FISIOPATOLOGIA E TERAPIA NUTRICIONAL DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO

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FISIOPATOLOGIA E TERAPIA NUTRICIONAL NOS ERROS INATOS DO METABOLISMO
O QUE SÃO ERROS INATOS? 
- Categoria 1: Alterações que afetam - São distúrbios 
de natureza genética (autossômica recessiva) que 
geralmente correspondem a um defeito enzimático 
capaz de acarretar a interrupção de uma vida 
metabólica. 
- Existem mais de 500 doenças descritas, sendo 
consideradas raras: frequência de 1/5000 nascidos 
vivos. 
CATEGORIAS 
- Categoria 1: Alterações que afetam a um único 
sistema orgânico ou apenas um órgão. 
- Categoria 2: Compromete uma via metabólica 
comum a diversos órgãos ou restrito a um órgão 
apenas, porém com manifestações sistêmicas. Pode 
ser dividida em 3 grupos: 
Grupos Características Doenças 
1 - Defeito na 
síntese/ 
catabolismo 
de moléculas 
complexas 
Sinais e 
sintomas 
permanentes 
e progressivos 
Doenças lisossomias 
e peroxissomiais 
Adrenoleucodistrofia 
ligada ao X 
2 - Defeito no 
metabolismo 
intermediário 
Inxtoxicação 
aguda e 
crônica 
Aminoácidos, ácidos 
orgânicos, ciclo da 
ureia e intolerância 
aos açúcares 
3 - Defeitos na 
produção/ 
utilização de 
energia 
Metabolismo 
intermediário 
de fígado, 
músculo ou 
cérebro 
Doenças de depósito 
de glicogênio; 
hiperlacticemias 
congênitas; doenças 
mitocondriais e 
defeito da beta-
oxidação de ácidos 
graxos. 
A maioria das doenças estão relacionadas com defeitos 
no metabolismo de proteínas, açúcares e lipídeos. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Critérios e sinais que sem outra causa definida levam 
a pensar em uma Doença Metabólica Hereditária: 
• Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, 
acidose, distúrbio hidroeletrolítico, entre 
outros. 
 
 
• Crianças que, em associação aos citados acima, 
apresentem odores peculiares ou dismorfias. 
• Perda de habilidades adquiridas 
anteriormente. 
• História de recorrência familiar ou 
consanguinidade entre os pais. 
- Para o diagnóstico: Historia clínica da doença e exame 
físico. 
- O diagnóstico clínico é dificultado pelo enorme 
número de doenças de grande complexidade, pela 
variedade de sintomas clínicos, além de serem 
consideradas raras. 
DIAGNÓSTICO 
- Pré-natal: Realizado quando nas famílias existe 
diagnóstico de uma doença metabólica e em pais 
consanguíneos. 
- Triagem neonatal: Teste do pezinho - Pode identificar 
alguns erros inatos (fenilcetonúria). 
- Diagnóstico definitivo: Determinação da atividade 
enzimática; Identificação do defeito molecular. 
OBJETIVO DA TERAPIA NUTRICIONAL 
- As intervenções nutricionais são desenvolvidas para 
contornar a ausência ou inatividade de enzimas a 
partir: 
• Restringir a quantidade de substrato 
disponível 
• Suplementar a quantidade do produto 
• Suplementar o cofator enzimático 
• Uma combinação de qualquer uma dessas 
abordagens 
TIPOS DE ERROS INATOS DO METABOLISMO 
- Distúrbios de aminoácidos (aminoácidopatias): 
• Fenilcetonúria 
• Leucinose 
• Homocistinúria 
- Distúrbios de carboidratos 
 
• Galactosemia 
• Glicogenoses 
• Frutosemia 
- Distúrbios do ciclo da ureia 
Distúrbios de Aminoácidos 
FENILCETONÚRIA (PKU) 
- L-fenilalanina: Aminoácido essencial e usado à síntese 
proteica. 
- A maior parte é oxidada em tirosina e uma parte 
menor em outros metabólitos (ácido fenilpirúvico). 
- A hipofenilalanemia no cérebro parecem influenciar 
negativamente as taxas de síntese proteica, o que pode 
prejudicar a proliferação dendrítica e a mielinização, 
aumentar o turnover da mielina e inibir a síntese de 
serotonina, dopamina e noradrenalina. 
Quadro clínico: 
- Ao nascimento, os fenilcetonúricos são clinicamente 
normais, não sendo aparente uma relação entre a 
gravidade da doença e o peso ao nascer. 
- Principais sintomas e sinais clínicos: 
• Atraso psicomotor 
• Odor característico na urina, devido a excreção 
de ácido fenilacético 
• Espasmos 
• Alterações no eletroencefaloframa (EEG) 
• Microcefalia 
• Eczema (em 20 a 40% dos indivíduos) 
• Diminuição da pigmentação dos olhos, cabelo 
e pele 
Quadro clínico - Materno: 
- Caracterizado por baixo peso ao nascer, microcefalia, 
retardo mental pós-natal, agenesia/hipoplasia de 
corpo caloso. 
Quadro clínico - Adultos: 
- Os que não fazem restrição apresentam um aumento 
de incidência de depressão, ansiedade e dificuldades 
psicossociais. 
- A deficiência de BH4: Causa uma deficiência mental 
grave, convulsões e irritabilidade (não é corrigida pela 
restrição dietética da fenilalalina - Tratamento clínico 
específico). 
*A variabilidade entre os fenilcetonúricos não depende 
apenas dos fatores genéticos; fatores ambientais e 
estilo de vida diferentes, como a idade do início do 
tratamento e o grau e controle da dieta, também 
contribuem para estas variações. 
DIAGNÓSTICO 
- É realizado através da triagem neonatal em até 48h 
pós-parto - Teste do pezinho. 
- Classificação: 
• Fenilcetonúria clássica: > 20 mg/dL 
• Fenilcetonúria leve: Entre 6 mg/dL e 20 mg/dL 
• Hiperfilalaninemia persistente benigna ou 
permanente: Entre 3 mg/dL e 6 mg/dL 
TERAPIA NUTRICIONAL 
Objetivos: 
- A dieta deve ser nutricionalmente completa, de fácil 
preparo, de sabor agradável e adaptada ao estilo de 
vida de cada paciente. 
- Ao mesmo tempo, a dieta deve possibilitar a 
manutenção dos níveis de FAL sanguíneos aceitáveis de 
acordo com a tolerância individual de metabolização 
da FAL de cada paciente e proporcionar crescimento e 
desenvolvimento dentro da normalidade. 
- Recomendar o tratamento dietético para toda a vida! 
 
Fenilalanina: 
- A recomendação deve ser individualizada, depende 
da atividade enzimática, idade, velocidade de 
crescimento e estado de saúde. 
- Inicio do tratamento: Leite materno (mantido como 
fonte de FAL) + Fórmula. 
 
Exclusão total da FAL da dieta até redução dos seus 
níveis séricos: 
- Valores de FAL ao rastreio superiores a 20 mg/dL - 
Pausa durante 2 dias. 
 
- Suspender provisoriamente o aleitamento materno - 
Oferecer a fórmula metabólica + Completar as 
necessidades energéticas (proteína e carboidrato). 
 
Acompanhamento: 
- Recomendações diárias de ingestão de aminoácidos e 
proteínas totais para lactantes, crianças e adultos com 
fenilcetonúria. 
Calorias 
Lactantes Kcal/kg/dia 
< 6 meses 145 a 195 
6 a 12 meses 135 a 180 
Crianças Kcal/dia 
1 a 4 anos 1300 
4 a 7 anos 1700 
7 a 11 anos 2400 
11 a 15 anos 2200 a 2700 
15 a 19 anos 1800 a 2100 
- Calorias: Manter ganho de peso adequado. 
- Proteínas: 
• Alimentos ricos em proteínas de origem 
vegetal ou animal não devem fazer parte da 
dieta. 
• Frutas, hortaliças e outros alimentos in natura 
ou processados com baixo teor de proteína 
podem ser consumidos em quantidades 
controladas. 
Proteínas 
Lactantes g/kg/dia 
< 6 meses 3,0 a 3,5 
6 a 12 meses 2,5 a 3,0 
Crianças g/dia 
1 a 4 anos 30 
4 a 7 anos 35 
7 a < 11 anos 40 
- Carboidratos: 
• 0 a 12 meses: 30 a 35% do VET 
• 1 a 19 anos: 50 a 60% do VET 
- Lipídeos: 
• 0 a 12 meses: 50% do VET 
• 1 a 19 anos: 35% do VET 
• Ácidos graxos de cadeia longa: A acuidade 
visual e o desenvolvimento neurológico. 
• A diminuição da síntese endógena dos ácidos 
araquidônico e DHA, a partir, respectivamente, 
do ácido linoleico e ácido a-linolênico - 
SUPLEMENTAR! 
GRUPO VERDE 
Permitidos: Alimentos deste grupo no precisam de 
cálculo do conteúdo de FAL para serem 
consumidos. 
Frutas: Maioria das frutas, com excreção de figos 
secos. 
Vegetais: Maioria dos vegetais, picles em vinagre. 
Gorduras: Manteiga, margarina, toucinho, óleos e 
gorduras vegetais. 
Bebidas: Limonada, café, chá, água mineral, sucos de 
frutas e refrigerantes sem aspartame. 
Açúcares: Refinados, balas de frutas e gomas, 
pirulitos, geleias de frutas, manjar, tapioca, sagu. 
GRUPO AMARELO 
Alimentos deste grupo contêm níveis médios de 
FAL, devendo seu conteúdo ser calculado 
acuradamente. Pesar a comida após cozinhar. 
Vegetais: Batatas, aipim, batata-doce.Frutas: Banana (uma pequena porção por dia), 
abacate, maracujá, frutas secas. 
Alimentos especiais com baixo teor de proteína. 
Arroz. 
GRUPO VERMELHO 
Alimentos deste grupo contêm altos níveis de FAL e 
não devem ser consumidos por pacientes com FNC. 
Todos os tipos de carnes, peixe, ovos. 
Nozes, soja, lentilha, ervilha, feijão, leite e produtos 
feitos destes alimentos. 
Laticínios: Leite, queijos, sorvete, cremes. 
Grãos, mingau de leite, cereais, pão, massas, aveia. 
Chocolate e achocolatados. 
Aspartame. 
 
LEUCINOSE 
- Doença de xarope de bordo 
- Trata-se de uma aminoacidopatia. 
- Caracterizada pelo aumento na concentração de aa 
leucina, isoleucina e valina (devido a um defeito na 
atividade enzimática, desidrogenase de cetoácido de 
cadeia ramificada. 
SINAIS CLÍNICOS 
- Os lactentes são normais ao nascimento 
- Com 4 a 5 dias de vida apresentam diminuição do 
apetite, vômitos, letargia e hipertonia periódica 
 
- Ao longo do final da primeira semana de vida a 
presença de odor característico adocicado, semelhante 
ao malte, na urina e no suor do lactente - o ideal é 
diagnóstico precoce: Manifesta-se como encefalopatia 
metabólica 
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA 
- Forma clássica: 
• Os indivíduos apresentam 2% de atividade 
normal de desidrogenase de cetoácido de 
cadeia ramificada 
• Forma mais grave e comum 
• Sintomas surgem entre 4 a 7 dias de vida 
- Forma intermediária: 
• Indivíduos apresentam de 3 a 30% da atividade 
normal da enzima 
• Forma menos grave e menos comum 
• Os sintomas surgem em torno de 5 meses a 7 
anos de idade 
- Forma intermitente: 
• De 5 a 20% de atividade normal 
• Forma menos grave e menos comum 
- Forma responsiva a tiamina: 
• Indivíduos possuem de 30 a 40% da atividade 
enzimática 
• Similar a intermediária, porém mais rara 
• Os indivíduos respondem ao uso da tiamina 
- Forma por deficiência de diidrolipoildesidrogenase 
(E3): 
• E3 é a parte do complexo da enzima e sua 
deficiência é rara 
• Os sintomas podem surgir no período neonatal 
ou mais tarde 
• Ocorrer acidose lática 
DIAGNÓSTICO 
- Não é rotineiramente investigado nos testes de 
triagem neonatal! 
• Considerar sinais clínicos 
• Resultado positivo da dinitrofenil-hidrazina 
(DNPH) na urina 
• Dosagens dos aa sérico (leucina, isoleucina e 
valina) 
TRATAMENTO CLÍNICO 
- Manter a concentração normal de leucina no soro 
- Prevenir deficiência de leucina, isoleucina e valina 
- Crescimento adequado 
- Aa neutros e controlar o catabolismo 
TERAPIA NUTRICIONAL 
- Considerar 3 fatores: 
• Tolerância à leucina 
• Necessidade de proteína total requerida para 
o crescimento 
• Necessidade de calorias 
TRATAMENTO DA CRISE AGUDA 
- Objetivo: Atingir o controle dos níveis de leucina, 
fornecendo de forma adequada calorias (hipercalórico) 
e fórmulas especiais para evitar o catabolismo. 
• Monitorar os níveis de aa ramificados (a cada 
12 horas) 
• Retirr todas as fontes de proteínas naturais 
(Inclusive o leite materno) 
• Dieta isenta de aa ramificados (Restrição 
proteica) 
• A leucina deve ser adicionada na dieta quando 
seus níveis estiverem normais 
• Fornecer isoleucina, valina, tirosina 
• Repor glutamina e alanina (Normalizar os 
neurotransmissores) 
TRATAMENTO A LONGO PRAZO 
- Promover o crescimento adequado de crianças e 
manter o peso em adultos 
- Manter o estado nutricional adequado 
- Prevenir o catabolismo proteico 
*Restringir isoleucina leucina e valina de acordo com a 
tolerância do indivíduo e para manter níveis 
plasmáticos adequados: 
• Leucina: Entre 100 a 300 mm/L 
 
• Isoleucina: 200 a 400 mm/L 
FÓRMULAS 
- Milupa MSUD 1: Isenta de isoleucina, leucina e valina. 
Até aos 12 meses. 
- Milupa MSUD 2 Prima: Isenta de isoleucina, leucina e 
valina. A partir de 1 ano. 
- MSUD Lophlex LQ: Isenta de isoleucina, leucina e 
valina. A partir dos 4 anos. 
HEMOCISTINÚRIA 
- Erro inato do metabolismo dos aa que têm enxofre 
em sua estrutura (distúrbio de transulfuração). 
- Causa mais comum: Deficiência da enzima 
cistationina beta-sintase (CBS). 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Fenótipo de marfanoide - Aspecto de síndrome 
de Marfan: Altos e magros 
• Osteoporose 
• Luxação ou deslocamento do cristalino 
(ectopia lentis) 
• Complicações tromboembólicas 
• Retardo psicomotor 
• Transtornos psiquiátricos 
*As características físicas surgem em semanas ou 
meses após o nascimento 
*O tratamento precoce contribui para um melhor 
prognóstico 
DIAGNÓSTICO 
- Elevação da metionina a homocisteína no sangue e 
urina (principalmente de homocisteína) 
- Na homocisteína por deficiência da CBS: Ocorre 
aumento dos dois aa no plasma 
- Níveis elevados: 
• Homocisteína: > 100 µmol/L (níveis normais = 
5 a 15 µmol/L) 
• Metionina: > 50 µmol/L (níveis normais entre 
10 a 40 µmol/L) 
- Teste da determinação da atividade da enzima CBS 
TERAPIA NUTRICIONAL 
- Manter a concentração plasmática de homocisteína 
dentro dos valores recomendados: de 5 a 15 µmol/L 
• Redução da ingestão de metionina na dieta 
• Aumentar a atividade enzimática residual 
suplementado com pirodixina (150 mg/dia em 
lactente; 200 a 500 mg/dia em escolares e 500 
a 1200 mg/dia em adolescentes) + ácido fólico 
(5 a 10 mg/dia). 
- Manter a concentração de metionina dentro do 
recomendado (10 a 40 µmol/L) 
- Manter a concentração de cistina dentro da faixa de 
normalidade (47 a 87 µmol/L) 
- Promover o crescimento adequado em crianças e 
manter o peso em adultos 
- Estabelecer o estado nutricional adequado 
- Prevenir catabolismo protéico e eventos 
troboembólicos 
ACOMPNHAMENTO 
- Avaliação clínica e dosagem sérica de homocisteína a 
cada 3 meses. 
- Dosagem sérica de proteínas totais e frações, pré-
albumina, Ca, P, hemograma e fosfatase alcalina a cada 
6 meses. 
- Densitometria óssea anualmente. 
- Acompanhamento multiprofissional. 
 
Distúrbios de Carboidratos 
GALACTOSEMIA 
- Erro inato do metabolismo da galactose. 
- O metabolismo desses carboidratos envolve 3 
enzimas. 
• GALT (tipo 1) 
• GALK (tipo 2) 
• GALE (tipo 3) 
SINAIS CLÍNICOS 
- Após a ingestão de leite materno por alguns dias ou 
fórmulas com lactose as crianças com essa doença 
apresentam: 
 
• Sucção débil, baixo peso ponderal, 
hipoglicemia, hepatomegalia, alterações de 
coagulação, icterícia e hiperamonemia. 
*Tratamento tardio: Prognóstico ruim: Podem 
apresentar catarata, déficit ponderoestatural e déficit 
neurológicos. 
*Diagnóstico: Dosagem de galactose sérica, galactose-
1-fosfato e atividade de GALT eritrocitária. 
TERAPIA NUTRICIONAL 
- Visa a manutenção da Gal-1-P (eritrócitos) entre 2-4 
mg/dL. 
- A partir da suspeita de galactosemia deve-se 
suspender o leite materno ou fórmula com lactose e 
introduzir à base de proteína isolada de soja 
(suplementada com Ca). 
- As restrições dietéticas deverão continuar por toda a 
vida. 
GLICOGENOSES 
- Grupo de doenças metabólicas causadas pela 
deficiência enzimática na síntese ou degradação do 
glicogênio. 
QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO 
- No período neonatal pode apresentar hipoglicemia e 
acidose láctica. 
- Quadro mais comum (no 3° ao 4° mês de vida): 
• Hepatomegalia, fácies de boneca, aumento 
dos rins, hipoglicemia, acidose metabólica, 
hiperlacticemia, dislipidemia (aumento do 
triglicerídeos, LDL e VLDL) 
*Se a doença não for tratada: O indivíduo portador 
pode ter baixa estatura, hipotrofia dos músculos, 
diarreia intermitente e hiperuricemia. 
*Diagnóstico: Associação do quadro clínico + 
Tolerância oral de glicose + Dosagem sérica de glicose 
e lactato. 
TERAPIA NUTRICIONAL 
- Objetivos: 
• Prevenir a hipoglicemia 
• Normalizar os níveis de lipídeos séricos 
• Estabilizar as alterações metabólicas 
• Suprir as recomendações nutricionais visando 
garantir o crescimento e o desenvolvimento 
em crianças e manter o peso em adultos. 
- Estratégias para evitar a hipoglicemia (manter a 
glicemia> 70 mg/dL) 
- Ofertar fórmulas isentas de sacarose, frutose e 
lactose em lactentes a cada 2 a 3 horas 
- No jejum prolongado (Acordar a criança a cada 3 a 4 
horas) 
- Fracionar a dieta durante o dia e ofertar carboidrato 
como o amido de milho cru 
- Distribuição de nutrientes: 
• Carboidratos (complexos): 60 a 70% 
• Lipídeos: 25 a 35% 
• Proteínas: 10 a 15% 
FRUTOSEMIA 
- Doença metabólica causada pela deficiência 
enzimática de Aldolase B (1,6-bifosfato aldolase) 
- Indivíduos podem apresentar desconforto 
gastrointestinal, vômitos, diarreia, distensão 
abdominal e flatulência. 
• Fermentação da frutose pela flora intestinal, 
gerando excesso de H, metano, dióxido de 
carbono e outros. 
- Quando absorvida, a frutose é pouco aproveitada: 
excesso é tóxico, causado hiperuricemia e acidose 
lática. 
QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO 
- Podem apresentar: 
• Hipoglicemia (não é exarcebada - Leite 
materno não afeta, atenção as fórmulas 
infantis com frutose). 
• Intoxicação hepática (Ascite, hepatomegalia e 
icterícia) 
• Danos renais: Oligúria, edema e palidez 
• Baixo peso e baixa estatura 
- Diagnóstico: 
• Teste de tolerância à glicose (Atenção a 
hipoglicemia) 
• Teste enzimático da Aldalose B 
 
TERAPIA NUTRICIONAL 
- Objetivos: 
• A dieta deve garantir os nutrientes essenciais 
para o crescimento e desenvolvimento 
• Manter os índices laboratoriais normais: 
Bicarbonato, lactato glicose, enzimas 
hepáticas, potássio, proteínas e outros. 
• Manter normais a função hepática e renal. 
- Terapia nutricional: 
• Aleitamento materno é seguro e deve ser 
incentivado! 
• Fracionar as refeições para evitar jejum 
prolongado 
• Restrição de frutose, sorbital e sacarose (de 
acordo com cada indivíduo) 
• Eliminar todas as frutas e da maioria dos 
vegetais em crianças < 3 anos 
• 3 anos: Manter a quantidade em torno de 10 a 
20 mg/kg/dia 
• Suplementação de vitaminas e minerais: 
Vitamina C 
Distúrbios do Ciclo da Ureia 
METABOLISMO 
- O ciclo da ureia é a cia final da excreção de compostos 
nitrogenados. 
Degradação de proteínas → Amônia → Ureia 
QUADRO CLÍNICO 
- Neonatal: Do 1° ao 5° ano de vida apresentam 
diminuição da aceitação alimentar, vômitos 
frequentes, letargia, hipotonia e hiperventilação. 
- Exame físico: Hepatomegalia e níveis aumentados de 
amônia e de enzimas hepáticas. 
DIAGNÓSTICO 
- Avaliação laboratorial: Dosagem plasmática de 
amônia de aa, glicemia, gasometria e ácidos orgânicos 
na urina (ácido orótico). 
TERPAIA NUTRICIONAL 
- Fase aguda: 
• Depuração da amônia (Promover níveis 
normais) 
• RN ou crianças graves: > 600 µg/dL: Suspender 
de forma imediata a proteína da dieta e iniciar 
diálise 
• Suplementação com L-arginina (300 
mg/kg/dia) e L-carnitina (200 mg/kg/dia). 
• Descompensação metabólica: Suspender 
proteínas por 48 a 72 horas - Reintroduzir 
lentamente e progressivamente (0,25 a 0,5 
g/kg/dia) 
- Fase crônica: 
• Manter a concentração de amônia normal 
• Evitar hiperamonemia e catabolismo proteico 
• Propiciar o crescimento e ganho de peso 
adequado em crianças 
• Manutenção do peso em adultos 
 
Monitorar os aminoácidos (manter o níveis séricos 
normais de 2 a 4 horas pós-prandial) 
Aminoácidos mg/dL 
Arginina 1,75 a 2,60 
Ácido aspártico 0,18 a 0,67 
Citrulina 0,52 a 2,24 
Glutamina 4,90 a 11,04 
Glicina 0,75 a 1,28 
Serina 1,05 a 1,79