LINFOMAS NÃO-HODGKIN

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~ Samant� Buen� ~
LINFOMAS NÃO-HODGKIN
LI���G���...
O L����NO��
(Linfonodo normal)
Possui:
• Vênulas endoteliais altas (HEV).
• Células reticulares fibroblásticas (FRCs)
• Dendríticas (DCs)
• Células dendríticas foliculares (FDCs)
• Seio subcapsular (SCS)
Zona marginal
Zona do manto
Centro germinativo
Primeiro prolifera e depois se diferencia
Proto oncogenes = classe de genes que induzem
a proliferação celular
Linfócito inativo se diferencia em centroblasto
na zona do manto e migra enquanto se
diferencia para centrócitos no centro
germinativo.
Células dendríticas ou células T = apresentam
antígenos
MORFOLOGIA:
• Zona marginal = linfócitos pequenos
• Centrócitos = linfócitos pequenos clivados,
meio amassado, parece uma uva passa,
morfologia não é muito delimitada
• Centroblastos = linfócito grande, núcleo
grande com cromatina frouxa (mais clara) com
nucléolos periféricos e possui 2 à 3 nucléolos,
zona do manto e zona germinativa
• Imunoblasto = intermediário, plasmócito
jovem, citoplasma bem claro, possui 1 nucléolo
único e central, pouco citoplasma
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Parte molecular:
Como produzimos anticorpos frente a um
antígeno novo?
Hipermutação somática = DNA se recombina
(mutação no genoma que se reorganizar e se
recombina para formar um anticorpo
exatamente compatível para aquele antígeno)
Esquema simplificado da produção de células B
de memória e efetoras
Quando o linfócito B é ativado, inicia-se a
proliferação.
O MYC é um proto oncogene mutado, é ativo na
fase de início, se reativa na reentrada e depois
desaparece. Se houver uma mutação no MYC, é
esperado acumular centroblasto e centrócito
(Linfoma de Burkett)
* Na hipermutação somática a célula precisa
inibir a apoptose e bloquear o reparo.
GC = centro germinativo
Se houver uma mutação na BCL-6 (essencial na
fase de início) haverá um acúmulo de
centroblastos, um pouco de centrócitos e
imunoblastos. Ocorre em linfomas de grandes
células B.
• Mutação no MYC = linfoma de Burkitt (acúmulo
de células imaturas)
• Alteração nos genes anti-apoptóticos (BCL-2) =
Linfoma folicular (estímulo de reentrada na
célula)
• Mutação de BCL-6 = linfomas de grandes
células B (similar ao folicular)
(Imunoblasto)
(célula achatada = centrócito)
Neoplasias de leucócitos:
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Linfomas - definição:
• Proliferações que surgem como massas
teciduais discretas (p. ex., dentro dos
linfonodos, baço ou tecidos extranodais). Entre
os linfomas, duas categorias amplas são
reconhecidas;
• Grupo heterogêneo de lesões originadas em
precursores hematopoéticos B, T ou NK,
comprometidos com a diferenciação linfóide em
diferentes etapas do desenvolvimento e em
diferentes estágios evolutivos;
Se a medula óssea foi comprometida é
leucemia. Porém, mesmo que tenha se originado
na MO, mas atingiu órgãos extranodais e
linfonodos, chamamos de LINFOMA!
Célula
Origem
Célula T/NK Célula B
Tipo
Câncer
Linfoma
não-Hodgkin
(ausência de
célula RS e
acomete
Linfoma de
Hodgkin
(presença de
células RS e
acomete
linfonodos e
outros órgãos).
linfonodos).
Pode gerar
linfoma
não-Hodgkin
também.
Etiopatogênese:
• Mutações genéticas: proto-oncogenes, ganho
de sobrevivência, ganho da capacidade de
autorenovação;
• Fatores Genéticos Hereditários: As doenças
genéticas que promovem instabilidade
genômica (p. ex., síndrome de Bloom, anemia de
Fanconi e ataxia-telangiectasia) aumentam o
risco de leucemia. A síndrome de Down
(trissomia do 21) e a neurofibromatose tipo I
também estão associadas a aumento da
incidência.
• Infecção viral: o vírus de leucemia/linfotrópico
da célula T humana tipo I (HTLV-1), o EBV e o
herpes vírus humano (HHV-8).
• Inflamação Crônica: ex. Helicobacter pylori;
• Fatores Iatrogênicos: Radioterapia e muitas
quimioterapias para câncer aumentam o risco
de neoplasias mieloides e linfoides decorrentes
de efeitos mutagênicos desses tratamentos em
células progenitoras.
• Tabagismo: A incidência de LMA aumenta de
1,3 a 2 vezes em fumantes.
Quando induz o NF-kB numa célula virgem o
gene da BCL-6 é induzido.
LI���M�� �ÃO-HO��K��
Não há a presença de células Reed-Sternberg.
São prevalentes na população;
Alguns deles muito agressivos. Tais linfomas
incluem tanto aqueles que se iniciam como
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tumores (linfomas) como os que são detectados
pelo encontro de células malignas circulantes
(leucemias linfóides).
Acomete linfonodos ou em órgãos extranodais,
principalmente no estômago e na pele.
A maioria dos LNH manifesta-se, inicialmente,
com aumento volumétrico indolor de um ou mais
linfonodos, originando linfonodomegalias
volumosas, isoladas ou disseminadas,
superficiais ou profundas.
* A leucemia linfoide aguda não possui diferença
morfológica em relação aos linfomas
linfocíticos! Atentar-se à manifestação clínica.
Classificação:
De acordo com a célula que deu origem:
1. Neoplasias de células B precursoras
(neoplasias de células B imaturas).
2. Neoplasias de células B periféricas
(neoplasias de células B maduras).
3. Neoplasias de células T precursoras
(neoplasias de células T imaturas).
4. Neoplasias de células T e de células NK
periféricas (neoplasias de células T e células NK
maduras)
Quanto mais jovem a pessoa, mais agressivo é o
câncer.
Pode ser de 3 tipos:
- INDOLENTE (responde mal ao
tratamento) → linfoma folicular e linfoma
de células do tipo MALT (células maduras)
Indivíduos idosos
O curso clínico é arrastado
Progressão para linfoma de grandes células
agressivo.
Disseminados ao diagnóstico
Geralmente com comprometimento da medula
óssea.
Óbito ao fim de muitos anos
- AGRESSIVO - linfoma difuso de células B
(grandes células)
Frequentes em adultos
Agressivo e necessitam de tratamento
Comprometimento da medula óssea ou
leucemização por ocasião do diagnóstico não
são comuns.
Respondem à quimioterapia agressiva.
A curva de sobrevida ao redor de 60 a 80%
Transplante de medula óssea e tratamento com
anticorpos humanizados.
- ALTAMENTE AGRESSIVO (linfoma de
Burkitt)
Crianças.
Altamente agressivo
Morte em poucas semanas ou meses;
Respondem a terapêutica altamente agressiva
Sobrevida por volta de 50 a 60%
Transplante de medula óssea é opção
terapêutica.
BCL = linfoma de células B (a BLC2 é da família
de BCL-6)
A célula de Hodgkin está no meio de linfocitos
Linfomas não Hodgkin de células B madura:
Baixo Grau:
• Células Pequenas, maduras, originada dos
folículos
Alto Grau:
• Células Grandes, blásticas (centroblastos ou
imunoblastos)
Linfomas mais raros:
LNH de linfócitos T/NK maduras
• Linfomas derivados de linfócitos T são menos
comuns do que os de células B.
• As diferenças na incidência refletem em geral
a alta prevalência da infecção pelo vírus HTLV-1
em diferentes países.
• O s L N H d e c é l u l a s T / N K t ê m a s p e c t o
s anatomopatológicos e história natural diversos
daqueles dos LNH de células B.
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• Praticamente todos os LNH-T/NK podem ser
classificados como linfomas agressivos,
• Os LNH de células T apresentam um ou mais
marcadores característicos da ontegênese de
linfócitos T (CD2, CD3, CD4/CD8, CD5 e CD7).
• Como parte do fenótipo citotóxico, pode-se
encontrar expressão de grânulos
citoplasmáticos TIA-1, granzima B e perfurina.
1) MICOSE FUNGOIDE/SÍNDROME DE
SÉRORY: é o linfoma comum mais
comum. Ocorre em adultos.
- Lesões cutâneas em placas e
eritrodermia;
- Comprometimento posterior de
linfonodos e sangue periférico;
- Pode transformar-se em linfoma
agressivo em 35% dos casos, com óbito
em boa parte dos casos transformados;
- Pacientes com síndrome de Sézary têm
prognóstico menos favorável;
- Nos raros casos com fenótipo CD8+, o
prognóstico é ruim;
- Os linfomas cutâneos primários de
células anaplásicas CD30+ e o linfoma T
subcutâneo/paniculítico são entidades
distintas, mas com prognóstico
favorável;
- O linfoma cutâneo primário Tγδ é raro e
tem evolução muito agressiva, com
prognóstico desfavorável.
Síndrome de Sézary
Eritrodermia; Linfonodomegalia generalizada
50% de células de Sézary (linfócitoscerebriformes)
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Aspectos morfológicos
- Infiltrado na derme superior com exocitose
(epidermotropismo) de linfócitos cerebriformes,
formando os abscessos de Pautrier
- Comprometimento de linfonodos geralmente
associado a linfadenopatia dermatopática.
2) LINFOMA DE CÉLULAS T/NK
EXTRANODAL TIPO NASAL:
- Comum na Ásia e na América do Sul
- Acomete adultos, sobretudo homens
- Lesões ulcerativas, necróticas e
destrutivas no nariz e no palato, pode
comprometer a pele
- Muito agressivo, podendo às vezes
responder à radioterapia; sobrevida de
cinco anos ocorre em menos de 20% dos
casos.
- Associado ao vírus Epstein-Barr em
100% dos casos.
- Surge preferencialmente na cavidade
nasal e no palato;
- Ausência de rearranjo de TCR (T cell
receptor)
- EBV integrado ao genoma da célula
neoplásica
- Células T/NK.
A biópsia em geral mostra lesão necrótica,
ulcerada, com infiltrado linfocitário pleomórfico,
angiocêntrico e angioinvasivo associado a
número variável de células inflamatórias
reativas (plasmócitos, neutrófilos, eosinófilos e
histiócitos)
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Entidade clínica - LNH
de células B maduras
Morfologia Células de origem Mutação
Linfoma da zona
marginal extranodal
(Tipo MALT)
(relação com H. Pylori)
acúmulo de células
neoplásicas
semelhante ao
centrócito;
presença de lesão
linfoepitelial (pequenos
ninhos epiteliais)
células da zona
marginal → centrócitos
células B virgens
API malt1: Translocação
(11;18)
mutação em NFkB
ou
aneuploidia (trissomia
do cromossomo 3)
Linfoma folicular Presença de folículos;
Acúmulos de células
linfóides no centro
germinativo;
Arranjo nodular difuso
presente na medula
células do centro
germinativo (células
grandes -
centroblasto);
e centrócitos;
Hiperexpressão da
BCL-2 (proteína
antiapoptótica) Gene de
fusão com BCL2-IgH
Linfoma difuso de
grandes células B
Há presença de células
do CG: imunoblastos,
centroblasto e
centrócito
Células grandes
Células do CG (imuno ou
centro)
Translocação ou
mutação ba BCL-6;
ou
Pode haver mutação na
BCL-2;
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apresentam-se de
forma difusa
Linfoma de Burkitt
(incidência relacionada
ao EBV)
Presença de células
blásticas do CG
(acúmulo de
centroblastos) e
macrófagos em padrão
de céu estrelado
Célula do CG Translocação do MYC
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