Linfomas não Hodgkin

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Linfoma� nã� Hodgki�  
Robbins & Cotran - Bases Patológicas das  
doenças, cap. 13  
Bogliolo Patologia, cap. 25  
 
Linhagens linfo-hematopoiéticas  
 
 
O precursor hematopoiético totipotente se  
divide em duas linhagens, o precursor  
hematopoiético pluripotente e o precursor  
linfóide comum  
 
Leucemias -> acometem a medula óssea  
 
Células precursoras linfóides quando sofrem  
mutações, podem não conseguir se  
diferenciar, tendo um acúmulo de blastos,  
esse acúmulo recebe o nome de leucemia  
linfocítica aguda.  
Já o acúmulo de células diferenciadas recebe  
o nome de leucemia linfocítica crônica  
 
Linfomas -> comprometimento de linfonodos  
ou órgãos extranodais  
 
Apresentação histológica  
 
- Linfoma  
 
 
 
Na parte mais externa: capa de tecido  
conjuntivo   
Abaixo da cápsula, presença de linfonodo  
com 3 estruturas -> região cortical com  
presença de folículos (estruturas esféricas),  
parte paracortical e região medular  
 
Os vasos linfáticos penetram e liberam  
linfa na região do seio subcapsular. A  
linfa penetra as trabéculas, até chegar  
na região medular  
 
Estrutura dos folículos linfóides:   
 
Há uma área mais clara e uma área  
mais escura. É composto por linfócitos  
B  
 
 
Região central, mais clara: centro  
germinativo, onde os linfócitos B  
sofrem maturação  
 
Região mais escura: linfócitos B  
 
 
Estruturas circulares -> folículos linfóides  
Os folículos estão reativos pois estão mais  
escuros e região central mais clara com  
formação de células produtoras de antígeno,  
por isso há uma diferença visual  
 
Quando os folículos não estão  
reativos não dá para diferenciar a  
região central  
 
 
Linfonodo não reativo  
 
Divisão do linfonodo em células  
 
Região dos folículos: células B  
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Camila Guimarães Santos  
 
Região paracortical e região medular:  
linfócitos T -> ajudam na ativação dos  
linfócitos B  
Células dendríticas  
Células reticulares fibroblásticas: fazem a  
sustentação   
 
Linfonodo - Aspecto normal  
 
 
Linfócito T sofre maturação no timo  
Linfócito B virgem fica na região paracortical  
e no folículo. quando um antígeno chega no  
linfonodo ou é apresentado como uma célula  
dendrítica ou o linfócito B é estimulado pelo  
linfócito T, ele começa a migrar para o folículo  
linfóide, começa a dar origem ao folículo  
linfóide.   
A célula que sofreu ativação antigênica passa  
para a região mais externa do folículo, a zona  
marginal, a parte mais escura. O linfócito  
ativado passa pela zona marginal (escura),  
depois se transforma em uma célula chamada  
centroblasto  
O centroblasto é encontrado na região  
periférica, na região escura chamada de zona  
do manto   
O centroblasto chega na parte central do  
folículo, o centro germinativo, o centroblasto  
sofre processo de diferenciação dando  
origem a plasmócito  
Os centrócitos na região germinativa, dá  
origem a uma célula de memória ou a um  
plasmócito ou ele sofre apoptose.   
O centroblasto passa a ser chamado de  
centrócito quando entra no centro  
germinativo  
 
Folículo linfóide, dividido em 3 regiões:  
 
zona marginal -> região mais externa ->  
presença de linfócitos pequenos que não  
sofreram ação antigênica  
 
zona do manto -> zona bem escura, que fica  
em torno do centro germinativa  
zona germinativa -> centro germinativo  
 
Quando o linfócito virgem sofre ação  
antigênica migra para o centro  
germinativo. Passa da zona marginal  
para a zona do manto que sofre  
diferenciação e se transforma em  
centroblasto, depois migra para  
dentro do folículo linfóide, a zona  
escura, ocorre proliferação e sofre  
diferenciação para centrócitos. Os  
centrócitos se diferenciam em  
linfócitos B de memória, plasmócito ou  
morrem  
 
Quando o centroblasto se diferencia  
em centrocito, pode ocorrer a  
restimulação com a apresentação de  
um novo antígeno pelas células  
dendríticas, e a célula volta para  
recomeçar o ciclo de diferenciação. O  
centrócito volta a um estado de  
centroblasto para começar a se  
diferenciar de novo, porque precisa  
apresentar um anticorpo para um  
novo antígeno apresentado  
 
Linfócito virgem é estimulado por um  
antígeno -> se transforma em centroblasto ->  
centrócito -> célula de memória/plasmócito  
ou morre  
 
Características histológicas  
 
Zona marginal: linfócitos pequenos  
  
  
Centroblasto: Presença de nucléolos  
periféricos  
 
 
Centrócito: núcleo irregular, células clivadas  
 
 
Imunoblasto: célula B de memória jovem,é uma  
célula com citoplasma clara e nucléolo no  
meio  
  
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Zona cortical: linfócitos b sofrem ação  
antigênica. Uma série de gene, entre eles NF-k  
beta, que induz ativação do gene IRF4 que  
induz ativação da BCL-6  
 
O linfócito B quando sofre ação antigênica,  
consegue produzir anticorpo para qualquer  
antígeno no qual ele é apresentado, isso  
ocorre porque ele organiza sua sequência de  
DNA, uma hipermutação somática,  
obrigatório para qualquer linfócito B para  
produzir anticorpo   
Para haver a quebra do DNA existe um  
bloqueio da apoptose e do reparo do DNA. A  
BCL-6 é a proteína que bloqueia a apoptose e  
o reparo do DNA na fase de entrada para que  
ocorra a hipermutação somática    
 
MYC -> gene que induz proliferação. Quando  
o linfócito é ativado sofre ação do MYC para  
proliferar, na fase de início   
 
No centro germinativo -> sofre hipermutação  
somática  
 
Fase de saída -> NF-kbeta é expresso depois  
de a célula já ter sofrido hipermutação  
somática. Ele induz a ativação do IRF4 que  
bloqueia o BCL-6 e começa a induzir a  
ativação de proteínas relacionadas a  
diferenciação de plasmócitos. A via que era  
positiva no início fica negativa porque a  
célula é diferente, é um centrócito e antes era  
um centroblasto  
 
Se a proteína BCL6 bloqueia a apoptose e  
está presente na fase de início, se ela tiver  
uma mutação a célula fica estacionada em  
centroblasto ->  
 
Estimulação excessiva do MYC depois da  
hipermutação somática -> retenção da célula  
em centroblasto ou centrócito  
 
 
 
 
Célula fica entrando no ciclo o tempo todo:  
Linfoma Folicular  
 
Linfonodo normal  
 
 
Série de imunoblastos -> mutação da BCL6  
 
  
  
  
  
  
  
  
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Neoplásicas de Leucócitos  
 
 
 
Linfomas  
  
Tipo de neoplasiaque é uma proliferação de  
células malignas entre tecidos linfóides,  
nodais e extranodais que acometem tanto  
linfonodos e órgãos linfóides ou tecidos  
extranodais.   
Proliferação de células B, T ou NK  
 
Origem: linfomas podem ter origem nos  
linfonodos, principalmente de células B, no  
timo, principalmente de células T   
 
Classificação de Linfomas  
 
Classificado em relação às células de origem.  
Nesse caso a origem é linfócito B ou T/NK  
 
Tipo de célula, em relação a morfologia,  
linfomas não hodgkin e linfoma hodgkin  
 
cd  
 
Células B: linfoma de Hodgkin (só acomete  
linfonodos)  
Células T: linfoma não Hodgkin (não encontra  
célula reed sternberg) -> únicos que  
acometem órgãos extranodais (pele,  
mandíbula, estômago etc.)   
 
Linfomas não Hodgkin são frequentes   
 
 
 
Linfomas - Etiopatogênese  
 
• Mutações genéticas:  
proto-oncogenes (MYC), ganho de  
sobrevivência (BCL2), ganho da  
capacidade de autorrenovação (BCL6,  
NFK-kbeta)  
 
• Fatores Genéticos Hereditários  
Ex: Síndrome de Down  
 
• Infecção viral: o vírus de  
leucemia/linfotrópico da célula T humana tipo  
I (HTLV-1), o EBV e o herpes vírus humano  
(HHV-8)  
 
• Inflamação Crônica: ex. Helicobacter pylori  
 
• Fatores Iatrogênicos: Radioterapia e muitas  
quimioterapias para câncer aumentam o  
risco de neoplasias mieloides e linfoides  
decorrentes de efeitos mutagênicos desses  
tratamentos em células progenitoras  
 
• Tabagismo: A incidência de LMA aumenta de  
1,3 a 2 vezes em fumantes  
 
 O vírus Epstein-Barr (EBV) é  
frequentemente associado ao LH,  
especialmente em crianças e em  
indivíduos imunossuprimidos  
 
LMP1 e LMP2 têm função análoga à do  
receptor de células B e transmitem  
sinais de sobrevivência prolongada ao  
linfócito, contribuindo para a sua  
imortalização. Nas células B de  
memória, o EBV modifica sua  
expressão para evitar o  
reconhecimento antigênico (latência  
0). Quando as células B de memória se  
dividem, o vírus ativa o gene EBNA1,  
que é necessário à produção viral  
epissomal e transmissão às  
células-filhas (latência I)  
 
Linfomas não Hodgkin  
  
Linfomas que acometem órgãos nodais e  
extranodais, não há células Epstein Barr  
 
Linfomas não Hodgkin - classificação   
 
Classificação da OMS: Leva em conta também  
dados clínicos e moleculares para definir uma  
entidade clinicopatológica  
 
1. Neoplasias de células B precursoras  
(neoplasias de células B imaturas).  
   
2. Neoplasias de células B periféricas  
(neoplasias de células B maduras).   
  
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3. Neoplasias de células T precursoras  
(neoplasias de células T imaturas).   
 
4. Neoplasias de células T e de células NK  
periféricas (neoplasias de células T e células  
NK maduras).  
 
 
 
Indolentes:  
• Indivíduos idosos   
• O curso clínico é arrastado   
• Progressão para linfoma de grandes células  
agressivas.   
• Disseminados ao diagnóstico   
• Geralmente com comprometimento da  
medula óssea.   
• Óbito ao fim de muitos anos  
 
Responde mal ao tratamento  
 
Agressivos:  
• Frequentes em adultos   
• Agressivo e necessitam de tratamento   
• Comprometimento da medula óssea ou  
leucemização por ocasião do diagnóstico não  
são comuns.   
• Respondem à quimioterapia agressiva.   
• A curva de sobrevida ao redor de 60 a 80%  
• Transplante de medula óssea e tratamento  
com anticorpos humanizados.  
 
Altamente agressivos:  
• Crianças.   
• Altamente agressivo   
• Morte em poucas semanas ou meses;   
• Respondem a terapêutica altamente  
agressiva   
• Sobrevida por volta de 50 a 60%   
• Transplante de medula óssea é opção  
terapêutica.   
 
Linfomas não Hodgkin de células B madura  
  
Baixo grau: células se proliferam pouco, são  
pequenas, maduras, originadas dos folículos  
 
Alto grau: células altamente imaturas, que não  
completaram o ciclo ou que estão entrando  
no ciclo. São células grandes, blásticas  
(centroblastos ou imunoblastos)  
 
Tipos de linfomas  
 
1. Linfoma da zona marginal extranodal (tipo  
MALT) ou linfoma de tecido linfóide associada  
à mucosa  
 
- São de células B maduras  
- Frequentes no estômago, intestino,  
órbita, parótida, pulmões e tireoide  
- 50% linfomas primarios do estomago  
- Associado a H. pylori  
- Pode ser curado com tratamento  
apropriado  
- Expressão de linfoma B CD20+ ->   
- Comportamento indolente: acomete  
adultos/idosos  
 
 
 
•Aspectos genéticos e moleculares   
 
-Fusão API-MALT1 t (11;18).   
-Ativação anormal NFκB   
-Trissomia do cromossomo 3  
 
 
  
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Aspectos morfológicos    
 
 
 
- Proliferação de células da zona marginal,  
semelhantes a linfócitos pequenos,  
centrócitos ou células monocitóides; pode  
haver diferenciação para plasmócitos  
 
- Colonização folicular: infiltração de folículos  
pelas células neoplásicas   
 
- *** Lesão linfoepitelia l***: agressão ao  
epitélio pelas células neoplásicas, formando  
pequenos ninhos epiteliais;   
 
• Célula normal correspondente   
- Células linfóides B de memória da zona  
marginal  
 
2. Linfoma folicular  
 
De células B maduras  
 
• Características gerais  
 
- O segundo tipo de linfoma não Hodgkin  
mais comum no Brasil  
- >60 anos de idade. Homens e mulheres  
adultos são igualmente acometidos ->  
INDOLENTE   
 
- Ao diagnóstico, a apresentação mais comum  
é aumento progressivo de linfonodos  
periféricos e centrais (abdominais e torácicos)  
 
- Acometimento do baço e do fígado  
 
- Em 70% dos casos a medula óssea está  
infiltrada (III ou IV de Ann Arbor)  
 
 
Nódulos tumorais no baço  
 
•Evolução clínica   
- Lenta, geralmente incurável   
- Cerca de 25 a 50% dos casos evoluem para  
linfoma difuso de grandes células B.   
- Sobrevida média de 7 a 9 anos  
 
•Aspectos genéticos e moleculares   
- Hiperexpressão da proteína BCL-2 t (14;18) ->  
o gene da BCL 2 é translocado junto com o  
gene da cadeia pesada da imunoglobulina.  
Gene de fusão BCL2-IgH (gene da cadeia  
pesada da imunoglobulina)  
 
•Célula normal correspondente   
- Células linfóides B do centro germinativo  
 
Aspectos morfológicos   
 
- Arranjo nodular (Imita o padrão dos folículos  
linfóides normais);   
- Linfócitos B do centro germinativo  
Região do centro germinativo fica maior  
Perda das regiões normais do linfonodo  
 
 
Folículos linfóides com centros germinativosNão é normal ver folículo linfóide na região  
central. A região medular não deve ter esse  
folículos, pois ele ficam normalmente na  
região cortical  
 
  
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Área do centro germinativo maior  
 
 
• Composição mista :   
• Centrócitos: contornos nucleares irregulares  
ou clivados e citoplasma escasso   
• Centroblastos: citoplasma mais amplo,  
cromatina mais vesicular e nucléolos  
evidentes   
 
 
A perda da capacidade da apoptose ->  
acúmulo de células foliculares   
 
3. Linfoma difuso de grandes células B (mais  
agressivo)   
  
Células grande -> dentro do folículo  
 
De células B madura  
  
• Aspectos clínicos   
-Linfoma mais comum, representando 30 a  
40% dos LNH   
-40% são extranodais   
-Idade média: Sexta década   
-Agressivo  
 
• Aspectos genéticos e moleculares   
-Rearranjo de BCL-2, t(14;18) em 15 a 20% dos  
casos   
-Translocações ou mutações em BCL-6 (fica  
sempre ativa) , em 40 a 50% dos casos;   
-Translocação de c-MYC em 5% dos casos,  
geralmente 6 (8;22)  
 
• Célula normal correspondente   
-Células centrofoliculares   
-Células B ativadas pós-centro germinativo  
 
•Acometimento primário ou secundário do  
fígado e do baço   
•Extranodais incluem trato gastrointestinal,  
pele, osso, cérebro e outros tecidos   
•medula óssea é relativamente incomum  
 
 
Massa de célula tumoral que atinge os órgãos  
Aspectos morfológicos   
 
- Proliferação de grandes células blásticas  
(três a quatro vezes o tamanho de um linfócito  
maduro), com cromatina frouxa, nucléolos  
evidentes e citoplasma basofílico    
 
- Geralmente as células são semelhantes a  
centroblastos e imunoblastos.    
 
  
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Padrão homogêneo (difuso), sem lesão  
epitelial  
 
 
Célula grande com citoplasma e nucléolo  
grande no meio -> imunoblasto  
 
Imunoblasto: nucléolo grande no meio,  
citoplasma clarinho  
Centroblasto: nucléolos na periferia  
 
Imunoblastos tumorais  
 
Vários subtipos clinicopatológicos   
 
- Os linfomas difusos de grandes células B  
associados ao EBV: surgem no contexto da  
SIDA/AIDS, imunossupressão iatrogênica (p.  
ex., indivíduos transplantados) e idosos.   
- HHV-8: linfomas primários de efusão, que  
podem surgir nas cavidades pleural,  
pericárdica ou peritoneal.   
- Os linfomas de grandes células B  
mediastinais: ocorrem frequentemente em  
mulheres jovens e mostram tendência de  
disseminação para as vísceras abdominais e  
para o sistema nervoso central    
 
4. Linfoma de Burkitt (LB)  
 
Linfoma de células B maduras  
 
Altamente agressivo  
 
Aspectos clínicos   
- Mais frequente em crianças e adultos jovens.  
- É duas a três vezes mais frequente em  
homens   
 
Existem três variantes  
clínicas/epidemiológicas:   
 
1. Forma endêmica, com comprometimento  
predominante da mandíbula. A relação com  
EBV (Epstein–Barr) é de 100%;   
 
2. Forma esporádica: que no Brasil é mais  
comum no trato gastrointestinal, com  
expressão de EBV em até 70% dos casos;   
 
3. Forma associada a imunodeficiência,  
sobretudo pelo HIV, na qual a relação com  
EBV é virtualmente 100%  
 
- Na forma endêmica, prefere a mandíbula   
- Na forma esporádica, é mais comum no trato  
gastrointestinal, principalmente na região da  
válvula ileocecal   
 
- Embora seja muito agressivo, responde bem  
à quimioterapia  
 
  
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Região da mandíbula acometida. Formação  
de grande massa na região mandibular.  
Comum em países com alta infecção pelo HIV  
 
Estes tumores possuem resposta boa à  
quimioterapia, mas precisa ser rápida  
 
 
Massa indolor  
 
Aspectos genéticos e moleculares  
-Translocação do MYC ****  
 
Célula normal correspondente   
-Provável célula B blástica do centro  
germinativo  
 
 
Centroblasto  
Surgimento de células claras no meio  
 
Aspectos morfológicos   
 
- Proliferação de células linfóides de tamanho  
médio, monomórficas, com núcleos redondos  
e pequenos nucléolos, com citoplasma  
basofílico; o citoplasma apresenta numerosos  
microvacúolos  
 
- Alto índice mitótico e numerosos macrófagos  
com corpos tingíveis (aspecto em “céu  
estrelado”)  
 
 
Estruturas brancas -> macrófagos tingíveis  
(dentro deles há células degradadas), formam  
padrão de céu estrelado  
 
Linfomas menos frequentes - Linfomas de  
células T maduras  
 
LNH de linfócitos T/NK maduras  
 
• Linfomas derivados de linfócitos T são  
menos comuns do que os de células B  
 
• alta prevalência da infecção pelo vírus  
HTLV-1 em diferentes países  
 
• marcadores característicos da ontogênese  
de linfócitos T (CD2, CD3, CD4/CD8, CD5 e CD7)  
expressão de grânulos citoplasmáticos TIA-1,  
granzima B e perfurina  
 
1. Micose fungóide/síndrome de Sézary  
 
Aspectos clínicos   
- É o linfoma cutâneo mais comum;   
- Ocorre em adultos;   
- Lesões cutâneas em placas e eritrodermia  
- Comprometimento posterior de linfonodos e  
sangue periférico;   
- Pode transformar-se em linfoma agressivo  
em 35% dos casos, com óbito em boa parte  
dos casos transformados;   
  
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- Pacientes com síndrome de Sézary têm  
prognóstico menos favorável;   
- Nos raros casos com fenótipo CD8+, o  
prognóstico é ruim;   
- Os linfomas cutâneos primários de células  
anaplásicas CD30+ e o linfoma T  
subcutâneo/paniculítico são entidades  
distintas, mas com prognóstico favorável;   
- O linfoma cutâneo primário Tγδ é raro e tem  
evolução muito agressiva, com prognóstico  
desfavorável  
 
 
 
Síndrome de Sézary   
Eritrodermia;   
Linfonodomegalia generalizada   
50% de células de Sézary (linfócitos  
cerebriformes)  
 
 
 
 
 
 
- Infiltrado na derme superior com exocitose  
(epidermotropismo) de linfócitos  
cerebriformes, formando os abscessos de  
Pautrier  
 
2. Linfoma de células T/NK extranodal tipo  
nasal  
 
Aspectos clínicos   
• Comum na Ásia e na América do Sul   
• Acomete adultos, sobretudo homens   
• Lesões ulcerativas, necróticas e destrutivas  
no nariz e no palato, pode comprometer a  
pele   
• Muito agressivo, podendo às vezes  
responder à radioterapia; a sobrevida de  
cinco anos ocorre em menos de 20% dos  
casos.   
• Associado ao vírus Epstein-Barr em 100% dos  
casos.   
• Surge preferencialmente na cavidade nasal e  
no palato  
 
 
  
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Aspectos clínicos   
• Ausência de rearranjo de TCR (T cell  
receptor)• EBV integrado ao genoma da célula  
neoplásica   
 
Célula normal correspondente   
• Células T/NK  
 
 
 
 
EBV em vermelho, marcador  
 
Aspectos morfológicos   
A biópsia em geral mostra lesão necrótica,  
ulcerada, com infiltrado linfocitário  
pleomórfico, angiocêntrico e angioinvasivo  
associado a número variável de células  
inflamatórias reativas (plasmócitos,  
neutrófilos, eosinófilos e histiócitos)  
 
Estadiamento e diagnóstico  
 
 
• Inclusão da letra E em casos de  
comprometimento extranodal. Paciente com  
linfoma primário da parede gástrica ou do  
pulmão, com lesão única, está no estádio IE.   
 
• Inclusão da letra S (do inglês, spleen),  
quando há comprometimento do baço. Assim,  
mesmo que os linfonodos afetados estejam  
abaixo do diafragma, se existe envolvimento  
esplênico utiliza-se a notação IIIS   
 
• Inclusão da letra X, quando o tumor tem  
mais de 10 cm no seu maior diâmetro  
 
 
 
Manifestações Clínicas  
 
• Os pacientes mais jovens com subtipos mais  
favoráveis tendem a apresentar a doença no  
estágio I ou estágio II e geralmente não  
apresentam os chamados “sintomas B” (febre,  
perda de peso, suores noturnos).   
• Pacientes com doença avançada (estágios III  
e IV) são mais propensos a exibir os sintomas  
B, assim como prurido e anemia.   
 
• Devido às complicações de longo prazo da  
radioterapia, atualmente, mesmo pacientes  
com doença do estágio I são tratados com  
quimioterapia sistêmica. A doença mais  
avançada geralmente também é tratada com  
quimioterapia, às vezes associada à  
radioterapia do campo envolvido.  
 
 
  
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Indolor  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso 1  
 
Um agricultor de 55 anos apresenta-se com  
agravamento de dispneia, sudorese noturna,  
febre, linfadenopatia axilar bilateral e uma  
  
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perda de peso corporal total de 7.7 kg (12%) em  
3 meses. Ele não tem conseguido trabalhar  
nos últimos dias por causa da fadiga. O  
exame físico revelou uma massa axilar  
esquerda de 3.5 cm, linfonodos aumentados  
nas regiões cervical, axilar e inguinal,  
esplenomegalia e ausência de hepatomegalia  
 
A. Qual o tipo de neoplasia (e sua variante)?   
Linfoma folicular  
 
B. Qual a sua etiopatogenia?   
De células B maduras  
 
C. Qual o aspecto microscópico?  
Arranjo nodular (Imita o padrão dos folículos  
linfóides normais);   
Linfócitos B do centro germinativo  
Região do centro germinativo fica maior  
Perda das regiões normais do linfonodo  
 
 
 
  
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Camila Guimarães Santos