas e dinorfinas, os opióides 
(peptídeos) endógenos. As fibras A-alfa e A-beta, que não conduzem a dor, aumentam o seu 
limiar porque ativam os interneurônios inibitórios antes da chegada da dor pelas fibras que a 
conduzem, ou seja, as fibra A-delta e C. Essa via é denominada via ascendente de inibição. 
No tálamo aciona-se a via descendente inibitória, que inicia com o estímulo da substância 
cinzenta periaquedutal (PAG). O PAG, por sua vez, estimula o núcleo magno da Rafe (NRM), 
onde encontram-se neurônios serotoninérgicos, ocorrendo a liberação de serotonina. Antes 
de chegar no tálamo, existe uma região que também estimula o NRM, o núcleo reticular 
paragigantocelular (NRPG), que além de estimular neurônios serotoninérgicos estimula 
também os neurônios encefalinérgicos, que irão liberar encefalinas. Essas substâncias também 
atuam aumentando o limiar da dor na substância gelatinosa (lâminas II e III), onde a dor teve 
início. O terceiro mediador analgésico é a noradrenalina, que é liberada com a ativação do locus 
ceruleus (LC). 
Quanto maior o estímulo doloroso, mais substâncias analgésicas serão liberadas. Entretanto, 
quando o estímulo excede a capacidade de liberação desses mediadores, se faz necessária a 
administração de analgésicos exógenos, que podem ser periféricos ou os hipnoanalgésicos. 
Obs.: existe também a dor espinhal, que é a envolvida no arco-reflexo, ou seja, não é 
processada no tálamo. 
 
Peptídeos endógenos e receptores opióides 
Foram descritas três famílias de peptídeos opioides endógenos, que derivam de três proteínas 
precursoras: 
 
PRÉPRÓOPIOMELANOCORTINA (POMC)​ ​→​ ENDORFINAS 
PRÉPRÓENCEFALINA​ ​→​ ENCEFALINAS 
 PRÉPRÓDINORFINA​ ​→​ DINORFINAS 
 
Em comum, essas três famílias de peptídeos opioides endógenos apresentam os 5 resíduos de 
aminoácidos da sequência amino-terminal da encefalina, com variação entre metionina e leucina 
no aminoácido final: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met/Leu. As encefalinas são classificadas de acordo 
com o último resíduo em Met- e Leu- endorfina. Na dinorfina A, dinorfina B, alfa-neoendorfina 
e beta-neoendorfina, essa sequência termina em leucina, enquanto a sequência da 
beta-endorfina termina em metionina. As endorfinas e dinorfinas possuem sequências maiores 
que as encefalinas e o que as diferencia, além do último resíduo da seq. de 5 Aas comuns, são os 
aminoácidos seguintes. A endomorfina I é a exceção a essa regra, possuindo a sequência de 5 
Aas distinta à das encefalinas. Os 5 Aas comuns às famílias são os responsáveis pela diferente 
afinidade dos peptídeos opióides endógenos às famílias de receptores opióides. 
 
 
Os receptores opióides, por sua vez, são do tipo metabotrópico, com 7 hélices e 3 alças 
citoplasmáticas, região amino-terminal para o meio extracelular e C-terminal para o meio 
intracelular que, por sua vez, se acopla à proteína G. Eles são classificados em 3 família 
distintas: µ (MOR/MOP), δ (DOR/DOP) e κ (KOR/KOP). Um quarto receptor, 
denominado sigma, já foi caracterizado como opioide, porém nenhum ligante opióide interage 
com ele. Os mediadores endógenos possuem afinidades distintas para cada receptor. 
 
Tanto a leu- quanto a met-encefalina exibem uma afinidade ligeiramente maior com o receptor 
opióideδ do que com o receptor opioide µ, e nenhuma com o receptorκ. A beta-endorfina, 
por sua vez, apresenta a mesma afinidade por DOP e MOP, e nenhuma para KAPA. Dinorfina 
B e alfa-neoendorfina possuem pouca afinidade por MOP e DOP e muita por KOP. A 
dinorfina A não apresenta afinidade por DOP, e uma afinidade um pouco menor por MOP que 
por KOP. 
Relacionando os opioides endógenos e seus receptores, o efeito desejado dos hipnoanalgésicos 
é a analgesia. Entretanto, dependendo da localização, um receptor pode estar mais envolvido 
neste efeito funcional do que outro. Na supraespinhal (corno dorsal→ interneurônio→ corno 
ventral → tálamo), o efeito analgésico está mais envolvido com o receptor MOP do que os 
outros, e sabe-se que KOP não está envolvido. Já na Espinhal (corno dorsal→ interneurônio 
→ sinapse com o neurônio da frente → retorno ao ME), tem-se a mesma participação de 
MOP e DOP, e KOP está pouco envolvido. 
A dor também é dividida didaticamente (uma vez que o estímulo tem sempre início na periferia) 
em periférica, na qual o efeito também está relacionado aos diferentes receptores. A 
depressão respiratória, pior efeito adverso dos opióides, envolve mais o receptor MOP, menos 
DOP e nada de KOP. A constrição da pupila está receptores MOP e um pouco aos KOP. A 
constipação intestinal é um efeito adverso, entretanto os opióides já foram utilizados na clínica 
para conter casos de disenteria. Esse efeito de redução da motilidade gastrointestinal está 
mais envolvido com receptores MOP e DOP (a nível intestinal) e menos com KOP. A Euforia 
também é causada e é uma fase momentânea, que pode, inclusive, causar alucinação. Este efeito 
está relacionado somente aos receptores MOP. Disforia é o contrário da Euforia, e está 
relacionado somente ao receptor KOP. Para o efeito de Sedação, MOP e KOP estão 
igualmente envolvidos, além de nenhuma participação de DOP. A dependência física está 
relacionada somente aos receptores MOP. 
 
Dessa forma, no nível celular, todos tipos de receptores opióides medeiam efeitos muito 
semelhantes, sendo sua distribuição anatomicamente heterogênea pelo SNC que dá origem às 
diferentes respostas que ocorrem com os agonistas seletivos para cada tipo de receptor. 
No nível bioquímico, entretanto, os três tipos de receptores pertencem à família de receptores 
acoplados à proteína Gi, promovendo a inibição da adenilato ciclase e diminuição de AMPc. 
Essa diminuição reflete na abertura dos canais de potássio e inibição da abertura de canais de 
cálcio controlados por voltagem. Estes efeitos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal, 
uma vez que o aumento da condutância de K ​+ causa hiperpolarização da membrana, fazendo que 
seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação, além de reduzir a liberação de 
neurotransmissores, uma vez que a entrada de Ca ​2+​ está inibida e as vesículas não contraem. 
 
 
Mecanismo de inibição dos opióides 
A via GABAérgica, com GABA atuando como neurotransmissor do interneurônio, atua 
inibindo o neurônio inibitório e, assim, estimulando a condução da dor. Quando o opióide, 
endógeno ou exógeno, se liga ao receptor MOP do interneurônio causa hiperpolarizaçãoe inibe 
a liberação do GABA na fenda, inibindo a inibição do interneurônio e, dessa forma, estimulando 
a inibição da dor. 
 
 
Opióides 
A morfina, da família dos fenantrênicos, possui uma molécula com 5 anéis, nos quais o nitrogênio 
do anel nitrogenado é metilado e nas posições 3 e 6 da molécula há hidroxilas 
(dihidroxi-fenantrênico). Entre os anéis hidroxilados, existe um anel epóxido. 
Os alcalóides do ópio estimulam o receptor opióide, porém essa é uma substância exógena, ou 
seja, o receptor não foi feito para a morfina e sim para os opióides endógenos. Dessa forma, a 
morfina, através da hidroxila da posição 3, forma uma estrutura semelhante a da tirosina, 
adquirindo uma conformação semelhante a de uma encefalina. Isso significa que o ligante 
exógeno só consegue ativar o receptor porque possui similaridade estrutural com a molécula 
endógena que o ativa. 
 
 
Os opióides podem ser divididos entre os de origem natural, semissintéticos, sintéticos e os 
antagonistas. Na classe dos naturais, tem-se: a morfina, principal componente do ópio, com 
grau de concentração que varia de 4 a 21%; a codeína, também encontrada no ópio, em 
concentrações que variam de 0.7 a 2.5%; a tebaína, que não vem do ópio, mas da ​Papaver 
bracteatum ​, e causa efeito estimulante ao invés do sedativo, e a papaverina, que não causam 
analgesia, mas efeito espasmódico. A papaverina é um análogo da fenilalanina, com um anel 
benzoilisoquinolínico. Os três primeiros opióides naturais são da família dos fenantrênicos, 
enquanto a papaverina é da família dos benzilisoquinolínicos. 
Os semissintéticos são a heroína, que também possui estrutura fenantrênica, a hidromorfona, a 
oxicodona, que possui tebaína e por isso seu efeito estimulante, e a etorfina e diprenorfina, que 
são dois compostos de Bentley, ou seja, também possui tebaína. 
Nos sintéticos, temos a meperidina, que não possui semelhança estrutural nem com o grupo 
fenantrênico nem com o benzilisoquinolínico, a metadona, o LAAM (levo-alfa-acetilmetadol), e 
o propoxifeno. 
Os antagonistas, usados para retirar o indivíduo de uma intoxicação por opióides, são a 
nalorfina, a naloxona e pentazocina. A primeira molécula feita com o intuito de antagonizar o 
efeito dos opióides foi a nalorfina, desenhada com analogia estrutural à morfina, porém que se 
ligasse ao receptor sem ser capaz de ativá-lo. Entretanto, após testes em animais, foi 
descoberto que essa molécula possuía a capacidade de atuar como agonista, sendo utilizada 
como agonista parcial. 
 
 
Em relação às famílias, todos os fenantrênicos possuem semelhança estrutural com a morfina, 
substituindo, principalmente, os ligantes das posições 3, 6 e no nitrogênio 17, além de outras 
modificações (descritas na legenda da figura) que variam de acordo com a molécula. 
A naloxona, antagonista opióide, também possui uma hidroxila na posição 3, entretanto na 
posição 6 o substituinte é uma carbonila e na posição 17 a cadeia alquil é aumentada. Essas 
modificações estruturais fazem com que essa molécula antagonize o efeito da morfina. 
A codeína, que também vem do ópio, possui na posição 3 um grupo metoxi, mantendo os mesmo 
ligantes que a morfina nas posições 6 e 17. A administração da codeína por via oral faz com que 
o grupo alquil seja desalquilado no fígado, na fase de biotransformação, sendo substituído por 
um hidrogênio e, dessa forma, a molécula de codeína assume uma estrutura idêntica à da 
morfina. Esse é o motivo que leva a administração da codeína ser maior por via oral e a de 
morfina ser parenteral: a estrutura da morfina na fase de biotransformação já é preparada para 
a conjugação com o ácido glicurônico na fase 2, ou seja, por passar pela fase de 
biotransformação hepática, ela é automaticamente conjugada, diminuindo a sua 
biodisponibilidade e, consequentemente, o efeito, enquanto a codeína ao sofrer o efeito de 
primeira passagem hepático se transforma na morfina, permitindo uma ação maior. 
Observação: ​ a morfina também possui apresentação em comprimido. 
 
A heroína, um fenantrênico semissintético, sofre substituição nas posições 3 e 6 por dois 
grupos acetil, ou seja, a heroína é a morfina diacetilada. Ela foi desenhada para atuar como 
morfina, porém sem o efeito de dependência, o que não ocorreu e, de forma inversa ao desejado, 
a heroína causa mais dependência do que a morfina. Ao chegar no fígado, a molécula é 
desacetilada nas posições 3 e 6, virando hidroxilas, o que significa que além de ser mais potente, 
ao sofrer o efeito de primeira passagem se torna a morfina. 
A nalorfina, primeira molécula desenhada para ser antagonista, manteve as hidroxilas das 
posições 3 e 6 e o grupo metil da posição 17 se tornou mais volumoso, sendo substituído por um 
propeno. Essa modificação não foi suficiente para antagonizar completamente a ação da 
morfina. A diferença química da naloxona para nalorfina, que tornou essa molécula antagonista 
e não agonista parcial, é somente a carbonila na posição 6. Assim, a mudança estrutural em 
relação à morfina, caracterizada pela soma das modificações nas posições 6 (hidroxila por 
carbonila) e 17 (metil ligado ao nitrogênio por um grupo volumoso), fizeram com que a molécula 
adquirisse o efeito antagonista da morfina. 
Quanto à potência, a morfina, hidromorfona e oximorfona são agonistas plenos. Em relação à 
estrutura química, ambos se assemelham à da morfina. A hidromorfona, apesar de apresentar 
uma carbonila na posição 6, não atua como antagonista devido ao fato da ligação dupla entre C7 
e C8 ser substituída por uma simples, modificando a ressonância do anel. O mesmo ocorre na 
oximorfona, sendo que essa molécula ainda possui a adição de uma hidroxila em C14. 
Os agonistas que apresentam menos de 100% da capacidade de ativar o receptor, podendo ser 
classificados como brandos ou moderados, são a codeína, que é a morfina com um metoxi no 
lugar da hidroxila na posição 3, a oxicodona, que possui além do metoxi na posição 3, uma 
carbonila na posição 6, além de uma ligação simples no lugar da dupla entre C7 e C8 e uma 
hidroxila adicionada à C14, e a hidrocodona, que é a oxicodona sem a hidroxila na posição 14. 
Como representantes dos agonistas parciais podemos citar a nalbufina, a buprenorfina e a 
nalorfina, e para os antagonistas a naloxona e a naltrexona. 
O tempo de meia vida dessas substâncias opióides, com uma exceção, é curto, não passando de 
4-5 horas. Isso interfere na posologia: a administração deve ser realizada respeitando o tempo 
de meia-vida, uma vez que, após esse tempo, é atingido o estado de equilíbrio dinâmico das 
meias vidas. 
A família dos morfinanos são as moléculas que possuem a semelhança estrutural com a morfina, 
entretanto sem o oxigênio que forma o anel epóxi e a hidroxila na posição 6, além de sofrerem 
alterações nos ligantes do nitrogênio. Como exemplo de agonista pleno tem-se o levorfanol; de 
agonista parcial o butorfanol, que apresenta um anel butílico ligado ao carbono que se liga ao 
nitrogênio da posição 17, sendo um fármaco com tempo de meia-vida um pouco superior aos 
outrosopióides (5 horas); e de antagonista o levalorfan. 
A família dos benzomorfanos só possui representante com potência de agonista parcial, que é a 
pentazocina. Essa molécula, assim como os morfinanos, não possui o anel B da morfina, que é o 
anel epóxi, bem como a hidroxila da posição 6. Entretanto, a molécula mantém a hidroxila da 
posição 3, fundamental para que o anel fique igual ao anel da tirosina. 
A família das fenilpiperidinas é caracterizada pela existência de um fenil e de um anel 
piperidínico. É a família que menos possui semelhança estrutural com a família dos 
fenantrênicos e, portanto, com a morfina. A meperidina é o protótipo de agonista pleno dessa 
família, sendo o fentanil o outro representante de agonista pleno da família. Ele diferente do 
protótipo no ligante do N piridínico, que é mais volumoso, e na retirada de um grupo éster do 
ligante do N fora do anel. O difenoxilato é um agonista brando a moderado. 
Do fentanil, podem ser feitas modificações químicas no anel piridínico, dando origem ao 
sufentanil, alfentanil, remifentanil e a loperamida. Esse último é um opióide não fenantrênico 
com a característica de fazer constipação (o Imosec comercial), que atua principalmente como 
agonista pleno nos receptores MOP do trato gastrointestinal, diminuindo a motilidade e 
melhorando o quadro das diarreias. 
Por último, tem-se a família das fenileptilaminas, que também possui pouquíssima semelhança 
estrutural com os fenantrênicos, entretanto mantém a característica de uma hidroxila na 
posição 6, embora não seja um anel, e uma amina. A metadona é o agonista forte da família e o 
propoxifeno é o agonista brando a moderado. A metadona é o único opióide que apresenta 
tempo de meia-vida acima de 50 horas. 
Por último, temos o tramadol, que não possui nenhuma semelhança estrutural com os 
fenantrênicos, mas é utilizado como agonista opióide fraco, sendo o seu metabólito a substância 
ativa. 
Todas as estruturas de todas as família possuem um anel aromático que se assemelha ao anel 
da tirosina, fundamental para que a molécula se ligue ao receptor. 
 
Tempo de meia-vida e estado de equilíbrio dinâmico dos opióides 
Na imagem abaixo, temos representado um primeiro gráfico dose x tempo (farmacocinética), 
mostrando a flutuação plasmática de uma dosagem baixa de morfina de 4 em 4 horas, sendo a 
meia-vida desse opióide de 3 horas. Isso significa que nesta dosagem, de 4 em 4 horas, 
mantém-se o estado de equilíbrio dinâmico do opióide e o efeito da analgesia é sustentado. 
Também é possível observar no quadro que com essa posologia, a morfina atinge o estado de 
equilíbrio dinâmico após 4-5 meia-vidas, mantendo a flutuação dentro da analgesia. No caso de 
uma administração única de morfina, mostrado na curva menor da linha, na região verde, o platô 
atingido é muito pequeno e não se tem o efeito de analgesia. Aumentando a dosagem da morfina 
e o espaço de tempo para cada 12 horas, como mostra o segundo gráfico, ocorre intoxicação em 
uma primeira administração, sendo a principal forma de intoxicação por opióides a depressão 
respiratória. Isso ocorre de uma forma muito rápida, além de causar a perda da ação 
terapêutica. 
A metadona é um opióide com tempo de meia-vida de 55 horas, única da classe dos opióides 
que possui uma meia-vida tão alta. Isso faz com que seja muito difícil titular a dose. A 
administração de metadona em dosagens baixas de 12 em 12 horas não atinge a concentração 
do estado de equilíbrio dinâmico em 4-5 meia-vidas, que seria o certo, demorando muito mais 
para ter o efeito de analgesia. Em contrapartida, uma alta dosagem no mesmo intervalo de 
tempo provoca uma intoxicação. 
 
Esse gráfico mostra que todos os opióides, com exceção da metadona, podem ser administrados 
de 4 em 4 horas, em dosagens baixas, pois atingem o estado de equilíbrio dinâmico entre 4 e 5 
meia-vidas, contando com a primeira administração. Obviamente uma substância mais potente 
será administrada em doses menores ou em um maior período de tempo. Além disso, a 
metadona nunca pode ser um substituto dos outros opióides, sendo usada na clínica para 
desintoxicação de usuários de opióides, uma vez que para efeitos de redução do potencial para 
abuso, é preferível um T máx atingido tardiamente e um t1/2 longo, porque um declínio abrupto 
das concentrações plasmáticas do fármaco provoca o término da sensação desejada pelos 
usuários e faz surgir o comportamento compulsivo de procura por mais fármaco. Um t1/2 longo 
reduz o potencial para abuso de 2 formas: pico de concentrações plasmáticas mais atrasado e 
ocupação do receptor prolongada. 
 
 
Administração 
 
A meti-encefalina não é administrada via oral por ser um peptídeo, logo será hidrolisada no 
estômago. A via de administração, assim, é a parenteral, embora não atinja o SNC. A morfina, 
por sua vez, pode ser administrada por via oral, parenteral e intratecal, com distribuição 
completa (biodisponibilidade: V.O < < parenteral). A administração da morfina pode, ainda, ser 
intratecal, no intuito de fazer analgesia central. O Fentanil possui a grande vantagem de poder 
ser administrado na forma de adesivo com liberação lenta, mantendo o paciente por um estado 
de analgesia maior. A heroína (droga de rua, não é fármaco), a morfina diacetilada, é 
administrada de forma parenteral e possui ação potente no SNC. A metadona pode ser 
administrada tanto via oral quanto parenteral, com ampla distribuição periférica e no SNC. 
 
Metabolismo da morfina: o fármaco é absorvido no duodeno e chega ao fígado. O ácido 
glicurônico ataca o hidrogênio da hidroxila e as moléculas são conjugadas, se transformando em 
glicuronídeo-6-morfina ou glicuronídeo-3-morfina, dependendo da posição do ataque. Ambos 
os metabólitos são excretados pelo rim e apenas uma fração que foge da ação ácido glicurônico 
irá para o SNC. Assim, diz-se que a biodisponibilidade da morfina, quando administrada por via 
oral, é de 25 a 30%. 
Observação: ​a potência do glicuronídeo-6-morfina é maior que a da morfina, por isso embora a 
administração via oral tenha uma biodisponibilidade significativamente menor que a parenteral, 
o efeito de analgesia ainda é observado. 
 
A administração via inalatória (heroína: mucosa nasal; ópio: mucosa bronquiolar) e parenteral 
permitem que a substância haja diretamente no SNC. 
 
Características dos opióides 
Fármaco 
Afinidade pelos 
receptores 
Dose (mg) 
Potência 
oral:parenteral 
Duração da 
analgesia 
(horas) Eficácia máxima 
Tendência 
ao abuso µ δ κ 
Morfina +++ + 10 baixa 4-5 alta alta 
Codeína ± 30-60 alta 4-5 alta alta 
Metadona +++ 10​* alta 4-6 alta alta 
Meperidina​** 60-100 média 2-4 alta alta 
Fentanil +++ + + 0.1 
apenas 
parenteral 1-1.5 alta alta 
Oxidocona ++ 4.5 média 3-4 moderada média 
Diidrocodeína 16 média 3-4 moderada média 
Propoxifeno 60-120 apenas oral 4-5 muito baixa baixa 
Pentazocina ± + 30-50 média 3-4 moderada baixa 
Buprenorfina ± - - 0.3 
apenas 
parenteral 4-8 alta baixa 
Butorfanol ± +++ 2 
apenas 
parenteral 3-4 alta baixa 
* ​não existe consenso - pode ter maior potência; 
** ​mecanismo de ação ocorre por meio da sua ligação aos receptores deopioides MOP (µ) e KOP (κ) , tendo uma 
potência analgésica 10 vezes menor que a morfina. 
 
Fármacos opióides 
O ​tramadol é um agonista fraco do receptor opióide MOP (cerca de 30%), mas o metabólito 
ativo dele é forte: o O-desmetiltramadol (M1) é um agonista forte do receptor MOP. Ele atua 
na inibição da recaptação de noradrenalina e serotonina. A dose recomendada em adultos é de, 
no máximo, 400 mg/dia, podendo ser dividido em 2, 4 ou 6 administrações diárias. Em pacientes 
com insuficiência renal, é recomendado de 50 a 100mg a cada 12 horas, ou seja, a dosagem 
máxima cai para 200 mg/dia. Para pacientes com insuficiência hepática, a dose máxima cai ainda 
mais, para 100 mg/dia, dividido em 2 doses de 50mg a cada 12 horas. 
Precauções: pacientes recebendo I MAOs, I SRS, anoréxicos, antidepressivos tricíclicos, 
ciclobenzaprina, prometazina e neurolépticos apresentam risco aumentado de convulsões 
mesmo que o tramadol seja administrado em doses baixas. 
Em relação a cinética desse fármaco, o início da sua ação ocorre entre 20 a 60 minutos, com 
duração da ação de 9 horas. O volume de distribuição aparente (Vd)​* é de 2,5 L a 3L por kg. A 
porcentagem de ligação à proteína é baixa, o que é bom, ficando nos 20%. O metabolismo 
hepático é realizado por O-desmetilação (CYP2D6), com glicuronidação e sulfonação na fase 
2. A biodisponibilidade é de 75%, ou seja, melhor do que da morfina. O tempo de meia-vida é de 
6 a 8 horas, sendo o do seu metabólito secundário (M1), de 7 a 9 horas, apresentando essa 
característica diferencial em relação aos outros opióides, que ficam em torno de 4-5 horas. O 
pico de concentração máxima ocorre em 2 horas. A excreção urinária da forma inalterada é de 
30%, enquanto do metabólito ativo é de 60%. 
*​Lembrando: O volume de distribuição aparente é o volume de líquido teórico em que o total do fármaco 
administrado teria de ser diluído para produzir a concentração no plasma. Por exemplo, se forem administrados 
1.000 mg de fármaco e a concentração plasmática subsequente for 10 mg/L, 1.000 mg parecem estar distribuídos 
em 100 L (dose/volume = concentração; 1.000 mg/x L = 10 mg/L; portanto, x= 1.000 mg/10 mg/L = 100 L). O 
volume de distribuição não tem relação com o volume real do corpo ou com seus compartimentos líquidos, mas 
certamente com a distribuição do fármaco dentro do corpo. Para um fármaco com alta ligação tecidual, muito 
pouco do fármaco permanece na circulação; assim, a concentração plasmática é baixa e o volume de distribuição é 
alto. Fármacos que permanecem na circulação tendem a ter baixo volume de distribuição. O volume de distribuição 
propicia uma referência para a concentração plasmática esperada para uma dose determinada, mas fornece pouca 
informação sobre o padrão específico de distribuição. Cada fármaco tem distribuição corporal única. Alguns 
fármacos dirigem-se, principalmente, para a gordura, outros permanecem no líquido extracelular e outros se ligam 
extensivamente a tecidos específicos. Muitos fármacos ácidos (p. ex., varfarina e ácido acetilsalicílico) ligam-se 
amplamente às proteínas e, por isso, têm volume de distribuição aparentemente pequeno. Muitos fármacos básicos 
(p. ex., anfetamina e meperidina) são extensivamente captados pelos tecidos e, por isso, têm volume de distribuição 
aparentemente maior que o volume de todo o corpo. 
A ​codeína (Codaten, Tylex) é considerada um agonista opióide de significativamente mais fraco 
do que a morfina. O mais importante a ser observado na estrutura da codeína é a substituição 
no carbono 3 por um metoxi, logo após o metabolismo hepático ser realizado pela CYP2D6, 
que realiza desmetilação, a molécula se transforma em morfina e, assim, o metabólito é um 
agonista forte. Via oral, o início de ação é entre 30 e 60 minutos. A ação máxima dura de 1 a 2 
horas, e a duração de ação é entre 4 e 6 horas e apenas 7% vai se apresentar ligada a 
proteínas. Comparando sua potência analgésica com a morfina, temos uma proporção de 
1:1034, ou seja, ela não possui propriedade analgésica central e sim antitussígena, prescrita 
para tosse seca (tosse com secreção não se inibe). Seu tempo de meia-vida é de 2,5 a 3 horas 
e a excreção urinária é de metabólitos inativos (3 a 16% como norcodeína, morfina livre e 
conjugada). A posologia usual para analgesia é de 30 a 60 mg a cada 4 ou horas, 
recomendando-se de 0,5 a 1mg/Kg. 
O ​fentanil está disponível na forma de adesivo, administrado via transdérmica. É constituído de 
3 camadas: uma de polietileno (PET), uma matriz adesiva, na qual o fármaco está incorporado, e 
uma última de polietileno (PET + EVA). O início da analgesia ocorre em 12 horas, e a dose só 
pode ser alterada depois de 3 dias de uso, sendo a troca de patch realizada a cada 72 horas. 
 
A cia Alza Corp. desenvolveu e detém a patente da tecnologia OROS, que consiste num 
sistema sólido erodível (que sofre erosão), de libertação sustentada por um período de até 24 
horas. O sistema possui um núcleo osmoticamente ativo que, ao entrar em contato com o fluido 
gástrico, inicia o processo de libertação do fármaco a uma taxa constante. Esta formulação 
permite veicular doses elevadas (até 600/750 mg) de princípios ativos, pouco solúveis 
(solubilidade < 10mg/mL, a 25ºC), com velocidade controlada. O princípio ativo pode estar em 
forma de sal, ácido, amida, éster, na forma cristalina ou amorfa, entre outras. O compartimento 
osmótico tem uma camada constituída por um polímero hidrofílico do tipo hidrogel (por ex. 
maltodextrina ou Carbopol), por onde há influxo do fluído aquoso estomacal. Este sistema 
osmótico serve-se da pressão osmótica para gerar uma força, de forma a impregnar de água o 
compartimento, através de uma membrana semipermeável, permeável apenas à água. O 
reservatório do fármaco contém o princípio ativo e, o compartimento expansível ao encher-se 
de fluido, força a saída do fármaco pelo orifício. 
A tecnologia OROS aplicada à ​Hidromorfona admite uma posologia facilitada, o que 
proporciona uma melhor adesão. A velocidade de libertação da hidromorfona é independente do 
pH, da motilidade gástrica e é relativamente inalterada pelo álcool. A C máx dá-se ao fim de 12 
a 16 horas após ingestão, e o t 1/2 entre 13-15 horas. 
 
 
Em relação à posologia, a dose inicial não deve exceder 8 mg a cada 24 horas. A titulação pode 
ser feita para cima, se necessário, com aumento de 8 mg a cada 24 horas, dependendo da 
resposta ou necessidade de analgesia suplementar. A hidromorfona é 5 vezes mais potente que 
a morfina. Abaixo, mecanismo de liberação da hidromorfona OROS. 
 
 
A ​oxidocona é exemplo de outro fármaco opióide relativamente novo para dor, sendo um 
semissintético derivado da tebaína. À concentração de 30mg/dia, é considerado um agonista 
opióide forte (MOP). Possui biodisponibilidade acima de 60% e é 2 vezes mais potente que a 
morfina. Os efeitos terapêuticos incluem analgesia, ansiólise (estado de tranquilidade induzido 
por medicamento), sensação de relaxamento e euforia. Possui um sistema de liberação 
controlada,com um modelo bifásico de absorção: sua absorção inicial é rápida, ocorrendo 
dentro da primeira hora desde a administração (37 minutos e 38% da dose), e possui uma fase 
de liberação lenta (6.2 horas e 62% da dose), mantendo, assim, concentração plasmática 
adequada por 12 horas. Dessa forma, a analgesia tem início na primeira hora, e é constante nas 
próximas 11 horas. A absorção é independente de pH, ou seja, a ingestão de alimentos não 
interfere na absorção. A posologia recomendada é de 10mg via oral de 12 em 12 horas em 
pacientes que não estão recebendo outros opioides. É pouco utilizada no Brasil. 
 
A ​metadona não apenas é um agonista pleno dos receptores MOP: por ser uma mistura 
racêmica de isômeros, é capaz de bloquear tanto os receptores NMDA como os 
transportadores de recaptação monoaminérgica. Essas propriedades dos receptores não 
opióides contribuem para explicar sua capacidade de aliviar a dor de tratamento difícil, como a 
neuropática ou dor causada por câncer, em particular quando uma administração terapêutica 
anterior de morfina não obteve sucesso. É um fármaco bastante utilizado no tratamento de 
abuso de opióides, uma vez que tolerância e a dependência física desenvolvem-se mais 
lentamente com a metadona do que com a morfina. Os sinais e sintomas de abstinência que 
surgem após a interrupção abrupta da metadona são mais leves, embora mais prolongados do 
que os da morfina. Essas propriedades tornam a metadona um fármaco útil na desintoxicação e 
manutenção do adicto de heroína que sofre recidiva crônica. Para desintoxicação do adicto 
dependente de heroína, são administradas doses baixas de metadona (5 a 10 mg por via oral), 
duas ou três vezes ao dia, durante dois ou três dias. Com a suspensão da metadona, o adicto 
apresenta uma síndrome de abstinência leve, porém suportável. Na terapia de manutenção do 
indivíduo com recidiva de opióides, pode-se produzir deliberadamente uma tolerância a 50 a 
100 mg/dia de metadona por via oral; nesse estado, o adicto apresenta tolerância cruzada à 
heroína, impedindo a maior parte dos efeitos de reforço da adição. Uma justificativa para 
programas de manutenção reside no fato de que o bloqueio do reforço obtido com o abuso de 
opióides ilícitos remove o impulso em obtê-los, reduzindo, assim, a atividade criminosa e 
tornando o adicto mais acessível à terapia psiquiátrica e de reabilitação. A base farmacológica 
para o uso da metadona em programas de manutenção é sólida, e a base sociológica, racional; 
entretanto, alguns programas que utilizam metadona fracassam, visto que o tratamento não 
farmacológico é inadequado. 
Foi constatado que a ​buprenorfina ​, um agonista parcial dos receptores MOP com ação longa e 
baixa tendência ao abuso, é efetiva na desintoxicação de opióides e em programas de 
manutenção; esse fármaco está associado a menor risco de mortalidade por superdosagem, 
tendo menos probabilidade de causar efeitos adversos. 
 
Efeitos centrais dos opióides 
Inibem a atividade neuronal, elevam o limiar doloroso, depressão respiratório (intoxicação), 
euforia inicial com sedação, excitação, convulsão, miose/midríase (mais comum: miose muito 
acentuada; midríase principalmente para os derivados da tebaína), náuseas e vômitos, 
antitussígeno (codeína), inibe o centro termorregulador (a temperatura corporal cai) 
 
Efeitos periféricos dos opióides 
Liberação de histamina: ocorre com as moléculas de fenantrênicos, uma vez que essas 
estruturas podem desgranular os mastócitos e liberar a histamina, o que contra-indica o uso de 
opióides dessa família em pacientes asmáticos e alérgicos. 
Se libera histamina, pode causar dermatite e urticária. 
 
Efeitos colaterais dos opióides 
Depressão respiratória, o mais significativo, que pode levar o paciente a óbito. Causa também 
sedação, dependência psicológica e física, redução da motilidade gastrointestinal, espasmo do 
ML do gastrointestinal (constipação), náuseas e vômitos, broncoconstrição e hipotensão. 
 
Síndrome da abstinência 
No caso de dependência, o indivíduo pode apresentar a síndrome de abstinência, ou seja, não se 
pode suspender abruptamente a medicação, pois o paciente apresentará os efeitos contrários 
ao causados pelo uso da substância. Assim, essa síndrome se apresenta na forma de agitação, 
insônia, ansiedade, diarreia, vômito, coriza, contrações musculares, calafrios, febre, sudorese, 
dilatação pupilar e colapso circulatório. 
 
Tolerância e síndrome da abstinência 
Quando a morfina é administrada, 
ocorre diminuição de AMPc e 
fechamento de canal de cálcio, 
aumento do efluxo de potássio e 
inibe, por fim, a hiperpolarização e 
a propagação de um estímulo. 
Entretanto, a administração 
contínua pode fazer com que um 
indivíduo apresente ​tolerância ao 
opióide, ou seja, os níveis de 
AMPc, de potássio e de cálcio da 
célula se encontram normais, 
havendo liberação dos 
neurotransmissores na chegada de 
um estímulo. Na tolerância, a dose 
prescrita precisa ser aumentada de 
forma a fazer com que os níveis 
celular de AMPc, cálcio e potássio 
caiam e a membrana não sofra 
despolarização na chegada do 
estímulo. 
Se um antagonista de receptor opióide for utilizado em um paciente que nunca utilizou morfina, 
não ocorre nenhuma resposta celular e, assim, nenhum efeito, uma vez que o papel do 
antagonista é ter afinidade sem eficácia. Entretanto, quando um antagonista é administrado em 
um usuário viciado em morfina, o que se apresentam são os efeitos de abstinência, ou seja, o 
contrário do que estava acontecendo: aumento do AMPc, diminuição da saída de potássio da 
célula e aumento da concentração de cálcio intracelular. Dessa forma, o neurônio é levado a um 
estado de disparo devido à despolarização. 
Esse efeito pode ocorrer na utilização de outros opióides.