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13/05/2021 Análise
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Vanguarda
Análise
Características do câncer: a próxima geração
Douglas Hanahan 1 , 2 ,* e Robert A. Weinberg 3 , *
1 Instituto Suíço de Pesquisa Experimental do Câncer (ISREC), Escola de Ciências da Vida, EPFL, Lausanne CH-1015, Suíça
2 Departamento de Bioquímica e Biofísica, UCSF, San Francisco, CA 94158, EUA
3 Whitehead Institute for Biomedical Research, Ludwig / MIT Center for Molecular Oncology, e MIT Department of Biology, Cambridge,
MA 02142, EUA
* Correspondência: dh@epfl.ch (DH), weinberg@wi.mit.edu (RAW)
DOI 10.1016 / j.cell.2011.02.013
As características do câncer compreendem seis capacidades biológicas adquiridas durante o desenvolvimento de várias etapas
tratamento de tumores humanos. As marcas constituem um princípio organizador para racionalizar o
complexidades da doença neoplásica. Eles incluem a sustentação da sinalização proliferativa, evitando o crescimento
supressores, resistindo à morte celular, permitindo a imortalidade replicativa, induzindo angiogênese, e acti-
invasão vating e metástase. Subjacente a essas marcas estão a instabilidade do genoma, o que gera
a diversidade genética que acelera sua aquisição, e a inflamação, que fomenta múltiplos hall-
marcar funções. O progresso conceitual na última década acrescentou duas marcas emergentes de
potencial generalidade para esta lista - reprogramação do metabolismo energético e evasão do sistema imunológico
destruição. Além das células cancerosas, os tumores exibem outra dimensão de complexidade: eles
contêm um repertório de células recrutadas, aparentemente normais, que contribuem para a aquisição de
marcar traços criando o '' microambiente tumoral ''. Reconhecimento da ampla aplicabilidade
desses conceitos afetarão cada vez mais o desenvolvimento de novos meios para tratar o câncer humano.
INTRODUÇÃO
Propusemos que seis marcas do câncer juntas constituem
tute um princípio de organização que fornece uma estrutura lógica para
compreender a notável diversidade de doenças neoplásicas
( Hanahan e Weinberg, 2000 ). Implícito em nossa discussão estava
a noção de que, conforme as células normais evoluem progressivamente para
um estado neoplásico, eles adquirem uma sucessão dessas características
capacidades, e que o processo de várias etapas do tumor humano
patogênese poderia ser racionalizada pela necessidade de
células cancerosas para adquirir as características que lhes permitem se tornar
tumorigênica e, em última instância, maligna.
Notamos como uma proposição auxiliar que os tumores são mais do que
massas insulares de células cancerosas em proliferação. Em vez disso, eles são
tecidos complexos compostos por vários tipos de células distintas que
participam de interações heterotípicas entre si. Nós de-
picaram as células normais recrutadas, que formam
estroma, como participantes ativos na tumorigênese, em vez de
espectadores passivos; como tal, essas células do estroma contribuem para
o desenvolvimento e a expressão de certas capacidades marcantes.
Durante a década seguinte, essa noção foi solidificada e
estendido, revelando que a biologia dos tumores não pode mais
ser compreendido simplesmente enumerando as características do câncer
células, mas em vez disso, deve abranger as contribuições do
'' microambiente tumoral '' para tumorigênese.
No decorrer de um progresso notável na pesquisa do câncer
após esta publicação, novas observações serviram
tanto para esclarecer quanto para modificar a formulação original do corredor
vada por esses desenvolvimentos, agora revisitamos o corredor original
marcas, considere as novas que podem ser incluídas nesta lista,
e expandir as funções funcionais e as contribuições feitas
por células do estroma recrutadas para a biologia do tumor.
HALLMARK CAPABILITIES — PROGRESS CONCEPTUAL
As seis marcas do câncer - distintas e complementares
capacidades que permitem o crescimento do tumor e disseminação metastática
ção - continue a fornecer uma base sólida para a compreensão
a biologia do câncer (figura 1; veja as Informações Suplementares
ção para as versões para download das figuras para apresentações).
Na primeira seção desta revisão, resumimos a essência
de cada marca, conforme descrito na apresentação original em
2000, seguido por ilustrações selecionadas (demarcadas por sub-
cabeçalhos em itálico) do progresso conceitual feito ao longo do
década passada na compreensão de seus fundamentos mecanicistas.
Nas seções subsequentes, abordaremos novos desenvolvimentos que
ampliar o escopo da conceituação, descrevendo por sua vez
duas características facilitadoras cruciais para a aquisição dos seis
recursos de marca registrada, duas novas capacidades de marca registrada emergentes,
a constituição e as interações de sinalização do tumor microen-
ambiente crucial para os fenótipos do câncer, e finalmente discutiremos
a nova fronteira de aplicação terapêutica desses conceitos.
Sustentando Sinalização Proliferativa
Indiscutivelmente, a característica mais fundamental das células cancerosas envolve sua
capacidade de sustentar a proliferação crônica. Tecidos normais com cuidado
mailto:dh@epfl.ch
mailto:weinberg@wi.mit.edu
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recursos de marcação. Além disso, outras observações levantaram
perguntas e conceitos mecanicistas destacados que não eram
parte integrante de nossa elaboração original dos traços marcantes. Moti-
controlar a produção e liberação de sinais de promoção de crescimento
que instruem a entrada e a progressão através do crescimento celular
e ciclo de divisão, garantindo assim uma homeostase da célula
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número e, portanto, manutenção da arquitetura normal do tecido e
função. As células cancerosas, ao desregulamentar esses sinais, tornam-se
mestres de seus próprios destinos. Os sinais de habilitação são
transmitido em grande parte por fatores de crescimento que ligam a superfície celular
receptores, tipicamente contendo tirosina quinase intracelular
domínios. O último passa a emitir sinais via ramificada intra-
vias de sinalização celular que regulam a progressão através
o ciclo celular, bem como o crescimento celular (ou seja, aumentos na célula
Tamanho); muitas vezes, esses sinais influenciam ainda outras propriedades biológicas celulares
propriedades, como sobrevivência celular e metabolismo energético.
Notavelmente, as identidades e fontes precisas da proliferação
sinais ativos operando dentro de tecidos normais estavam mal abaixo
estava há uma década e em geral permanecem assim. Além disso, nós ainda
sabe relativamente pouco sobre os mecanismos que controlam o
liberação desses sinais mitogênicos. Em parte, o entendimento
desses mecanismos é complicado pelo fato de que o crescimento
sinais de fator que controlam o número de células e a posição dentro dos tecidos
são pensados para serem transmitidos em um regulamento temporal e espacialmente
moda distribuída de uma célula para suas vizinhas; tão parácrino
a sinalização é difícil de acessar experimentalmente. Além disso, o
a biodisponibilidade dos fatores de crescimento é regulada pelo sequestro em
o espaço pericelular e a matriz extracelular, e pelas ações
de uma rede complexa de proteases, sulfatases e, possivelmente,
outras enzimas que os liberam e ativam, aparentemente em
uma forma altamente específica e localizada.
A sinalização mitogênica em células cancerosas é, em contraste, melhor
Entendido (Lemmon e Schlessinger, 2010; Witsch et al.,
2010; Hynes e MacDonald, 2009; Perona, 2006) Células cancerosas
pode adquirir a capacidade de sustentar a sinalização proliferativa em
uma série de maneiras alternativas: Eles podem produzir fator de crescimento
ligantes próprios, aos quais eles podem responder por meio da expressão
de receptores cognatos, resultando emproliferação autócrina
estimulação. Alternativamente, as células cancerosas podem enviar sinais para estimular
ulate células normais dentro do suporte associado ao tumor
estroma, que retribui fornecendo às células cancerosas
vários fatores de crescimento ( Cheng et al., 2008; Bhowmick et al.,
2004) A sinalização do receptor também pode ser desregulada pela elevação
os níveis de proteínas receptoras exibidas na célula cancerosa
Figura 1. As marcas do câncer
Esta ilustração abrange os seis marcos
recursos originalmente propostos em nossos 2.000
spective. A última década testemunhou
progresso notável para a compreensão do
fundamentos mecanísticos de cada marca registrada.
superfície, tornando tais células hiper-
patrocinador para quantias de outra forma limitantes
do ligante do fator de crescimento; o mesmo
resultado pode resultar de alteração estrutural
ações nas moléculas receptoras que
facilitar o disparo independente de ligante.
A independência do fator de crescimento também pode
derivam da ativação constitutiva de
componentes das vias de sinalização operam
atingindo a jusante desses receptores,
evitando a necessidade de estimular estes
vias por receptor mediado por ligante
ativação. Dado que uma série de sinalizações downstream distintas
vias irradiam de um receptor estimulado por ligante, o ativa-
ção de uma ou outra dessas vias a jusante, para
exemplo, aquele que responde ao transdutor de sinal Ras,
pode apenas recapitular um subconjunto das instruções regulatórias
transmitido por um receptor ativado.
Mutações somáticas ativam jusante adicional
Caminhos
Análises de sequenciamento de DNA de alto rendimento de células cancerosas
genomas revelaram mutações somáticas em certos humanos
tumores que predizem a ativação constitutiva de circuitos de sinalização
geralmente desencadeada por receptores de fator de crescimento ativados. Desse modo,
agora sabemos que 40% dos melanomas humanos contêm
ativação de mutações que afetam a estrutura da proteína B-Raf,
resultando na sinalização constitutiva através do Raf para o mitógeno
via da proteína ativada (MAP) -quinase ( Davies e Samuels
2010 ). Da mesma forma, as mutações na subunidade catalítica de fosfoi
isoformas de nositide 3-quinase (PI3-quinase) estão sendo detectadas em
uma série de tipos de tumor, que servem para hiperativar o PI3-
circuito de sinalização de quinase, incluindo seu sinal principal Akt / PKB
transdutor ( Jiang e Liu, 2009; Yuan e Cantley, 2008) O
vantagens para as células tumorais de ativação a montante (receptor)
sinalização a jusante (transdutor) permanece obscura, como
faz o impacto funcional do crosstalk entre os múltiplos
vias que irradiam dos receptores do fator de crescimento.
Perturbações dos mecanismos de feedback negativo que
Sinalização proliferativa atenuada
Os resultados recentes destacaram a importância do negativo
circuitos de feedback que normalmente operam para amortecer vários tipos
de sinalização e, assim, garantir a regulação homeostática do
fluxo de sinais que percorrem os circuitos intracelulares ( Wertz
e Dixit, 2010; Cabrita e Christofori, 2008; Amit et al.,
2007; Mosesson et al., 2008 ). Defeitos neste mecanismo de feedback
anismos são capazes de aumentar a sinalização proliferativa. O
protótipo deste tipo de regulação envolve a oncoproteína Ras:
os efeitos oncogênicos do Ras não resultam de uma hiperativação
de seus poderes de sinalização; em vez disso, as mutações oncogênicas
que afetam os genes ras comprometem a atividade Ras GTPase, que
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opera como um mecanismo intrínseco de feedback negativo que nem
mal garante que a transmissão do sinal ativo seja transitória.
Mecanismos de feedback negativo análogos operam em
vários nós dentro do circuito de sinalização proliferativa. Um baile
exemplo atual envolve a fosfatase PTEN, que contra
atua a PI3-quinase degradando seu produto, o fosfatidilinositol
(3,4,5) trifosfato (PIP 3 ). Mutações de perda de função em PTEN
amplificar a sinalização PI3K e promover a tumorigênese em uma variedade
de modelos experimentais de câncer; em tumores humanos, PTEN
a expressão é frequentemente perdida pela metilação do promotor ( Jiang e
Liu, 2009; Yuan e Cantley, 2008)
Ainda outro exemplo envolve a quinase mTOR, um coordenador
do crescimento celular e do metabolismo que se encontra tanto a montante quanto a jusante
fluxo da via PI3K. No circuito de algumas células cancerosas,
Resultados de ativação de mTOR, via feedback negativo, na inibição
de sinalização PI3K. Assim, quando mTOR é farmacologicamente
inibida em tais células cancerosas (como pela droga rapamicina),
a perda associada de feedback negativo resulta em aumento
atividade de PI3K e seu efetor Akt / PKB, atenuando assim o
efeitos antiproliferativos da inibição de mTOR ( Sudarsanam e
Johnson, 2010; O'Reilly et al., 2006) É provável que comprometido
loops de feedback negativo nesta e em outras vias de sinalização
provará ser generalizado entre as células cancerosas humanas e
servem como um meio importante pelo qual essas células podem alcançar
independência proliferativa. Além disso, a interrupção de tal auto-
a atenuação da sinalização pode contribuir para o desenvolvimento de
resistência adaptativa a drogas que visam a sinalização mitogênica.
Sinalização proliferativa excessiva pode desencadear células
Senescência
Os primeiros estudos de ação oncogene encorajou a noção de que
expressão cada vez maior de tais genes e os sinais mani
festado em seus produtos de proteína resultaria em correspondentemente
aumento da proliferação de células cancerosas e, portanto, do crescimento do tumor. Mais
pesquisas recentes minaram essa noção, na medida em que excessivamente
sinalização elevada por oncoproteínas, como RAS, MYC e
RAF pode provocar respostas contrárias às células, especifi-
indução de senescência celular e / ou apoptose ( Collado
e Serrano, 2010; Evan e d'Adda di Fagagna, 2009; Lowe
et al., 2004 ). Por exemplo, células em cultura expressando altos níveis
da oncoproteína Ras pode entrar na forma não proliferativa, mas
estado viável denominado senescência; em contraste, as células que expressam
níveis mais baixos dessa proteína podem evitar a senescência e proliferar.
Células com características morfológicas de senescência, incluindo
citoplasma aumentado, a ausência de marcadores de proliferação e
expressão da b-galactosidase induzida por senescência
enzima, são abundantes nos tecidos de camundongos projetados para
expressam certos oncogenes ( Collado e Serrano, 2010; Evan
e d'Adda di Fagagna, 2009) e são prevalentes em alguns casos
do melanoma humano ( Mooi e Peeper, 2006 ). Estes ostensivamente
respostas paradoxais parecem refletir a defesa celular intrínseca
mecanismos projetados para eliminar células que experimentam excessiva
níveis de certos tipos de sinalização. Assim, o parente
intensidade da sinalização oncogênica em células cancerosas pode representar
compromissos entre estimulação mitogênica máxima e
evitar essas defesas antiproliferativas. Alternativamente,
algumas células cancerosas podem se adaptar a altos níveis de oncogênicos
sinalizando desativando sua indução de senescência ou apoptose
circuitos.
Fugindo de supressores de crescimento
Além da capacidade de induzir e sustentar
sinais estimuladores de crescimento de ação positiva, as células cancerosas devem
também contornar programas poderosos que regulam negativamente
proliferação celular; muitos desses programas dependem das ações
de genes supressores de tumor. Dezenas de supressores de tumor que
operar de várias maneiras para limitar o crescimento e a proliferação celular
foram descobertos através de sua inativação característica
em uma ou outra forma de câncer animal ou humano; muitos desses
genes foram validados como supressores de tumor de boa fé
através de experimentos de ganho ou perda de função em camundongos. Os dois
supressores tumorais prototípicos codificamo RB (retinoblas-
associados a toma) e proteínas TP53; eles operam como centrais
nós de controle dentro de duas chaves regulatórias celulares complementares
circuitos que governam as decisões das células de proliferar ou alterar
nativamente, ative programas de senescência e apoptose.
A proteína RB integra sinais de diversos extracelulares
e fontes intracelulares e, em resposta, decide se ou
nenhuma célula deve prosseguir através de seu ciclo de crescimento e divisão
( Burkhart and Sage, 2008; Deshpande et al., 2005; Sherr e
McCormick, 2002 ). Células cancerosas com defeitos na via RB
estão faltando, portanto, os serviços de um porteiro crítico
da progressão do ciclo celular, cuja ausência permite
proliferação celular. Considerando que RB transduz inibidor de crescimento
sinais que se originam em grande parte fora da célula, TP53 recebe
entradas de sensores de estresse e anormalidade que funcionam dentro
os sistemas operacionais intracelulares da célula: se o grau de
danos ao genoma são excessivos, ou se os níveis de nucleotídeos
pools, sinais de promoção de crescimento, glicose ou oxigenação são
abaixo do ideal, TP53 pode interromper a progressão do ciclo celular
até que essas condições tenham sido normalizadas. Alternativamente, no
face de sinais de alarme indicando esmagador ou irreparável
danos a tais subsistemas celulares, TP53 pode desencadear
apoptose. Notavelmente, os vários efeitos do TP53 ativado são
complexo e altamente dependente do contexto, variando por tipo de célula como
bem como pela gravidade e persistência das condições de estresse celular
e dano genômico.
Embora os dois supressores canônicos de proliferação -
TP53 e RB - têm importância preeminente na regulação da célula
proliferação, várias linhas de evidência indicam que cada operação
ates como parte de uma rede maior que é conectada para reduções funcionais
dancy. Por exemplo, camundongos quiméricos povoados em toda a sua
corpos com células individuais sem um gene Rb funcional são
surpreendentemente livre de anormalidades proliferativas, apesar da expectativa
ção de que a perda da função RB permitiria o disparo contínuo do
ciclo de divisão celular nessas células e seus descendentes lineares;
alguns dos clusters resultantes de células nulas Rb devem, por todos os direitos,
evoluir para neoplasia. Em vez disso, as células nulas de Rb em tais
camundongos foram encontrados para participar de tecido relativamente normal
morfogênese em todo o corpo; a única neoplasia
observada foi no desenvolvimento de tumores hipofisários mais tarde na vida
( Lipinski e Jacks, 1999 ). Da mesma forma, camundongos TP53 nulos desenvolvem
malmente, mostram homeostase de células e tecidos amplamente adequada, e
novamente desenvolver anormalidades mais tarde na vida, na forma de leucemias
e sarcomas ( Ghebranious e Donehower, 1998) Ambos os exames
devem refletir as operações de mecanismos de ação redundante
nismos que servem para restringir a replicação inadequada de células
sem esses supressores de proliferação chave.
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Mecanismos de inibição de contato e sua evasão
Quatro décadas de pesquisa demonstraram que a célula para
contatos celulares formados por densas populações de células normais prop-
agated na cultura bidimensional operar para suprimir ainda mais
proliferação celular, produzindo monocamadas de células confluentes. Mais importante,
tal '' inibição de contato '' é abolida em vários tipos de câncer
células em cultura, sugerindo que a inibição de contato é in vitro
substituto de um mecanismo que opera in vivo para garantir o normal
homeostase do tecido, aquela que é revogada durante o curso de
tumorigênese. Até recentemente, a base mecanicista para este
o modo de controle do crescimento permaneceu obscuro. Agora, no entanto,
mecanismos de inibição de contato estão começando a surgir.
Um mecanismo envolve o produto do gene NF2 , longo
implicado como um supressor de tumor porque sua perda desencadeia
uma forma de neurofibromatose humana. Merlin, o citoplasmático
Produto do gene NF2 , orquestra a inibição de contato via acoplamento
moléculas de adesão da superfície celular (por exemplo, E-caderina) para transmem-
receptor de brana tirosina quinases (por exemplo, o receptor de EGF). Em então
fazendo, Merlin fortalece a adesividade dos mediados por caderina
anexos célula a célula. Além disso, sequestrando o crescimento
receptores de fator, Merlin limita sua capacidade de emitir mitocondrialmente de maneira eficiente
sinais gênicos (Curto et al., 2007; Okada et al., 2005 ).
Um segundo mecanismo de inibição de contato envolve o LKB1
proteína de polaridade epitelial, que organiza a estrutura epitelial
e ajuda a manter a integridade do tecido. LKB1 pode, por exemplo,
anular os efeitos mitogênicos do poderoso oncogene Myc
quando o último é regulado positivamente em organização epitelial quiescente
estruturas; em contraste, quando a expressão de LKB1 é suprimida,
integridade epitelial é desestabilizada, e as células epiteliais tornam-se
suscetível à transformação induzida por Myc (Partanen et al.,
2009; Hezel e Bardeesy, 2008) LKB1 também foi identificado
como um gene supressor de tumor que é perdido em certos seres humanos malig-
nanças ( Shaw, 2009), possivelmente refletindo sua função normal como
um supressor de proliferação inadequada. Resta ser
visto com que frequência esses dois mecanismos de contato-medi-
a supressão do crescimento reduzida está comprometida em cânceres humanos;
sem dúvida, outras barreiras proliferativas induzidas por contato são
ainda a ser descoberto. Claramente, mecanismos como esses que permitem
células para construir e manter tecidos arquitetonicamente complexos
representam meios importantes de suprimir e contrabalançar
sinais proliferativos inadequados.
A corrupção da via TGF-b promove malignidade
O TGF-b é mais conhecido por seus efeitos antiproliferativos e evasão
por células cancerosas, esses efeitos são agora considerados muito mais
elaborado do que simples desligamento de seus circuitos de sinalização (Ikush-
ima e Miyazono, 2010; Massague ', 2008; Bierie e Moses,
2006) Em muitos tumores em estágio avançado, a sinalização de TGF-b é redirecionada
longe de suprimir a proliferação celular e é encontrado em seu lugar
para ativar um programa celular, denominado epitelial-a-mesen-
transição quimal (EMT), que confere às células cancerosas características associadas
ciado com malignidade de alto grau, conforme discutido em mais detalhes
abaixo de.
Resistindo à morte celular
O conceito de que a morte celular programada por apoptose serve como
uma barreira natural para o desenvolvimento do câncer foi estabelecida por
estudos funcionais convincentes realizados nos últimos dois
décadas (Adams e Cory, 2007; Lowe et al., 2004: Evan e
Littlewood, 1998) Elucidação do circuito de sinalização que rege
o programa apoptótico revelou como a apoptose é desencadeada
em resposta a vários estresses fisiológicos que as células cancerosas
experiência durante o curso da tumorigênese ou como resultado de
terapia anticâncer. Notável entre os indutores de apoptose
tensões são desequilíbrios de sinalização resultantes de níveis elevados
de sinalização de oncogene, como mencionado anteriormente, e danos ao DNA
associada à hiperproliferação. No entanto, outras pesquisas têm re-
revelou como a apoptose é atenuada nos tumores que
ter sucesso em progredir para estados de malignidade de alto grau e
resistência à terapia ( Adams e Cory, 2007; Lowe et al., 2004 ).
A maquinaria apoptótica é composta de ambos os reguladores a montante
latores e componentes efetores a jusante ( Adams e Cory,
2007 ). Os reguladores, por sua vez, são divididos em dois circuitos principais,
um que recebe e processa indução de morte extracelular
sinais (o programa apoptótico extrínseco, envolvendo por exemplo
o ligante Fas / receptor Fas), e a outra detecção e inte-
ralar uma variedadede sinais de origem intracelular (o intrínseco
programa). Cada um culmina na ativação de um normalmente latente
protease (caspases 8 e 9, respectivamente), que prossegue para
iniciar uma cascata de proteólise envolvendo caspases efetoras
responsável pela fase de execução da apoptose, na qual o
célula é desmontada progressivamente e depois consumida, ambos
por seus vizinhos e por células fagocíticas profissionais. Atualmente,
o programa apoptótico intrínseco é mais amplamente implicado como
uma barreira para a patogênese do câncer.
O '' gatilho apoptótico '' que transmite sinais entre o regulador
latores e efetores são controlados por contrabalanceamento de pró e
membros antiapoptóticos da família Bcl-2 de proteínas reguladoras
(Adams e Cory, 2007) O arquétipo, Bcl-2, junto com seu
parentes mais próximos (Bcl-x L , Bcl-w, Mcl-1, A1) são inibidores de
apoptose, agindo em grande parte ligando-se e, assim, suprimindo
ing duas proteínas ativadoras pró-apoptóticas (Bax e Bak); o último
estão embutidos na membrana mitocondrial externa. Quando
aliviado da inibição por seus parentes antiapoptóticos, Bax e
Bak interrompe a integridade da membrana mitocondrial externa,
causando a liberação de proteínas de sinalização pró-apoptóticas, a maioria
importante dos quais é o citocromo c . O citocromo c liberado
ativa, por sua vez, uma cascata de caspases que agem por meio de suas proteínas
atividades líticas para induzir as múltiplas mudanças celulares associadas
com o programa apoptótico. Bax e Bak compartilham proteína-proteína
domínios de interação, denominados motivos BH3, com o antiapoptótico
Proteínas semelhantes a Bcl-2 que medeiam suas várias interações físicas
ções. As atividades de uma subfamília de proteínas relacionadas, cada uma
que contém um único motivo BH3, são acoplados a uma variedade
de sensores de anormalidade celular; essas proteínas '' apenas BH3 ''
atuam interferindo com proteínas antiapoptóticas Bcl-2 ou por
estimulando diretamente os membros pró-apoptóticos desta família
(Adams e Cory, 2007; Willis e Adams, 2005)
Embora as condições celulares que desencadeiam a apoptose permaneçam
para ser totalmente enumerado, vários sensores de anormalidade que atuam
papéis-chave no desenvolvimento do tumor foram identificados ( Adams
e Cory, 2007; Lowe et al., 2004) O mais notável é um DNA-
sensor de danos que funciona através do supressor de tumor TP53
( Junttila e Evan, 2009); TP53 induz apoptose por upregulat-
expressão das proteínas Noxa e Puma BH3, fazendo
então, em resposta a níveis substanciais de quebras de DNA e outros
anormalidades cromossômicas. Alternativamente, sobrevivência insuficiente
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sinalização de fator (por exemplo, níveis inadequados de interleucina-3 em
linfócitos ou do fator de crescimento semelhante à insulina 1/2 [Igf1 / 2] no epithe-
células lial) podem provocar apoptose por meio de uma proteína apenas BH3 chamada
Bim. Ainda outra condição que leva à morte celular envolve hiper-
sinalização ativa por certas oncoproteínas, como Myc, que
desencadeia apoptose (em parte via Bim e outras proteínas apenas BH3)
a menos que contrabalançado por fatores antiapoptóticos (Junttila e
Evan, 2009; Lowe et al., 2004 ).
As células tumorais desenvolvem uma variedade de estratégias para limitar ou contornar
apoptose. O mais comum é a perda do supressor de tumor TP53
função, que elimina este sensor de danos críticos do
circuitos indutores de apoptose. Alternativamente, os tumores podem atingir
fins semelhantes, aumentando a expressão de reguladores antiapoptóticos
(Bcl-2, Bcl-x L ) ou de sinais de sobrevivência (Igf1 / 2), por regulação negativa
fatores pró-apoptóticos (Bax, Bim, Puma), ou por curto-circuito
a via de morte induzida por ligante extrínseco. A multiplicidade de
mecanismos de prevenção de apoptose, presumivelmente, refletem o mergulhador
sidade dos sinais indutores de apoptose que as populações de células cancerosas
encontro durante sua evolução para o estado maligno.
A estrutura da maquinaria apoptótica e do programa, e
as estratégias utilizadas pelas células cancerosas para escapar de suas ações, foram
amplamente apreciado no início da década passada. O
avanços conceituais mais notáveis desde então envolveram
outras formas de morte celular que ampliam o escopo de ''
morte celular programada '' como uma barreira ao câncer.
A autofagia medeia a sobrevivência e a morte das células tumorais
A autofagia representa uma importante resposta fisiológica celular
que, como a apoptose, normalmente opera em níveis basais baixos nas células
mas pode ser fortemente induzido em certos estados de estresse celular,
o mais óbvio dos quais é a deficiência de nutrientes (Levine e
Kroemer, 2008; Mizushima, 2007 ). O programa autofágico
permite que as células quebrem organelas celulares, como o ribo-
somes e mitocôndrias, permitindo que os catabólitos resultantes
ser reciclado e, portanto, usado para biossíntese e metabolismo de energia
lism. Como parte deste programa, vesículas intracelulares denominadas auto-
os fagossomas envolvem organelas intracelulares e depois se fundem com
lisossomos em que ocorre degradação. Desta forma, baixo
metabólitos de peso molecular são gerados que suportam
sobrevivência em ambientes estressados, com limitação de nutrientes
cercado por muitas células cancerosas.
Assim como a apoptose, a maquinaria autofágica tem ambos os reguladores
e componentes efetores ( Levine e Kroemer, 2008; Mizush-
ima, 2007 ). Entre os últimos estão as proteínas que medeiam o autopha-
formação de gosoma e entrega aos lisossomas. Digno de nota, recente
pesquisas revelaram interseções entre as
circuitos que regem a autofagia, apoptose e homeopatia celular
estase. Por exemplo, a via de sinalização envolvendo o PI3-
quinase, AKT e mTOR quinases, que são estimuladas pela sobrevivência
sinais para bloquear a apoptose, de forma semelhante inibe a autofagia; quando
sinais de sobrevivência são insuficientes, a via de sinalização PI3K é
regulado para baixo, com o resultado de autofagia e / ou apoptose
pode ser induzida ( Levine e Kroemer, 2008; Sinha e Levine,
2008; Mathew et al., 2007)
Outra interconexão entre esses dois programas reside
na proteína Beclin-1, que foi demonstrado por estudos genéticos
para ser necessário para a indução de autofagia ( Levine e Kroemer,
2008; Sinha e Levine, 2008; Mizushima, 2007) Beclin-1 é
um membro da subfamília BH3 apenas de regulação apoptótica
proteínas, e seu domínio BH3 permite que ele se ligue a Bcl-2 / Bcl-x L
proteínas. Proteínas BH3 acopladas a sensor de estresse podem deslocar Be-
clin-1 de sua associação com Bcl-2 / Bcl-x L , permitindo a liberação
afetou Beclin-1 para desencadear autofagia, tanto quanto eles podem liberar
Bax e Bak pró-apoptóticos para desencadear a apoptose. Portanto, estresse
transduzir proteínas BH3 (por exemplo, Bid, Bad, Puma, et al.) pode
induzir apoptose e / ou autofagia dependendo da
estado lógico da célula.
Camundongos portadores de alelos inativados do gene Beclin-1 ou de
certos outros componentes da exibição de maquinário de autofagia
aumento da suscetibilidade ao câncer ( White e DiPaola, 2009 :
Levine e Kroemer, 2008 ). Esses resultados sugerem que a indução
de autofagia pode servir como uma barreira para a tumorigênese que pode
operam independentemente ou em conjunto com a apoptose. Acordo-
ingualmente, a autofagia parece representar mais uma barreira que
precisa ser contornado durante o desenvolvimento do tumor (Branco
e DiPaola, 2009 ).
Talvez paradoxalmente, fome de nutrientes, radioterapia e
certas drogas citotóxicas podem induzir níveis elevados de autofagia
que são aparentemente citoprotetores para células cancerosas, prejudicando
ao invés de acentuar as ações assassinas desses estressores
situações indutoras (White e DiPaola, 2009; Apel et al., 2009;
Amaravadi e Thompson, 2007; Mathew et al., 2007) Mais-
mais, células cancerosasseveramente estressadas têm mostrado encolher
via autofagia para um estado de dormência reversível ( Branco e
DiPaola, 2009; Lu et al., 2008 ). Esta resposta de sobrevivência pode
permitir a persistência e eventual novo crescimento de alguns
estágio de tumores após tratamento com potentes agentes anticâncer.
Assim, em analogia à sinalização de TGF-b, que pode ser tumor sup-
pressionando em estágios iniciais de tumorigênese e promoção de tumor
mais tarde, a autofagia parece ter efeitos conflitantes sobre o tumor
células e, portanto, a progressão do tumor ( Apel et al., 2009; White e
DiPaola, 2009) Uma agenda importante para pesquisas futuras
envolvem o esclarecimento das condições genéticas e fisiológicas da célula
que ditam quando e como a autofagia permite que as células cancerosas
sobreviver ou faz com que eles morram.
A necrose é pró-inflamatória e promotora de tumores
Potencial
Em contraste com a apoptose, em que uma célula moribunda se contrai em um
cadáver quase invisível que logo é consumido pelos vizinhos,
células necróticas se tornam inchadas e explodem, liberando seu
conteúdo no microambiente local do tecido. Apesar
necrose tem sido historicamente vista como organísmica
morte, como uma forma de exaustão e colapso de todo o sistema,
a paisagem conceitual está mudando: morte celular por necrose
está claramente sob controle genético em algumas circunstâncias, ao invés
do que ser um processo aleatório e não direcionado ( Galluzzi e
Kroemer, 2008; Zong e Thompson, 2006 ).
Talvez mais importante, a morte celular necrótica libera pró-proteína
sinais inflamatórios para o microambiente do tecido circundante
mento, em contraste com apoptose e autofagia, que não.
Como consequência, as células necróticas podem recrutar células inflamatórias
do sistema imunológico (Grivennikov et al., 2010; White et al.,
2010; Galluzzi e Kroemer, 2008 ), cuja função dedicada
é examinar a extensão do dano ao tecido e remover
detritos necróticos. No contexto da neoplasia, no entanto, múltiplos
linhas de evidência indicam que as células inflamatórias imunológicas podem
ser ativamente promotores de tumor, uma vez que tais células são capazes
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de promover a angiogênese, a proliferação de células cancerosas e
ness (veja abaixo). Além disso, as células necróticas podem liberar bio-
fatores reguladores ativos, como IL-1a, que podem estimular diretamente
ulate células viáveis vizinhas para proliferar, com potencial,
mais uma vez, para facilitar a progressão neoplásica (Grivennikov
et al., 2010 ). Consequentemente, morte celular necrótica, embora aparentemente
benéfico para contrabalançar a hiperproliferença associada ao câncer
ação, pode, em última análise, causar mais danos do que benefícios. De acordo,
neoplasias incipientes e potencialmente invasivas e metastáticas
os tumores podem ganhar uma vantagem ao tolerar algum grau de
morte de células necróticas, fazendo-o a fim de recrutar promotores de tumor
células inflamatórias que trazem fatores estimuladores de crescimento para o
células sobreviventes dentro desses crescimentos.
Habilitando Imortalidade Replicativa
Em 2000, era amplamente aceito que as células cancerosas exigem
potencial replicativo definido, a fim de gerar macroscópica
tumores. Esta capacidade está em marcante contraste com o comportamento
das células na maioria das linhagens celulares normais do corpo, que são
capaz de passar por apenas um número limitado de células sucessivas
ciclos de crescimento e divisão. Esta limitação foi associada
com duas barreiras distintas à proliferação: senescência, um
entrada irreversível em um estado não proliferativo, mas viável, e
crise, que envolve a morte celular. Assim, quando as células são
propagados em cultura, ciclos repetidos de divisão celular levam primeiro
para indução de senescência e então, para aquelas células que tiveram sucesso
em contornar essa barreira, para uma fase de crise, na qual o grande
a maioria das células da população morre. Em raras ocasiões, as células
emergir de uma população em crise e exibir réplicas ilimitadas
potencial ativo. Esta transição foi chamada de imortalização,
uma característica que a maioria das linhas celulares estabelecidas possuem em virtude de sua
capacidade de proliferar em cultura sem evidência de qualquer sen
cência ou crise.
Várias linhas de evidência indicam que os telômeros protegendo
as extremidades dos cromossomos estão centralmente envolvidas na capacidade
para proliferação ilimitada (Blasco, 2005; Shay e Wright, 2000 ).
Os telômeros, compostos de vários hexanucleotídeos em tandem
repete, encurta progressivamente em células não imortalizadas propa-
fechado na cultura, eventualmente perdendo a capacidade de proteger o
extremidades de DNAs cromossômicos de fusões de ponta a ponta; tal
fusões geram cromossomos dicêntricos instáveis, cuja resolução
solução resulta em um embaralhamento do cariótipo que ameaça as células
viabilidade. Consequentemente, o comprimento do DNA telomérico em uma célula
dita quantas gerações sucessivas de células sua progênie pode
passar antes que os telômeros sejam amplamente erodidos e tenham
consequentemente perderam suas funções de proteção, desencadeando a entrada
em crise.
Telomerase, a DNA polimerase especializada que adiciona telo-
meros segmentos repetidos até as extremidades do DNA telomérico, é quase
ausente em células não imortalizadas, mas expresso em funcionalmente
níveis significativos na grande maioria (90%) de espontaneamente
células imortalizadas, incluindo células cancerosas humanas. Ao estender
DNA telomérico, a telomerase é capaz de combater o
erosão do telômero que ocorreria em sua ausência.
A presença de atividade telomerase, seja espontaneamente
células imortalizadas ou no contexto de células projetadas para
expressar a enzima, está correlacionado com uma resistência à indução
de senescência e crise / apoptose; inversamente, suprimir
sion da atividade da telomerase leva ao encurtamento do telômero e a
ativação de uma ou outra dessas barreiras proliferativas.
As duas barreiras à proliferação - senescência e crise /
apoptose - foram racionalizados como anticâncer crucial
defesas que estão embutidas em nossas células, sendo implantadas para
impedir o crescimento de clones de pré-neoplásicos e francamente
células neoplásicas. De acordo com esse pensamento, a maioria incipiente
neoplasias exaurem sua dotação de duplicações replicativas
e são parados em suas trilhas por um ou outro destes
barreiras. A eventual imortalização de células variantes raras que
continuar a formar tumores foi atribuído à sua capacidade de
manter o DNA telomérico em comprimentos suficientes para evitar o desencadeamento
senescência ou apoptose, alcançada mais comumente por upre-
gular a expressão de telomerase ou, menos frequentemente, por meio de um
mecanismo alternativo de manutenção de telômeros baseado em recombinação
anismo. Portanto, o encurtamento do telômero passou a ser visto como
um dispositivo de relógio que determina o potencial replicativo limitado
tial de células normais e, portanto, que deve ser superado por
células cancerosas.
Reavaliando a senescência replicativa
Considerando que a manutenção do telômero tem sido cada vez mais substancial
identificado como uma condição crítica para o estado neoplásico, o conceito
de senescência induzida por replicação como uma barreira geral requer
refinamento e reformulação. (Diferenças na estrutura do telômero
e a função em células de camundongo versus células humanas também complicaram
investigação das funções dos telômeros e telomerase em réplicas
senescência.) Experimentos recentes revelaram que o
indução de senescência em certas células cultivadas pode ser retardada
e possivelmente eliminado pelo uso de cultura celular melhorada
condições, sugerindo que células primárias recentemente explantadas
pode ser capaz de proliferar desimpedida na culturaaté o ponto de
crise e a indução associada de apoptose desencadeada por
telômeros icamente encurtados (Ince et al., 2007; Passos et al., 2007;
Zhang et al., 2004; Sherr e DePinho, 2000 ). Em contraste, exper-
imentos em camundongos projetados para não ter telomerase indicam que o
consequentemente, telômeros encurtados podem desviar as células pré-malignas
em um estado senescente que contribui (junto com a apoptose) para
tumorigênese atenuada em camundongos geneticamente destinados a
desenvolver formas particulares de câncer ( Artandi e DePinho,
2010 ). Esses camundongos nulos de telomerase com telômeros altamente erodidos
exibem disfunção de múltiplos órgãos e anormalidades que incluem
evidências de senescência e apoptose, talvez analo-
gous à senescência e apoptose observada em cultura de células
( Artandi e DePinho, 2010; Feldser e Greider, 2007 ).
Digno de nota, e conforme discutido anteriormente, um morfologicamente semelhante
forma de senescência celular induzida por excesso ou desequilíbrio
sinalização de oncogene agora está bem documentada como uma proteção
mecanismo contra neoplasia; as possíveis interconexões de
esta forma de senescência com telomerase e telômeros permanecem
a ser verificado. Assim, a senescência celular é um conceito emergente
aliado como uma barreira protetora à expansão neoplásica que pode ser
desencadeada por várias anormalidades associadas à proliferação,
incluindo altos níveis de sinalização oncogênica e, aparentemente,
encurtamento subcrítico dos telômeros.
A ativação retardada da telomerase pode limitar ambos
e promover a progressão neoplástica
Agora há evidências de que clones de células cancerosas incipientes, muitas vezes
experiência de crise induzida pela perda de telômero relativamente cedo durante
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o curso da progressão do tumor em várias etapas devido à sua incapacidade de
expressam níveis significativos de telomerase. Assim, extensivamente
telômeros erodidos foram documentados em doenças pré-malignas
crescimentos através do uso de hibridização fluorescente in situ
(FISH), que também revelou o cromossomo de ponta a ponta
fusões que sinalizam falha e crise do telômero (Kawai et al.,
2007; Hansel et al., 2006 ). Esses resultados também sugerem que tais
células passaram por um número substancial de sucessivas
divisões celulares de encurtamento de telômeros durante sua evolução de
células de origem totalmente normais. Assim, o desenvolvimento de
algumas neoplasias humanas podem ser abortadas por telômero induzida
crise muito antes de conseguirem se tornar macroscópicos,
francamente crescimentos neoplásicos.
Em contraste, a ausência de vigilância mediada por TP53 de
integridade genômica pode permitir que outras neoplasias incipientes para
sobreviver à erosão do telômero inicial e cromossomos concomitantes
ciclos de quebra-fusão-ponte (BFB). As alterações genômicas
resultante desses ciclos de BFB, incluindo deleções e amplificações
ficações de segmentos cromossômicos, evidentemente, servem para aumentar
a mutabilidade do genoma, acelerando assim a aquisição
ção de oncogenes mutantes e genes supressores de tumor. O Real-
compreensão de que a função prejudicada do telômero pode realmente promover o tumor
progressão veio do estudo de camundongos mutantes que carecem
função de p53 e telomerase ( Artandi e DePinho, 2010,
2000) A proposição de que esses dois defeitos podem cooperativamente
aumentar a tumorigênese humana ainda não foi documentada diretamente
mentado.
Suporte circunstancial para a importância do telo-
mera deficiência em facilitar a progressão maligna veio,
além disso, a partir de análises comparativas de pré-malignas e
lesões malignas na mama humana (Raynaud et al., 2010;
Chin et al., 2004 ). As lesões pré-malignas não expressaram
níveis significativos de telomerase e foram marcados por telômeros
encurtamento e aberrações cromossômicas não clonais. Em contraste,
carcinomas evidentes exibiram expressão de telomerase concordantemente
com a reconstrução de telômeros mais longos e a fixação (via
crescimento clonal) dos cariótipos aberrantes que parecem
ter sido adquirido após falha do telômero, mas antes da aquisição
sição da atividade da telomerase. Quando retratado desta forma, o
aquisição retardada da função telomerase serve para gerar
mutações promotoras de tumor, enquanto sua ativação subsequente
estabiliza o genoma mutante e confere a réplica ilimitada
capacidade ativa que as células cancerosas requerem para gerar
tumores aparentes.
Novas funções da telomerase
A telomerase foi descoberta devido à sua capacidade de alongar
e manter o DNA telomérico, e quase todas as pesquisas de telomerase
foi posta na noção de que suas funções se limitam a
esta função crucial. No entanto, nos últimos anos, tornou-se
aparente que a telomerase exerce funções que são relevantes para
proliferação celular, mas não relacionada à manutenção dos telômeros. O
papéis não canônicos da telomerase e, em particular, de sua proteína
subunidade TERT, foram revelados por estudos funcionais em
camundongos e células em cultura; em alguns casos, novas funções têm
foi demonstrado em condições onde a enzima telomerase
a atividade matemática foi eliminada ( Cong e Shay, 2008 ).
Entre a lista crescente de funções independentes de telômeros de
TERT / telomerase é a capacidade do TERT de amplificar a sinalização por
a via Wnt, servindo como um co-fator da b-catenina / LEF
complexo de fator de transcrição ( Park et al., 2009) Outro atribuído
efeitos independentes de telômeros incluem realce demonstrável
mento de proliferação celular e / ou resistência à apoptose (Kang
et al., 2004), envolvimento na reparação de danos ao DNA ( Masutomi
et al., 2005), e função de RNA polimerase dependente de RNA
( Maida et al., 2009 ). Consistente com essas funções mais amplas, TERT
podem ser encontrados associados à cromatina em vários locais ao longo
os cromossomos, não apenas nos telômeros (Park et al., 2009;
Masutomi et al., 2005) Portanto, a manutenção do telômero está provando
para ser o mais proeminente de uma série diversa de funções para as quais
TERT contribui. As contribuições dessas funções adicionais
ções de telomerase para tumorigênese ainda precisam ser totalmente elucidadas
datado.
Induzindo Angiogênese
Como tecidos normais, os tumores requerem sustento na forma de
nutrientes e oxigênio, bem como a capacidade de evacuar
resíduos e dióxido de carbono. O neovascula-
tura, gerada pelo processo de angiogênese, aborda esses
precisa. Durante a embriogênese, o desenvolvimento da vasculatura
tura envolve o nascimento de novas células endoteliais e sua montagem
em tubos (vasculogênese), além do brotamento (angio-
gênese) de novos vasos a partir dos existentes. Seguindo isto
morfogênese, a vasculatura normal torna-se amplamente quies-
cent. No adulto, como parte de processos fisiológicos como
cicatrização de feridas e ciclo reprodutivo feminino, angiogênese
está ligado, mas apenas temporariamente. Em contraste, durante o tumor
progressão, uma '' mudança angiogênica '' é quase sempre ativada
e permanece ligado, fazendo com que a vasculatura normalmente quiescente para
brotam continuamente novos vasos que ajudam a sustentar a expansão
crescimentos neoplásicos ( Hanahan e Folkman, 1996 ).
Um corpo de evidências convincente indica que a angiogênica
mudança é governada por fatores de compensação que induzem
ou opor-se à angiogênese (Baeriswyl e Christofori, 2009; Berg-
ers e Benjamin, 2003) Alguns desses reguladores angiogênicos
são proteínas de sinalização que se ligam a células estimuladoras ou inibitórias
receptores de superfície exibidos pelas células endoteliais vasculares. O
protótipos bem conhecidos de indutores e inibidores de angiogênese
são o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A) e o trombo-
espondina-1 (TSP-1), respectivamente.
O gene VEGF-A codifica ligantes que estão envolvidos em orches-tratando o crescimento de novos vasos sanguíneos durante o período embrionário e pós-natal
desenvolvimento e, em seguida, na sobrevivência homeostática do endotélio
células, bem como em situações fisiológicas e patológicas em
o adulto. Sinalização de VEGF por meio de três receptores de tirosina quinases
(VEGFR-1–3) é regulado em vários níveis, refletindo este
complexidade de propósito. Assim, a expressão do gene VEGF pode ser
regulado positivamente por hipóxia e por sinalização oncogene ( Fer-
rara, 2009; Mac Gabhann e Popel, 2008; Carmeliet, 2005)
Além disso, os ligantes de VEGF podem ser sequestrados no extracel-
matriz lular em formas latentes que estão sujeitas a liberação e ativação
ção por proteases degradantes da matriz extracelular (por exemplo, MMP-9;
Kessenbrock et al., 2010 ). Além disso, outros proangiogênicos
sinais, como membros do fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
família, têm sido implicados na sustentação da angiogênese tumoral
quando sua expressão é regulada cronicamente (Baeriswyl
e Christofori, 2009) TSP-1, um contrapeso chave no
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switch angiogênico, também liga os receptores transmembrana dis-
desempenhado por células endoteliais e, portanto, evoca supressores
sinais que podem neutralizar estímulos pró-angiogênicos ( Kazerounian
Kazerounian, et al., 2008; Folkman, 2006, 2002; Nyberg et al.,
2005 ). A última década viu relatos de outra dúzia
tais agentes (Ribatti, 2009; Folkman, 2006; Nyberg et al.,
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et al., 2008 ).
Os vasos sanguíneos produzidos dentro dos tumores por atividade crônica
angiogênese vada e uma mistura desequilibrada de pró-angiogênicos
os sinais são tipicamente aberrantes: a neovasculatura do tumor é marcada
por brotamento capilar precoce, convoluto e excessivo
ramificação do vaso, vasos distorcidos e aumentados, sangue errático
fluxo, micro-hemorragia, vazamento e níveis anormais de
proliferação de células endoteliais e apoptose (Nagy et al., 2010;
Baluk et al., 2005 ).
A angiogênese é induzida surpreendentemente cedo durante a
estágio de desenvolvimento de cânceres invasivos em modelos animais
e em humanos. Análises histológicas de pré-malignas, não invasoras
lesões graves, incluindo displasias e carcinomas in situ decorrentes
em uma variedade de órgãos, revelaram o início do disparo do
switch angiogênico ( Raica et al., 2009; Hanahan e Folkman,
1996) Historicamente, a angiogênese foi considerada importante
apenas quando tumores macroscópicos de crescimento rápido se formaram, mas
dados mais recentes indicam que a angiogênese também contribui para
a fase pré-maligna microscópica da progressão neoplásica,
cimentando ainda mais seu status como uma marca registrada integral do câncer.
A última década testemunhou uma surpreendente efusão de
pesquisa em angiogênese. Em meio a essa riqueza de novos conhecimentos,
destacamos vários avanços de particular relevância para o tumor
fisiologia.
Gradações do interruptor angiogênico
Uma vez que a angiogênese foi ativada, os tumores exibem diversos
padrões de neovascularização. Alguns tumores, incluindo tais
tipos altamente agressivos como adenocarcinomas ductais pancreáticos,
são hipovascularizados e repletos de "desertos" estromais que são
amplamente avascular e, de fato, pode até ser ativamente antiangio-
genic (Olive et al., 2009) Muitos outros tumores, incluindo humanos
carcinomas neuroendócrinos renais e pancreáticos, são altamente
angiogênica e, consequentemente, densamente vascularizada ( Zee et al.,
2010; Turner et al., 2003)
Coletivamente, tais observações sugerem uma viagem inicial de
o interruptor angiogênico durante o desenvolvimento do tumor que é seguido
por uma intensidade variável de neovascularização contínua, a última
sendo controlado por um reostato biológico complexo que envolve
ambas as células cancerosas e o microambiente estromal associado
ment ( Baeriswyl e Christofori, 2009; Bergers e Benjamin,
2003) Digno de nota, o mecanismo de comutação pode variar em sua forma,
mesmo que o resultado líquido seja um sinal indutivo comum (por exemplo,
VEGF). Em alguns tumores, oncogenes dominantes operando dentro
células tumorais, como Ras e Myc , podem regular positivamente a expressão
de fatores angiogênicos, enquanto em outros, tais sinais indutivos
são produzidos indiretamente por células inflamatórias imunes, como dis-
xingado abaixo. A indução direta da angiogênese por onco-
genes que também conduzem a sinalização proliferativa ilustra a importância
princípio importante de que capacidades distintas podem ser
co-regulado pelos mesmos agentes de transformação.
Inibidores de angiogênese endógena presentes naturais
Barreiras à angiogênese tumoral
Pesquisas na década de 1990 revelaram que o TSP-1, bem como fragmentos
de plasmina (angiostatina) e colágeno tipo 18 (endostatina) pode
atuam como inibidores endógenos da angiogênese (Ribatti, 2009;
2005 ). A maioria são proteínas e muitas são derivadas de proteínas
clivagem de proteínas estruturais que não são elas próprias angio-
reguladores gênicos. Vários desses inibidores endógenos de
a angiogênese pode ser detectada na circulação de
ratos e humanos. Os genes que codificam vários endógenos
inibidores da angiogênese foram deletados do camundongo
linha germinativa sem efeitos fisiológicos indesejáveis; o crescimento de
tumores autóctones e implantados, no entanto, são aumentados
como consequência ( Ribatti, 2009; Nyberg et al., 2005 ). De
contraste, se os níveis circulantes de um inibidor endógeno
são geneticamente aumentados (por exemplo, via superexpressão em transgênicos
camundongos ou em tumores xenotransplantados), o crescimento do tumor é prejudicado
( Ribatti, 2009; Nyberg et al., 2005 ); curiosamente, cicatrização de feridas
e a deposição de gordura é prejudicada ou acelerada por elevação ou
expressão ablacionada de tais genes ( Cao, 2010; Seppinen et al.,
2008 ). Os dados sugerem que tal angiogênese endógena
inibidores funcionam em circunstâncias normais como fisiológicos
reguladores que modulam a angiogênese transitória durante o tecido
remodelação e cicatrização de feridas; eles também podem atuar como intrínsecos
barreiras à indução e / ou persistência da angiogênese por
neoplasias incipientes.
Pericitos são componentes importantes
da neovasculatura do tumor
Os pericitos são conhecidos como células de suporte que são
intimamente aposto às superfícies externas dos tubos endoteliais
na vasculatura do tecido normal, onde fornecem importantes
suporte mecânico e fisiológico às células endoteliais.
A vasculatura associada ao tumor, em contraste, foi retratada como
sem cobertura apreciável por essas células auxiliares. Contudo,
estudos microscópicos cuidadosos conduzidos nos últimos anos têm re-
revelou que os pericitos estão associados, embora vagamente, com os neo
vasculatura da maioria, senão de todos os tumores (Raza et al., 2010; Bergers
e Song, 2005) Mais importante, os estudos mecanicistas dis-
discutidos abaixo revelaram que a cobertura do pericito é importante
para a manutenção de uma neovasculatura tumoral funcional.
Uma variedade de células derivadas da medula óssea contribuem
para angiogênese tumoral
Agora está claro que um repertório de tipos de células originadas no osso
a medula óssea desempenha papéis cruciais na angiogênese patológica (Qian e
Pollard, 2010; Zumsteg e Christofori, 2009; Murdoch et al.,
2008; De Palma et al., 2007 ). Estes incluem células do estado inato
sistema imunológico, principalmente macrófagos, neutrófilos, mastócitos,
e progenitores mieloides - que se infiltram em lesões pré-malignas
e tumores progredidos e se agrupam nas margens de tais
lesões; as células inflamatórias peritumorais ajudam a disparar o
mudança gênica em tecido previamente quiescente e para sustentar
angiogênese em curso associada ao crescimento do tumor, além disso
para facilitar a invasão local, conforme observado abaixo. Além disso, eles podem
ajudama proteger a vasculatura dos efeitos dos medicamentos direcionados
sinalização de células endoteliais (Ferrara, 2010 ). Além disso, vários
tipos de '' células progenitoras vasculares '' derivadas da medula óssea têm
foi observado em certos casos ter migrado para neoplásicos
lesões e tornam-se intercaladas na neovasculatura como peri
citos ou células endoteliais (Patenaude et al., 2010; Kovacic e
Boehm, 2009; Lamagna e Bergers, 2006 ).
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Ativando Invasão e Metástase
Em 2000, os mecanismos subjacentes à invasão e metástase
eram em grande parte um enigma. Ficou claro que à medida que os carcinomas surgiam
de tecidos epiteliais progrediram para graus patológicos mais elevados
de malignidade, refletida na invasão local e metástases à distância,
as células cancerosas associadas normalmente desenvolveram alterações em
pode adquirir as habilidades para invadir, para resistir à apoptose e para
disseminar (Klymkowsky e Savagner, 2009; Polyak e
Weinberg, 2009; Thiery et al., 2009; Yilmaz e Christofori,
2009; Barrallo-Gimeno e Nieto, 2005) Cooptando um processo
envolvido em várias etapas da morfogênese embrionária e
cicatrização de feridas, células de carcinoma podem adquirir concomitantemente
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sua forma, bem como em sua ligação a outras células e a
a matriz extracelular (ECM). A alteração mais bem caracterizada
envolveu a perda de células de carcinoma de caderina-E, uma célula-chave para
molécula de adesão celular. Ao formar junções aderentes com
células epiteliais adjacentes, a caderina-E ajuda a montar
folhas de células e manter a quiescência das células dentro dessas
lençóis. O aumento da expressão de E-caderina foi bem estabelecido
como um antagonista de invasão e metástase, enquanto a redução
de sua expressão era conhecido por potencializar esses fenótipos. O
frequentemente observada regulação negativa e mutação ocasional
inativação de E-caderina em carcinomas humanos proporcionou forte
suporte para seu papel como um supressor-chave desta capacidade característica
( Berx e van Roy, 2009; Cavallaro e Christofori, 2004 ).
Além disso, a expressão de genes que codificam outras células
e moléculas de adesão célula a ECM são comprovadamente alteradas
em alguns carcinomas altamente agressivos, com aqueles que favorecem a citologia
estase normalmente sendo regulada para baixo. Por outro lado, adesão
moléculas normalmente associadas às migrações celulares que
ocorrem durante a embriogênese e a inflamação é frequentemente elevada
lacado. Por exemplo, N-caderina, que normalmente é expressa em
neurônios e células mesenquimais que migram durante o organogênio
esis, é regulada positivamente em muitas células de carcinoma invasivo. Além
o ganho e a perda de tais proteínas de fixação célula-célula / matriz,
os reguladores mestres de invasão e metástase foram em grande parte
desconhecido ou, quando suspeito, sem validação funcional
( Cavallaro e Christofori, 2004)
O processo de várias etapas de invasão e metástase foi
esquematizado como uma sequência de etapas discretas, muitas vezes denominado o
cascata de invasão-metástase ( Talmadge e Fidler, 2010; Fidler,
2003) Esta representação prevê uma sucessão de células biológicas
mudanças, começando com invasão local, então intravasamento por
células cancerosas em vasos sanguíneos e linfáticos próximos, trânsito de
células cancerosas através dos sistemas linfático e hematogênico,
seguido pela fuga de células cancerosas da luz de tal
vasos no parênquima de tecidos distantes (extravasamento),
a formação de pequenos nódulos de células cancerosas (micrometasta-
ses) e, finalmente, o crescimento de lesões micrometastáticas em
tumores macroscópicos, sendo esta última etapa denominada '' colonização ''.
A pesquisa sobre a capacidade de invasão e metástase tem
acelerou dramaticamente na última década como poderoso
novas ferramentas de pesquisa e modelos experimentais refinados têm
tornam-se disponíveis, e como genes regulatórios críticos foram identificados,
fied. Embora ainda seja um campo emergente repleto de grandes questões sem resposta
perguntas, um progresso significativo foi feito no delineamento
características importantes desta capacidade complexa de marca registrada. Uma admissão
uma representação incompleta desses avanços é destacada
abaixo de.
O programa EMT regula amplamente a invasão
e metástase
Um programa regulatório de desenvolvimento, referido como o '' epithe-
transição lial-mesenquimal '' (EMT), tornou-se proeminentemente
implicado como um meio pelo qual as células epiteliais transformadas
múltiplos atributos que permitem invasão e metástase. Esta
programa EMT multifacetado pode ser ativado de forma transitória ou estável,
e em diferentes graus, por células de carcinoma durante o curso de
invasão e metástase.
Um conjunto de fatores de transcrição de ação pleiotrópica, incluindo
Snail, Slug, Twist e Zeb1 / 2 orquestram o EMT e outros
processos migratórios durante a embriogênese; a maioria era inicialmente
identificados pela genética do desenvolvimento. Estes transcricionais
reguladores são expressos em várias combinações em um número
de tipos de tumor maligno e foram mostrados em experimentos
modelos de formação de carcinoma são causalmente importantes para
invasão de programação; alguns foram encontrados para eliciar metas-
tasis quando superexpressa ectopicamente ( Micalizzi et al., 2010;
Taube et al., 2010; Schmalhofer et al., 2009; Yang e Weinberg,
2008 ). Incluído entre as características biológicas celulares evocadas por tais
fatores de transcrição são perda de junções aderentes e associações
conversão atada de um poligonal / epitelial para um delgado / fibro
morfologia blástica, expressão de enzimas degradantes de matriz,
motilidade aumentada e resistência aumentada à apoptose - todos
traços implicados nos processos de invasão e metástase.
Vários desses fatores de transcrição podem reprimir diretamente E-cad-
expressão do gene herin, privando assim o epitélio neoplásico
células deste supressor chave de motilidade e invasividade (Peinado
et al., 2004 ).
A evidência disponível sugere que essas transcrições
fatores regulam-se mutuamente, bem como conjuntos sobrepostos de alvos
genes. Nenhuma regra foi ainda estabelecida para descrever sua interação
ações e as condições que regem sua expressão.
Evidências da genética do desenvolvimento indicam que
sinais recebidos de células vizinhas no embrião são
envolvidos no desencadeamento da expressão desses fatores de transcrição
nas células destinadas a passar por um EMT ( Micalizzi et al.,
2010 ); de forma análoga, evidências crescentes sugerem
que as interações heterotípicas de células cancerosas com
células estromais associadas a tumor podem induzir a expressão do
fenótipos de células malignas que são conhecidos por serem coreografados
por um ou mais desses reguladores transcricionais ( Karnoub e
Weinberg, 2006–2007; Brabletz et al., 2001 ). Além disso, câncer
células nas margens invasivas de certos carcinomas podem ser
visto ter sido submetido a um EMT, sugerindo que este tipo de câncer
células estão sujeitas a estímulos microambientais distintos de
aqueles recebidos por células cancerosas localizadas nos núcleos destes
lesões ( Hlubek et al., 2007)
Embora a evidência ainda esteja incompleta, parece que
Fatores de transcrição indutores de EMT são capazes de orquestrar a maioria
etapas da cascata de invasão-metástase salvam a etapa final de
colonização. Ainda sabemos muito pouco sobre as várias manifestações
tações e estabilidade temporal do estado mesenquimal
produzido por um EMT. Embora a expressão de indução de EMT
fatores de transcrição foram observados em certos
tipos de tumor, como sarcomas e tumores neuroectodérmicos,
seus papéis na programação de traços malignos nesses tumores são
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atualmente mal documentado. Além disso, continua a ser
determinouse as células de carcinoma invasivo necessariamente
adquirir sua capacidade por meio da ativação de partes do EMT
programa, ou se programas regulatórios alternativos também podem
habilitar esse recurso.
Contribuições heterotípicas de células estromais para a invasão
e metástase
É cada vez mais aparente que a interferência entre as células cancerosas
e as células do estroma neoplásico estão envolvidas na adquirida
simplista; em vez disso, em muitos casos, as células cancerosas podem entrar em
um programa EMT apenas parcialmente, adquirindo assim novos mesen-
traços quimais enquanto continua a expressar traços epiteliais residuais.
Formas distintas de invasão podem estar subjacentes a diferentes
Tipos de câncer
O programa EMT regula um tipo específico de invasão
que foi denominado '' mesenquimal ''. Além disso, dois outros
modos distintos de invasão foram identificados e implicados
na invasão de células cancerosas (Friedl e Wolf, 2008, 2010) '' Coletivo
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capacidade de crescimento invasivo e metástase ( Egeblad et al.,
2010; Qian e Pollard, 2010; Joyce e Pollard, 2009; Kalluri
e Zeisberg, 2006 ). Essa sinalização pode afetar o carcinoma
células e agir para alterar suas capacidades de marca, conforme sugerido
acima de. Por exemplo, células-tronco mesenquimais (MSCs) presentes
no estroma tumoral foram encontrados para secretar CCL5 / RANTES
em resposta a sinais liberados por células cancerosas; CCL5 então age
reciprocamente nas células cancerosas para estimular o comportamento invasivo
( Karnoub et al., 2007)
Macrófagos na periferia do tumor podem promover invasão local
fornecendo enzimas de degradação da matriz, como metaloprotei-
nases e proteases de cistepsina cisteína ( Kessenbrock et al.,
2010; Joyce e Pollard, 2009; Palermo e Joyce, 2008; Mo-
hamed e Sloane, 2006); em um sistema modelo, a invasão
macrófagos promotores são ativados por IL-4 produzida pelo
células cancerosas (Gocheva et al., 2010 ). E em um experimental
modelo de câncer de mama metastático, macro associado ao tumor
fagos (TAMs) fornecem fator de crescimento epidérmico (EGF) para a mama
células cancerosas, enquanto as células cancerosas estimulam reciprocamente o
macrófagos com CSF-1; suas interações combinadas facilitam
intravasamento no sistema circulatório e disseminação metastática
inação das células cancerosas ( Qian e Pollard, 2010; Wyckoff et al.,
2007)
Observações como essas indicam que os fenótipos de alta
grau de malignidade não surge em uma célula estritamente autônoma
forma, e que sua manifestação não pode ser entendida
somente por meio de análises de genomas de células tumorais. Um importante
implicação, ainda não testada, é que a capacidade de negociar a maior parte
as etapas da cascata de invasão-metástase podem ser adquiridas
em certos tumores sem a necessidade de que o associado
as células cancerosas sofrem mutações adicionais além daquelas que
eram necessários para a formação do tumor primário.
Plasticidade no Programa de Crescimento Invasivo
O papel dos sinais contextuais na indução de um crescimento invasivo
capacidade (muitas vezes através de um EMT) implica a possibilidade de reversão
capacidade, em que as células cancerosas que se disseminaram de um primário
tumor para um local de tecido mais distante pode não se beneficiar mais do
estroma ativado e sinais indutores de invasão / EMT que eles
experiente enquanto residia no tumor primário; Na falta de
da exposição contínua a esses sinais, as células do carcinoma podem reverter
em suas novas casas para um estado não invasivo. Assim, as células do carcinoma
que foram submetidos a um EMT durante a invasão inicial e meta-
a disseminação estática pode passar pelo processo reverso,
denominada transição mesenquimal-epitelial (MET). Este plas-
ticidade pode resultar na formação de novas colônias de tumor de carcinoma
células noma exibindo uma histopatologia semelhante às de carci
células noma no tumor primário que nunca foram submetidas a um EMT
( Hugo et al., 2007) Além disso, a noção de que as células cancerosas
passar rotineiramente por um programa EMT completo provavelmente será
invasão '' envolve nódulos de células cancerosas avançando em massa
em tecidos adjacentes e é característico de, por exemplo,
carcinomas de células escamosas; curiosamente, esses tipos de câncer são
raramente metastático, sugerindo que esta forma de invasão carece
certos atributos funcionais que facilitam a metástase. Menos claro
é a prevalência de uma forma de invasão '' amebóide '' (Madsen
e Sahai, 2010; Sabeh et al., 2009 ), em que câncer individual
células mostram plasticidade morfológica, permitindo-lhes deslizar
através dos interstícios existentes na matriz extracelular, em vez
do que limpar um caminho para si mesmos, como ocorre em ambos os meses
formas quimais e coletivas de invasão. Atualmente não está recuperado
resolvido se as células cancerosas participam do coletivo e
formas amebóides de invasão empregam componentes da EMT
programa, ou se programas de células biológicas totalmente diferentes
são responsáveis por coreografar essas invasões alternativas
programas.
Outro conceito emergente, observado acima, envolve o facilitador
ção da invasão de células cancerosas por células inflamatórias que se reúnem
nas fronteiras dos tumores, produzindo o extracelular
enzimas que degradam a matriz e outros fatores que permitem a invasão
crescimento sive ( Kessenbrock et al., 2010; Qian e Pollard, 2010;
Joyce e Pollard, 2009); essas funções podem evitar o
necessidade de células cancerosas para produzir essas proteínas por meio de
ção de programas EMT. Assim, as células cancerosas podem secretar o
quimioatraentes que recrutam as células inflamatórias pró-invasivas
em vez de produzir as enzimas que degradam a matriz,
eus.
A Assombrosa Complexidade da Colonização Metastática
A metástase pode ser dividida em duas fases principais: a
disseminação física de células cancerosas do tumor primário
a tecidos distantes, e a adaptação dessas células a tecidos estranhos
microambientes de tecido que resultam em colonização bem-sucedida,
isto é, o crescimento de micrometástases em tumores macroscópicos.
As múltiplas etapas de disseminação parecem estar no
âmbito do EMT e programas migratórios de ação semelhante.
A colonização, no entanto, não está estritamente associada à física
disseminação, conforme evidenciado pela presença em muitos pacientes
de uma miríade de micrometástases que se disseminaram com sucesso
mas nunca progride para tumores metastáticos macroscópicos ( Tal-
madge e Fidler, 2010; McGowan et al., 2009; Aguirre-Ghiso,
2007; Townson e Chambers, 2006; Fidler, 2003)
Em alguns tipos de câncer, o tumor primário pode liberar
fatores supressores sistêmicos que processam tais micrometástases
dormente, conforme revelado clinicamente por crescimento metastático explosivo
logo após a ressecção do crescimento primário (Demicheli et al.,
2008; Folkman, 2002) Em outros, no entanto, como câncer de mama
e melanoma, metástases macroscópicas podem irromper décadas
depois que um tumor primário foi removido cirurgicamente ou farmaco-
destruído logicamente; estes crescimentos de tumor metastático, evidentemente
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refletem micrometástases dormentes que foram resolvidas, após muitas tentativas
e erro, o problema complexo da colonização de tecidos ( Barkan,
et al., 2010; Aguirre-Ghiso, 2007; Townson e Chambers, 2006)
Pode-se inferir de tais histórias naturais que micrometasta-
ses podem carecer de outras capacidades marcantes necessárias para vigorosa
crescimento, como a capacidade de ativar a angiogênese; na verdade o
incapacidade de certos micromesma dormentes gerados experimentalmente
tástases para formar tumores macroscópicos tem sido atribuída à sua
falha em ativar a angiogênese tumoral ( Naumov et al., 2008;
Aguirre-Ghiso, 2007) Além disso, experimentos recentes têm
mostrado que a fome de nutrientes pode induzirautofagia intensa
que faz com que as células cancerosas diminuam e adotem um estado de reversibilidade
que as células tumorais primárias que entram na circulação são fortuitamente
dotado da capacidade de colonizar certos locais distantes de tecido
( Talmadge e Fidler, 2010 ). Alternativamente, a capacidade de colonizar
tecidos específicos só podem se desenvolver em resposta ao
pressão sobre as células cancerosas já disseminadas para se adaptarem a
crescimento em microambientes de tecido estranho.
Tendo desenvolvido essa capacidade de colonização específica de tecido, o
células em colônias metastáticas podem prosseguir para se disseminar ainda mais,
não apenas para novos locais no corpo, mas também de volta para o primário
tumores em que seus ancestrais surgiram. Assim, o tecido
programas de colonização específicos que são evidentes entre as células
dentro de um tumor primário pode não se originar do tumor clássico
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dormência; tais células podem sair deste estado e continuar ativas
crescimento e proliferação quando mudanças no microambiente do tecido
ment, como o acesso a mais nutrientes, permitir ( Kenific et al.,
2010; Lu et al., 2008 ). Outros mecanismos de micrometastática
dormência pode envolver sinais anti-crescimento embutidos em
matriz extracelular de tecido ( Barkan et al., 2010 ) e tumor-sup-
ações urgentes do sistema imunológico ( Teng et al., 2008;
Aguirre-Ghiso, 2007 ).
A maioria das células cancerosas disseminadas são provavelmente mal adaptadas
remetido, pelo menos inicialmente, ao microambiente do tecido em
que eles pousaram. Assim, cada tipo de disseminado
a célula cancerosa pode precisar desenvolver seu próprio conjunto de soluções ad hoc
para o problema de prosperar no microambiente de um ou
outro tecido estranho ( Gupta et al., 2005) Essas adaptações
pode exigir centenas de programas de colonização distintos, cada um
ditado pelo tipo de disseminação da célula cancerosa e a natureza
do microambiente do tecido em que a colonização é
processo. Conforme discutido abaixo, no entanto, certos tecidos
microambientes podem ser pré-ordenados para serem intrinsecamente hospitalares
tabela para células cancerosas disseminadas (Peinado et al., 2011;
Talmadge e Fidler, 2010 ).
A disseminação metastática tem sido descrita como a última
passo na progressão do tumor primário em várias etapas e, de fato, para
muitos tumores, esse é provavelmente o caso, conforme ilustrado por
estudos de sequenciamento do genoma que apresentam evidências genéticas para
evolução clonal do adenocarcinoma ductal pancreático para metass-
tasis ( Campbell et al., 2010; Luebeck, 2010; Yachida et al.,
2010) Por outro lado, as evidências surgiram recentemente
indicando que as células podem se disseminar notavelmente cedo,
dispersando-se de lesões pré-malignas ostensivamente não invasivas em
ratos e humanos ( Coghlin e Murray, 2010; Klein,
2009) Além disso, as micrometástases podem ser geradas a partir de
tumores primários que não são obviamente invasivos, mas possuem
uma neovasculatura com falta de integridade luminal (Gerhardt e
Semb, 2008 ). Embora as células cancerosas possam se disseminar claramente
a partir de tais lesões pré-neoplásicas e semear a medula óssea
e outros tecidos, sua capacidade de colonizar esses locais e
desenvolvem-se em macrometástases patologicamente significativas
permanece não comprovado. No momento, vemos este início metastático
disseminação como um fenômeno demonstrável em camundongos e humanos
homens cujo significado clínico ainda não foi estabelecido.
Além do momento de sua disseminação, também permanece
não está claro quando e onde as células cancerosas desenvolvem a capacidade de colo-
nize tecidos estranhos como tumores macroscópicos. Esta capacidade pode
surgem durante a formação do tumor primário como resultado de um tumor
caminho de desenvolvimento particular antes de qualquer disseminação, como
progressão ocorrendo dentro da lesão primária, mas em vez disso
de emigrantes que voltaram para casa (Kim et al., 2009)
Essa nova propagação é consistente com os estudos mencionados acima
de metástase de câncer pancreático humano ( Campbell et al.,
2010; Luebeck, 2010; Yachida et al., 2010) Dito de outra forma,
os fenótipos e programas de expressão gênica subjacentes de
as populações de células cancerosas (e das células-tronco cancerosas
discutido abaixo) dentro de tumores primários pode ser significativamente
modificado pela migração reversa de seus metastáticos distantes
progênie.
Implícito neste processo de auto-propagação está outra noção: o
estroma de suporte que surge em um tumor primário e contribui
à sua aquisição de características malignas pode fornecer intrinsecamente
um local hospitaleiro para nova semeadura e colonização por meio da circulação
células cancerosas provenientes de lesões metastáticas.
Esclarecer os programas regulatórios que permitem metastático
a colonização representa uma importante agenda para pesquisas futuras.
Um progresso substancial está sendo feito, por exemplo, na definição de conjuntos
de genes ('' assinaturas metastáticas '') que se correlacionam e aparecem
para facilitar o estabelecimento de metástases macroscópicas em
tecidos específicos (Coghlin e Murray, 2010; Bos et al., 2009;
Olson et al., 2009; Nguyen et al., 2009; Gupta et al., 2005 ). O
desafio é considerável, dada a aparente multidão de
programas de colonização distintos citados acima. Além disso, coloniza-
é improvável que dependa exclusivamente de células autônomas
processos. Em vez disso, quase certamente requer o estabelecimento
de um microambiente tumoral permissivo composto por
células de suporte estromais críticas. Por essas razões, o processo
da colonização é provável que englobe um grande número de células
programas biológicos que são, em conjunto, consideravelmente mais
complexo e diverso do que as etapas anteriores de metastático
disseminação.
Programação de capacidades Hallmark
por Circuito Intracelular
Em 2000, apresentamos uma metáfora, na qual os numerosos
moléculas de sinalização que afetam as células cancerosas operam como nódulos
e ramos de circuitos integrados elaborados que são reprog-
derivados compactados dos circuitos que operam em células normais.
A década seguinte solidificou a representação original
desses circuitos e expandiu o catálogo de sinais e o
interconexões de suas vias de sinalização. É difícil senão
impossível retratar graficamente este circuito de forma abrangente
e coerentemente, como já acontecia em 2000.
Agora sugerimos um retrato deste circuito que está alinhado com
características individuais do câncer. Assim, o intracelular integrado
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circuito pode ser segmentado em subcircuitos distintos, cada um dos quais
é especializada para oferecer suporte a uma propriedade biológica celular discreta em
células normais e é reprogramado para implementar
uma capacidade característica em células cancerosas ( Figura 2) Apenas um subconjunto de
recursos marcantes são abordados nesta figura, seja porque
seus circuitos de controle subjacentes permanecem mal compreendidos ou
porque eles se sobrepõem amplamente aos retratados aqui.
Uma dimensão adicional de complexidade envolve considerável
interconexões e, portanto, crosstalk entre as sub-
circuitos. Por exemplo, certos eventos oncogênicos podem afetar
múltiplas capacidades, conforme ilustrado pelos diversos efeitos que
oncogenes proeminentes, como RAS mutante e regulado positivamente
MYC , tem vários recursos de marca registrada (por exemplo, proliferativa
sinalização, metabolismo de energia, angiogênese, invasão e
sobrevivência). Antecipamos que as versões futuras deste integrado
circuito irá abranger subcircuitos e marcas associadas
capacidades que ainda não foram abordadas aqui.
CARACTERÍSTICAS HABILITADORAS E EMERGENTES
HALLMARKS
Definimos