Farmacologia Veterinária - Farmacocinética

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Veterinária Farmacologia Veterinária Rebeca Meneses 
Rebeca Woset FARMACOCINÉTICA 
INTRODUÇÃO 
A farmacocinética é o estudo do movimento de 
uma substância química, em particular de um 
medicamento no interior de um organismo vivo, 
ou seja, é o estudo dos processos de absorção, 
distribuição, biotransformação e excreção. Para 
que todos estes processos ocorram e para que 
um medicamento exerça seu efeito em um 
determinado local de ação no interior de um 
organismo vivo, é necessário que esse 
medicamento, após a dissolução da forma 
farmacêutica, consiga atravessar as barreiras 
celulares e alcance o seu local de ação (biofase). 
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Define-se como absorção uma série de processos 
pelos quais uma substância externa a um ser vivo 
nele penetre sem lesão traumática, chegando até 
o sangue. 
Nestes fenômenos são de vital importância a 
constituição das membranas celulares, o pH do 
meio, o pK do medicamento e o transporte 
transmembrana. 
INFLUÊNCIA DO PH 
Para ácidos fracos: 
pH - pK = log(I/NI) 
■Para bases fracas: 
pH - pK = log(NI/I) 
Quando o pH de uma solução aquosa contendo 
um ácido fraco ou uma base fraca estiver 
ajustado de modo que metade de um 
determinado medicamento exista nesta solução 
na forma não ionizada e metade ionizada, este 
pH representa a constante de dissociação 
(constante de ionização) ou pK de uma substância 
química. 
MEMBRANAS CELULARES 
Membranas celulares ou biológicas são 
envoltórios com espessura de aproximadamente 
7,5 nm, constituídos de uma camada dupla de 
lipídios anfipáticos. 
PASSAGEM DE MEDICAMENTOS POR 
MEMBRANAS BIOLÓGICAS 
Na maioria das vezes, a absorção de um 
medicamento se dá por processos passivos. No 
entanto, alguns medicamentos são absorvidos 
por processos ativos, com ou sem gasto de 
energia, empregando para tanto substâncias 
carreadoras. 
PROCESSOS PASSIVOS 
 Neste caso, a polaridade da molécula a ser 
absorvida assume grande importância. 
Na difusão simples ou passiva, as moléculas do 
soluto (medicamento) se distribuem da região em 
que estejam mais concentradas para as regiões 
em que haja menos concentração. Para que este 
processo possa ocorrer, é necessário que as 
moléculas do soluto sejam apolares e apresentem 
peso molecular compatível com a camada dupla 
lipídica da membrana a ser atravessada. 
Na filtração, que é um mecanismo comum para 
transferência de muitas substâncias de tamanho 
pequeno (hidrossolúveis, polares ou apolares), o 
medicamento atravessa as membranas celulares 
através de canais aí existentes, que variam em 
diâmetro nas várias membranas corporais. 
TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADOR 
 Principais são difusão facilitada e 
transporte ativo. 
Estes transportes especializados apresentam as 
seguintes características: são saturáveis, têm 
especificidade pelo substrato (medicamento), 
podem ser inibidos ou ativados por hormônios, 
podendo ou não necessitar de energia para sua 
ocorrência. 
A difusão facilitada é um tipo de transporte sem 
gasto de energia, mediado por carreador no qual 
o substrato (medicamento) se move a favor do 
gradiente de concentração. A velocidade de 
difusão é consideravelmente maior que o da 
difusão simples. 
Transporte ativo é um tipo de transporte no qual 
a substância é movida através de carreadores 
contra o gradiente de concentração. Na maioria 
 
 
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dos casos, este processo exibe alto grau de 
especificidade estrutural e estereoquímica. 
Assim, durante o transporte, se duas substâncias 
físico-quimicamente correlatas se oferecerem 
para o transporte ao mesmo tempo, uma poderá 
inibir o transporte da outra. 
PINOCITOSE E FAGOCITOSE 
Fagocitose a absorção de partículas sólidas e 
pinocitose a absorção de partículas líquidas. A 
fagocitose e a pinocitose exigem energia celular 
para a sua execução e, diferentemente do 
transporte ativo, não necessitam de 
transportadores específicos nas membranas 
celulares. 
TIPOS DE BARREIRAS TISSULARES 
CORPORAIS 
Mucosa Gatrointestinal 
O sistema gastrintestinal é revestido por células 
epiteliais muito unidas umas às outras, com 
bloqueio completo dos espaços intercelulares, 
forçando as substâncias químicas a se difundir 
somente através das membranas celulares, em 
vez de passarem entre as células. Este é o motivo 
pelo qual as substâncias químicas devem ser 
solúveis na membrana para ultrapassar a barreira 
gastrintestinal. 
Barreiras epiteliais de pele, córnea e bexiga 
As células destas barreiras também se 
apresentam muito unidas umas às outras, 
impedindo a passagem de substâncias químicas 
entre os espaços intercelulares. A única forma de 
penetração é a via celular, por difusão, 
exclusivamente para substâncias químicas 
apolares. 
Barreira hematencefálica 
O sistema nervoso central (SNC) apresenta uma 
barreira que mantém seu meio extracelular com 
características constantes, criando condições 
para atividade ordenada neuronal. Esta barreira é 
formada basicamente por paredes contínuas dos 
capilares, com poucas vesículas de pinocitose, 
associadas a células endoteliais, unidas por 
extensas junções íntimas e pequenas expansões 
das células da glia. Este conjunto, denominado 
barreira hematencefálica, impede que 
substâncias polares ou de peso molecular 
elevado penetrem no SNC. 
Barreira hematotesticular 
As células de Sertoli apresentam as funções de 
suporte e nutrição das células germinativas, 
participam na liberação dos espermatozoides 
para o lúmen do túbulo seminífero e também 
funcionam como uma barreira que separa a 
lâmina germinativa basal do lúmen do túbulo 
seminífero no interior do testículo. 
BARREIRA PLACENTÁRIA 
Na placenta epiteliocorial, encontrada nos 
ruminantes, nos suínos e nos equinos, os vilos 
coriônicos penetram no endométrio sem que 
ocorra destruição maior do tecido uterino 
materno. O epitélio coriônico e o epitélio mucoso 
uterino encontram-se dispostos lado a lado. 
Neste tipo de placenta existem camadas 
tissulares suficientemente espessas para impedir 
a passagem de anticorpos maternos para o feto; 
isto explica por que, para estas espécies animais, 
é tão importante o colostro para a assimilação 
das gamaglobulinas pelos filhotes. 
Na placenta endoteliocorial, encontrada em 
carnívoros, a penetração dos vilos na mucosa 
uterina ocorre juntamente com uma dissolução 
ampla de tecido; assim, o epitélio coriônico se 
coloca junto às paredes vasculares da mucosa 
uterina. 
Na placenta hemocorial, encontrada em primatas 
e roedores, ocorre maior destruição tissular da 
mucosa uterina quando da penetração dos vilos 
coriônicos. Desta forma, são abertos vasos da 
mucosa uterina, de tal forma que o epitélio 
coriônico mergulha em lagunas de sangue. 
Com relação à passagem de medicamentos, a 
barreira placentária se comporta como as demais 
barreiras orgânicas, ou seja, substâncias químicas 
de baixo peso molecular e lipossolúveis 
atravessam as camadas celulares que separam o 
feto da mãe por simples difusão, podendo 
também fazer uso de difusão facilitada, 
transporte ativo ou mesmo pinocitose. 
 
 
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BARREIRAS CAPILARES 
Capilares com máculas: são a grande maioria dos 
capilares do organismo, sendo encontrados em 
músculos, vísceras, ossos, entre outros. Estes 
capilares apresentam zonas frouxas na junção 
entre as células que permitem que substâncias 
químicas não ligadas a proteínas plasmáticas 
possam sair de seu interior e alcançar o espaço 
extracelular 
Capilares fenestrados: são característicos de 
órgãos excretores e secretores como dos 
glomérulos renais e glândulas salivares, 
pancreática e hipofisária. As fenetrações ou 
janelas abertas entre as células tornam possível o 
pronto acesso das substâncias químicas livres, ou 
seja, aquelas não ligadas a proteínas plasmáticas 
para os espaços intercelulares 
Capilares com bloqueio completo: estes são os 
únicos capilaresdo organismo que têm os 
espaços intercelulares completamente ocluídos, e 
a travessia pelo interior das células epiteliais 
destes capilares é a única passagem de uma 
substância química para o espaço extracelular; 
são exemplos os capilares da barreira 
hematencefálica. 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE 
MEDICAMENTOS 
Na escolha da via de administração de um 
medicamento, devem-se considerar vários 
fatores como: necessidade de efeito sistêmico ou 
localizado, latência para o efeito (curto ou longo), 
características físico-químicas do medicamento 
(resistente a hidrólise em meio ácido etc.), entre 
outros. 
VIA DIGESTIVA 
São vias digestivas: oral, sublingual, retal e 
ruminal. 
Via retal 
O medicamento absorvido por via retal sofre 
parcialmente o efeito de primeira passagem, isto 
é, ao ser absorvido não penetra pela veia porta, 
escapando, portanto, em grande parte da 
biotransformação hepática, seguindo direto ao 
coração, onde é distribuído para os vários 
compartimentos do organismo. Essa via tem 
como desvantagens absorção irregular e 
incompleta e irritação da mucosa retal, sendo de 
utilização restrita em Medicina Veterinária. Como 
exemplo do uso desta via, tem-se a administração 
de diazepam em gatos que apresentam mal 
epiléptico. 
Via ruminal 
Esta via tem seu uso restrito a medicamentos 
com ação no rúmen, como, por exemplo, alguns 
anti-helmínticos, que podem ser administrados 
diretamente no rúmen, empregando aplicador e 
agulha específicos para essa finalidade. 
VIA PARENTERAL 
As vias de administração parenteral mais usuais 
são a intravenosa, a intramuscular e a 
subcutânea. 
Via intravenosa 
A via intravenosa tem como vantagens a 
obtenção rápida de efeitos farmacológicos, a 
possibilidade da administração de grandes 
volumes, em infusão lenta, e de substâncias 
irritantes, devidamente diluídas, e ainda 
possibilita melhor controle de dose administrada. 
Tem como desvantagens riscos de embolias, 
infecções por contaminação, sendo imprópria 
para administração de substâncias oleosas ou 
insolúveis. 
Via muscular 
Esta via oferece a conveniência de ser de fácil 
emprego e pela considerável quantidade de 
preparações parenterais produzidas como 
formulação de longa duração. A vantagem desta 
via é a absorção relativamente rápida, sendo 
adequada para administração de volumes 
moderados e de veículos aquosos; no caso de 
veículos oleosos, suspensões ou preparações de 
depósito, a absorção a partir do local de 
administração pode ser retardada. Suas 
desvantagens são a dor e o aparecimento de 
lesões musculares pela aplicação de substâncias 
irritantes ou substâncias com pH distante da 
neutralidade, podendo promover o aparecimento 
de processos inflamatórios. 
 
 
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Via subcutânea 
Essa via é apropriada para administração de 
medicamentos que necessitem ser absorvidos 
lenta e continuamente; é bastante utilizada em 
cães e gatos. É necessário que o pH e a 
osmolaridade da fórmula farmacêutica não sejam 
muito diferentes daqueles existentes nos tecidos, 
para evitar o aparecimento de escaras ou lesões 
no local da administração. Os medicamentos são 
absorvidos por difusão, atravessando grandes 
poros e fenestrações existentes entre as células 
do endotélio dos capilares vasculares e dos vasos 
linfáticos. 
Tem como vantagem a absorção constante para 
soluções e lenta para suspensões e pellets; tem 
como desvantagem a facilidade de produzir 
sensibilização e, ainda, dor e necrose na 
utilização de substâncias irritantes. 
Intradermal: tem sido usada para o diagnóstico, 
como por exemplo a tuberculina, e para a 
identificação de alergênios 
Intraperitoneal: é utilizada quando se necessita 
administrar grandes volumes de solução, isto 
porque esta via é constituída de grande superfície 
de absorção. É utilizada, por exemplo, na diálise 
peritoneal; além disto, esta via também tem 
utilidade para administração de medicamentos a 
animais de laboratório 
Intracardíaca: é utilizada eventualmente para 
eutanásia em animais de laboratório 
Intratecal: envolve a penetração de membranas 
que revestem o SNC. Tem utilização restrita para 
diagnóstico radiológico 
Epidural: é utilizada para cirurgias abdominais em 
grandes animais 
Intra-articular: é utilizada quando se necessita de 
efeito anti-inflamatório localizado em uma 
determinada articulação. 
VIAS TRANSMUCOSAS OU TÓPICAS 
em ordem decrescente, a pele na qual se observa 
maior penetração do medicamento e, 
consequentemente, aparecimento na circulação 
sistêmica, tem-se: coelhos > ratos > cobaias > 
gatos > cães > suínos > seres humanos 
Quando aplicadas sobre a pele, as formulações 
farmacêuticas de uso transdérmico liberam o 
medicamento continuamente, em uma 
velocidade que fornece a concentração 
plasmática desejável para uma duração 
específica. 
Aplicação tipo pour-on ou spot-on 
É utilizada principalmente para controle de 
ectoparasitas, em pequenos e grandes animais. O 
medicamento é aplicado sobre o dorso (pour-on) 
ou cernelha (spot-on) do animal. São exemplos os 
praguicidas organofosforados e piretroides, que 
são substâncias lipossolúveis; estes se difundem 
pela camada gordurosa existente sobre a 
epiderme, agindo em toda a superfície corpórea. 
Esta via é considerada como via tópica, porém, 
dependendo do princípio ativo utilizado e do 
veículo, o princípio ativo pode ser absorvido pelo 
organismo, apresentando efeitos sistêmicos. 
Via inalatória 
Pode ser utilizada quando o agente terapêutico é 
um gás, sendo em Medicina Veterinária de 
utilização restrita à anestesia inalatória. 
Via intramamária 
Esta via é utilizada normalmente para o 
tratamento de doenças nas glândulas mamárias. 
BIODISPONIBILIDADE DE 
MEDICAMENTOS 
A biodisponibilidade mede a quantidade de um 
medicamento, contido em determinada forma 
farmacêutica, que ao ser administrado a um 
organismo vivo atinge a circulação sanguínea de 
forma inalterada. 
Os dados de biodisponibilidade são utilizados 
para determinar: 
 A quantidade de um medicamento 
absorvido a partir de uma determinada 
forma farmacêutica 
 A velocidade de absorção do 
medicamento 
 
 
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 A permanência do medicamento nos 
líquidos do organismo e sua correlação 
com as respostas farmacológicas e/ou 
tóxicas. 
LIGAÇÃO DE MEDICAMENTOS ÀS 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
Uma quantidade significativa de medicamento 
absorvido por um organismo tende a ligar-se de 
forma reversível às proteínas plasmáticas. Cabe 
ressaltar que somente a fração livre do 
medicamento tem a capacidade de deixar o 
plasma para alcançar seu local de ação. Entre a 
fração ligada a proteínas plasmáticas e livre do 
medicamento, existe um equilíbrio dinâmico. 
Quando a fração livre abandona a circulação, uma 
nova porção do medicamento ligado se libera das 
proteínas, refazendo este equilíbrio. Desta forma, 
pode-se considerar a ligação com proteínas 
plasmáticas como um reservatório circulante do 
medicamento potencialmente ativo. 
ACUMULAÇÃO E ESTOQUE DOS 
MEDICAMENTOS NOS DIVERSOS 
COMPARTIMENTOS ORGÂNICOS 
Certos medicamentos, por características 
intrínsecas, têm maior afinidade por 
determinadas estruturas orgânicas, tanto que isto 
pode ser utilizado terapeuticamente, como, por 
exemplo, o acúmulo da tulatromicina 
(antimicrobiano macrolídio) no pulmão, sendo, 
portanto, muito desejável o seu emprego para o 
tratamento de infecções pulmonares por agentes 
microbianos sensíveis. 
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO 
Definida como o tempo necessário para que a 
concentração plasmática de um determinado 
agente terapêutico se reduza à metade. 
A meia-vida de eliminação é importante para 
estimar: 
 A duração da ação após uma única dose: 
após uma única dose de um determinado 
medicamento, quanto maior a meia-vida, 
maior o tempo durante o qual a 
concentração plasmática do medicamento 
permanecerá no intervalo de efetividadefarmacológica ou mesmo alcançará a dose 
tóxica 
 O tempo necessário para a eliminação 
plasmática do medicamento (t washout): 
a meia-vida de eliminação também é útil 
para determinar o período que um 
determinado medicamento será 
efetivamente eliminado do organismo, 
após a descontinuação da administração 
do mesmo. 
 A frequência da dose: a meia-vida de 
eliminação pode também ser utilizada 
para estimar o intervalo de tempo 
apropriado entre as administrações de 
determinado medicamento para a 
manutenção da terapia medicamentos. 
 O tempo necessário para alcançar o 
steady state é determinado pela meia-
vida de eliminação do medicamento, e, na 
maioria das situações clínicas, assume-se 
que o steady state leve em média de 
quatro a cinco meias-vidas para ser 
alcançado. 
Janela terapêutica: é a faixa entre a 
concentração mínima eficaz e a concentração 
máxima eficaz. 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE 
MEDICAMENTOS 
A biotransformação consiste na transformação 
química de substâncias, sejam elas 
medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do 
organismo vivo, visando favorecer sua 
eliminação. 
Esse processo forma metabólitos polares e menos 
lipossolúveis. 
Favorece a eliminação e inativação do fármaco. 
REAÇÃO DE FASE I 
 
As reações de fase I acontecem, normalmente, no 
sistema microssomal hepático no interior do 
retículo endoplasmático liso. Estas reações em 
 
 
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geral convertem o medicamento original em 
metabólitos mais polares por oxidação, redução 
ou hidrólise. Os metabólitos resultantes podem 
ser mais ativos do que a molécula original 
(substâncias com estas características são 
denominadas de profármacos ou 
promedicamentos), menos ativos ou inativos. 
REAÇÕES DE FASE II OU SINTÉTICAS 
Reações de fase II, denominadas também de 
reações sintéticas ou de conjugação, envolvem o 
acoplamento entre o medicamento ou seu 
metabólito a um substrato endógeno, como ácido 
glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou ainda 
aminoácidos. 
Aumentam a hidrossolubilidade. 
Algumas destas reações são catalisadas por 
enzimas citoplasmáticas e algumas por enzimas 
citocrômicas, agindo separadamente ou em 
combinação. Dentre estas, uma das mais 
importantes é a conjugação com ácido 
glicurônico. O ácido uridino-difosfoglicurônico 
(UDPGA) é capaz de combinar-se com moléculas 
receptoras, que podem ser bases ou ácidos 
fracos, fenóis ou alcoóis, formando os 
glicuronídeos. 
Outro tipo de conjugação possível é com o 
glutation, que exerce papel extremamente 
importante na proteção dos hepatócitos e de 
outras células contra lesões tóxicas. 
Conjugações que ocorrem no citoplasma: 
 Sulfato 
 Radical acetato 
 Com glicina ou glutamina ocorre 
envolvendo a coenzima A 
EXCREÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Os três principais órgãos responsáveis pela 
excreção de medicamentos são: os rins, no quais 
os medicamentos hidrossolúveis são excretados; 
o fígado, no qual, após biotransformação, os 
medicamentos são excretados pela bile; e os 
pulmões, responsáveis pela excreção de 
medicamentos voláteis. 
Em animais de produção ganha importância a 
excreção no leite e ovos. 
RENAL 
A excreção renal constitui o principal processo de 
eliminação de medicamentos, principalmente os 
polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico. 
Outros fatores podem interferir com sua 
excreção renal, como a alta ligação com proteínas 
plasmáticas (acima de 80%), que impossibilita ao 
medicamento ligado atravessar os poros das 
membranas do glomérulo. 
EXCREÇÃO BILIAR 
Vários fatores determinam a excreção biliar, 
como, por exemplo, o peso molecular (PM) e a 
polaridade da molécula do medicamento a ser 
eliminado. 
Para substâncias com PM entre 300 e 800, a via 
preferencial de eliminação pode variar bastante 
entre as espécies, em função da maior ou menor 
excreção biliar. Assim, as espécies animais podem 
ser classificadas em pobres, intermediárias e boas 
excretoras. O coelho, a cobaia e o homem são 
considerados maus excretores biliares; o gato e a 
ovelha são intermediários; e bons excretadores 
biliares são o rato, a galinha e o cão. 
Algumas substâncias eliminadas na bile, ao 
alcançarem o intestino, podem ser reabsorvidas. 
Este fato dependerá da lipossolubilidade, ou 
ainda da conjugação destes medicamentos com 
glicuronídeos. 
LEITE 
A concentração no plamas é quase igual a do 
leite. 
OVO 
Os resíduos de medicamentos vão ser 
encontrados em maior concentração e por maior 
período de tempo na gema do ovo.